Zopiclone 3,75 mg comprimé

Absorption

L'absorption de la zopiclone est rapide. Les concentrations maximales sont atteintes en 1 h 30 à 2 heures et s'élèvent à environ 30 et 60 ng/ml après administration de 3,75 mg et 7,5 mg respectivement. L'absorption est identique chez l'homme et la femme et n'est pas influencée par l'ingestion simultanée d'aliments ou la répétition des doses.

Distribution

La diffusion de la zopiclone est très rapide à partir du compartiment vasculaire. La fixation aux protéines plasmatiques est d'au moins 45 % et non-saturable. Il y a un faible risque d'interactions médicamenteuses en raison de la liaison aux protéines. Le volume de distribution est de 91,8 à 104,6 litres. Aux doses comprises entre 3,75 mg et 15 mg, la clairance plasmatique est indépendante de la dose. Après administration répétée, il n'y a pas d'accumulation et les variations interindividuelles paraissent légères.

En cas d'allaitement, la cinétique de la zopiclone dans le lait maternel est superposable à celle dans le plasma, le rapport lait/plasma de la zopiclone était d'environ 0,5 et est resté constant dans le temps, et la concentration maximale de zopiclone dans le lait a été trouvée entre 1 et 6 heures après l'administration maternelle. Le pourcentage estimé de la dose ingérée par le nourrisson n'excéderait pas 1 % de la dose administrée à la mère par 24 heures.

Métabolisme

Les principaux métabolites sont le dérivé N-oxydé (pharmacologiquement actif chez l'animal) et le métabolite N-déméthylé (pharmacologiquement inactif chez l'animal). Une étude in-vitro indique que le CYP 3A4 du cytochrome P450 est l'isoenzyme majoritairement impliquée dans le métabolisme de la zopiclone en ces deux métabolites, et que le CYP2C8 est également impliqué dans la formation de la N-déméthyl zopiclone. Leurs demi-vies apparentes sont respectivement d'environ 4h30 et 1h30. Aucune accumulation significative n'a été observée à doses répétées (15 mg) pendant 14 jours. Chez l'animal, aucune induction enzymatique n'a été observée même à forte dose.

Élimination

La faible valeur de la clairance rénale de la zopiclone inchangée (en moyenne 8,4 ml/min) par rapport à la clairance plasmatique (232 ml/min) indique que la clairance de la zopiclone est essentiellement métabolique. La zopiclone est éliminée par voie urinaire (80 % environ) sous forme de métabolites libres (dérivés N-oxydé et N-déméthylé) et dans les fèces (16 % environ). Aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination est d'environ 5 heures.

Groupes particuliers de patients

Différentes études conduites chez des sujets âgés n'ont pas mis en évidence d'accumulation plasmatique de la zopiclone lors d'administrations répétées, malgré une fonction rénale légèrement diminuée et une demi-vie d'élimination prolongée à environ 7 heures.

Chez l'insuffisant rénal, aucune accumulation de la zopiclone ou de ses métabolites n'a été détectée après administration prolongée. La zopiclone franchit la membrane de dialyse. Cependant, en cas de surdosage, l'hémodialyse n'est pas efficace en raison du volume de distribution important de la zopiclone et du faible poids moléculaire (voir rubrique 4.9).

Chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, la clairance plasmatique de la zopiclone est diminuée d'environ 40 % en raison du ralentissement de la déméthylation et un allongement de la demi-vie d'environ 8 heures est observé. Pour cette raison, la posologie initiale devra être réduite chez ces patients.

Toxicité chronique

Des effets hépatotoxiques ont été observés dans le cadre d'études de toxicité à dose répétée menées chez le rat et le chien. Chez le chien, une anémie a été observée dans certaines études.

Mutagénicité et carcinogénicité

Les études in vitro et in vivo n'ont révélé aucune mutagénicité associée à la zopiclone.

A partir des études réalisées chez le rat et la souris, il peut être conclu qu'il n'y a pas de potentiel carcinogène pour les patients traités à long terme par la zopiclone.

L'augmentation de l'incidence du cancer mammaire observée chez les rats femelles, à des concentrations très supérieures au maximum plasmatique des doses thérapeutiques, a été attribuée à une augmentation du taux sérique de 17-bêta œstradiol.

L'augmentation de l'incidence de tumeurs de la thyroïde observée chez le rat, était associée à une augmentation des taux sériques de TSH. Chez l'homme, la zopiclone n'a pas d'effet sur les hormones thyroïdiennes.

Toxicité pour la reproduction

Une diminution de la fertilité a été observée dans des études animales menées chez le rat. La zopiclone n'a pas affecté la fertilité chez le lapin. Des retards de développement fœtal et des effets foetotoxiques ont été observés chez le rat et le lapin uniquement à des doses bien supérieures à la posologie humaine maximale. Il n'existe aucune preuve de potentiel tératogène.