Quels sont les effets indésirables du zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion sont : alanine aminotransférase augmentée, augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, hyperammoniémie, modification des tests de la fonction hépatique.

Quelles sont les indications du zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion ?

Les indications du zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion sont : amyotrophie spinale 5q, amyotrophie spinale 5q de type 1.

Quelles sont les contre-indications du zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion ?

Les contre-indications du zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion sont : Infection des voies respiratoires, Infection, Infection, Infection non contrôlée, Hépatite, Hépatite B.

Zolgensma 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur/ml, solution pour perfusion

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
onasemnogène abéparvovec
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le traitement doit être instauré et administré dans un milieu hospitalier et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de SMA.

Avant l'administration d'onasemnogene abeparvovec, un bilan biologique initial incluant ce qui suit doit être réalisé, mais sans y être limité :

• recherche d'anticorps anti-AAV9 à l'aide d'un dosage validé de façon appropriée ;

• fonction hépatique : alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine totale, albumine, temps de prothrombine, temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR) ;

• dosage de la créatinine ;

• numération formule sanguine (comprenant le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire) ; et

• dosage de la troponine I.

La nécessité d'une surveillance étroite de la fonction hépatique et des taux de plaquettes et de troponine I après l'administration et la nécessité d'une corticothérapie doivent être prises en compte pour programmer le moment du traitement par l'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.4).

En raison d'un risque augmenté de réponse immunitaire systémique sévère, il est recommandé que l'état de santé général des patients soit cliniquement stable (par exemple hydratation et état nutritionnel, absence d'infection) avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec. En cas d'infections actives aiguës ou chroniques non contrôlées, le traitement doit être différé jusqu'à ce que l'infection se soit résolue et que le patient soit cliniquement stable (voir sous-rubriques 4.2 « Traitement immunomodulateur » et 4.4 « Réponse immunitaire systémique »).

Posologie

Pour perfusion intraveineuse unique exclusivement.

Les patients doivent recevoir une dose nominale de 1,1 x 1014 vg/kg d'onasemnogene abeparvovec. Le volume total est déterminé en fonction du poids du patient.

Le tableau 1 présente la dose recommandée chez les patients pesant de 2,6 kg à 21,0 kg.

Tableau 1 Dose recommandée en fonction du poids du patient

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Intervalle de poids (kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose (vg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume total de la dosea (mL)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,6 à 3,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,3 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,1 à 3,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,9 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,6 à 4,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,4 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,1 à 4,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,0 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,6 à 5,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,5 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">27,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,1 à 5,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,1 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,6 à 6,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,6 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">33,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,1 à 6,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,2 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,6 à 7,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,7 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">38,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,1 à 7,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,3 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">41,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,6 à 8,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,8 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">44,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,1 à 8,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,4 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">46,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,6 à 9,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,9 × 1014</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">49,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,1 à 9,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,05 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">52,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,6 à 10,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,10 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">55,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,1 à 10,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,16 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">57,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,6 à 11,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,21 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11,1 à 11,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,27 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">63,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11,6 à 12,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,32 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">66,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12,1 à 12,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,38 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">68,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12,6 à 13,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,43 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">71,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13,1 à 13,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,49 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">74,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13,6 à 14,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,54 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">77,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14,1 à 14,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,60 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">79,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14,6 à 15,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,65 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">82,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15,1 à 15,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,71 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">85,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15,6 à 16,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,76 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">88,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16,1 à 16,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,82 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16,6 à 17,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,87 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">93,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17,1 à 17,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,93 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">96,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17,6 à 18,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,98 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">99,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18,1 à 18,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,04 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">101,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18,6 à 19,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,09 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">104,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19,1 à 19,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,15 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">107,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19,6 à 20,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,20 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">110,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20,1 à 20,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,26 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">112,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20,6 à 21,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,31 × 1015</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">115,5</td> </tr> </table>

a REMARQUE : le nombre de flacons par kit et le nombre de kits nécessaires dépendent du poids. Le volume de la dose est calculé en utilisant la limite supérieure de la fourchette de poids.

Traitement immunomodulateur

Une réponse immunitaire à la capside de l'AAV9 se produira après l'administration d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.4). Des augmentations des taux de transaminases hépatiques, de troponine I ou une diminution du taux de plaquettes peuvent être induites (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une immunomodulation par corticoïdes est recommandée pour diminuer la réponse immunitaire. Si possible, le calendrier de vaccinations du patient doit être adapté par rapport à l'administration concomitante de corticoïdes avant et après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (voir rubrique 4.5).

Avant le début du traitement immunomodulateur et avant l'administration d'onasemnogene abeparvovec, le patient doit être évalué pour rechercher des signes et des symptômes de maladie infectieuse active de toute nature.

Il est recommandé d'instaurer un traitement immunomodulateur débutant 24 heures avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec, conformément au calendrier ci-dessous (voir tableau 2). A tout moment, si les patients ne répondent pas de façon adéquate à l'équivalent d'1 mg/kg par jour de prednisolone orale, selon l'évolution clinique, un hépato-gastroentérologue pédiatrique doit être consulté rapidement et un ajustement du traitement immunomodulateur doit être envisagé, par exemple en augmentant la dose de corticoïdes, en prolongeant la durée ou en réduisant plus progressivement les doses pendant la période d'arrêt progressif de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Si la corticothérapie orale n'est pas tolérée, la corticothérapie par voie intraveineuse peut être envisagée en fonction de la situation clinique.

Tableau 2 Traitement immunomodulateur avant et après la perfusion

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Avant la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 heures avant la perfusion d'onasemnogene abeparvovec</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticoïde est utilisé) par voie orale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Après la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 jours (incluant le jour d'administration de l'onasemnogene abeparvovec)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Prednisolone 1 mg/kg/jour (ou équivalent si un autre corticoïde est utilisé) par voie orale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">28 jours suivants : Chez les patients dont les résultats ne montrent rien de significatif (examen clinique normal, taux de bilirubine totale normale, et chez les patients dont les taux d'ALAT et d'ASAT sont tous deux inférieurs à 2 × la limite supérieure de la normale LSN) à la fin de la période de 30 jours ; ou Chez les patients présentant des anomalies de la fonction hépatique à la fin de la période de 30 jours : poursuite de la corticothérapie jusqu'à ce que les taux d'ALAT et d'ASAT soient inférieurs à 2 × LSN et que tous les autres paramètres (par exemple bilirubine totale) soient normalisés, avec ensuite un arrêt progressif sur 28 jours ou plus si besoin.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Les corticoïdes systémiques doivent être arrêtés progressivement. Arrêt progressif de la prednisolone orale (ou équivalent si un autre corticoïde est utilisé), par exemple 2 semaines à 0,5 mg/kg/jour puis 2 semaines à 0,25 mg/kg/jour Corticoïdes systémiques (dose équivalente à 1 mg/kg/jour de prednisolone orale) Les corticoïdes systémiques doivent être arrêtés progressivement.</td> </tr> </table>

La fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine totale) doit être surveillée à intervalles réguliers pendant au moins 3 mois après la perfusion d'onasemnogene abeparvovec (chaque semaine le premier mois et pendant toute la période de diminution progressive de la corticothérapie, puis toutes les deux semaines pendant un mois supplémentaire), et à chaque fois que la situation clinique le nécessite. Les patients présentant une détérioration de la fonction hépatique et/ou des signes ou symptômes d'une atteinte hépatique aiguë doivent être rapidement examinés par un spécialiste et étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

Si le médecin utilise un autre corticoïde à la place de la prednisolone, les mêmes considérations s'appliquent et la même stratégie pour la diminution progressive de la dose après 30 jours doit être utilisée le cas échéant.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogene abeparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été établies et le traitement par l'onasemnogene abeparvovec doit être envisagé avec précaution. Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé.

Insuffisance hépatique

Dans les études cliniques, l'onasemnogene abeparvovec n'a pas été étudié chez les patients présentant des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine totale (sauf en raison d'un ictère néonatal) > 2 × LSN ou une sérologie positive à l'hépatite B ou l'hépatite C. Le traitement par l'onasemnogene abeparvovec doit être envisagé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé.

Génotype 0SMN1/1SMN2

Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé chez les patients porteurs d'une mutation bi-allélique du gène SMN1 et d'une seule copie du gène SMN2 (voir rubrique 5.1).

Anticorps antiAAV9

Aucun ajustement de la dose ne doit être envisagé chez les patients ayant un titre d'anticorps anti-AAV9 supérieur à 1:50 avant le traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogene abeparvovec chez les nouveau-nés prématurés avant que l'âge gestationnel à terme soit atteint n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'administration d'onasemnogene abeparvovec doit être envisagée avec prudence car la corticothérapie concomitante peut avoir des effets délétères sur le développement neurologique.

L'expérience chez les patients âgés de 2 ans et plus ou pesant plus de 13,5 kg est limitée. La sécurité et l'efficacité de l'onasemnogene abeparvovec chez ces patients n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1. Un ajustement de la dose ne doit pas être envisagé (voir tableau 1).

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

L'onasemnogene abeparvovec est administré en perfusion intraveineuse unique. Il doit être administré à l'aide d'un pousse-seringue en perfusion intraveineuse unique lente d'environ 60 minutes. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

La pose d'un second cathéter (« de secours ») est recommandée en cas d'obstruction du cathéter principal. À la fin de la perfusion, la tubulure doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Ce médicament contient un organisme génétiquement modifié. Les professionnels de santé doivent donc prendre les précautions appropriées (utilisation de gants, lunettes de sécurité, blouse et manchons) lors de la manipulation ou de l'administration du produit (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions détaillées concernant la préparation, la manipulation, les moyens d'éviter une exposition accidentelle et l'élimination (y compris le traitement approprié des déchets corporels) de l'onasenmogene abeparvovec, voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

Contre-indications

Hépatite
Hépatite B
Infection
Infection
Infection des voies respiratoires
Infection non contrôlée

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données chez la femme concernant l'utilisation de l'onasemnogene abeparvovec pendant la grossesse ou l'allaitement.
Il n'y a pas eu d'études de fertilité ni d'étude de reproduction conduites avec l'onasemnogene abeparvovec chez l'animal.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en cas de troubles du système musculosquelettique, Code ATC : M09AX09
Mécanisme d'action
L'onasemnogene abeparvovec est un produit de thérapie génique conçu pour introduire une copie fonctionnelle du gène codant pour la protéine de survie des motoneurones (SMN1) dans les cellules transduites pour traiter la cause principale monogénique de la maladie. Il est attendu qu'en fournissant une source alternative d'expression de la protéine SMN dans les motoneurones, il favorise la survie et la fonction des motoneurones transduits.
L'onasemnogene abeparvovec est un vecteur AAV recombinant non réplicatif qui utilise une capside d'un AAV9 pour délivrer un transgène SMN humain stable et totalement fonctionnel. La capacité de la capside de l'AAV9 à traverser la barrière hémato-encéphalique et à transduire les motoneurones a été démontrée. Le gène SMN1 présent dans l'onasemnogene abeparvovec est destiné à résider dans un épisome de l'ADN dans le noyau des cellules transduites et il est attendu qu'il soit exprimé de façon stable pendant une longue période dans les cellules post-mitotiques. Le virus AAV9 n'est pas connu pour être pathogène chez l'homme. Le transgène est introduit dans les cellules cibles sous forme de molécule double brin autocomplémentaire. L'expression du transgène est induite par un promoteur constitutif (amplificateur du cytomégalovirus/promoteur hybride du gène de l'actine ß de poulet), ce qui entraîne l'expression continue et maintenue de la protéine SMN. La preuve du mécanisme d'action a été étayée par les études précliniques et par les données de distribution chez l'homme.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude de phase 3 AVXS-101-CL-303 menée chez des patients atteints de SMA de type 1
L'étude AVXS-101-CL-303 (étude CL-303) est une étude de phase III à dose unique en ouvert, à un seul bras, par administration intraveineuse d'onasemnogene abeparvovec à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴vg/kg). Vingt-deux patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogene abeparvovec, aucun des 22 patients n'avait besoin d'une ventilation non invasive (VNI), et tous les patients pouvaient s'alimenter exclusivement par voie orale (c'est-à-dire qu'ils n'avaient pas besoin de nutrition non orale). Le score moyen CHOP INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) au début de l'étude était de 32,0 (plage : 18 à 52). L'âge moyen des 22 patients au moment du traitement était de 3,7 mois (de 0,5 à 5,9 mois).
Sur les 22 patients inclus, 21 patients ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à un âge ≥10,5 mois, 20 patients ont survécu jusqu'à un âge ≥14 mois (co-critère principal d'efficacité) et 20 patients ont survécu sans événement jusqu'à l'âge de 18 mois.
Trois patients n'ont pas terminé l'étude, dont 2 patients ayant présenté un événement (décès ou mise sous ventilation permanente), soit un taux de survie sans événement (patients en vie sans ventilation permanente) de 90,9 % (IC à 95 % : 79,7 % ; 100,0%) à l'âge de 14 mois, voir figure 1.
Figure 1 Délai (mois) jusqu'au décès ou jusqu'à la mise sous ventilation permanente - Données combinées des études de l'onasemnogene abeparvovec IV (CL-101, CL-302, CL-303, cohorte 2 copies de l'étude CL-304)
Avec nombre de patients à risque
n_t
m^e
_én^e
_sé^v
_saⁿ
_vi^e
_su^r
de
+ Censurés
_ilit^é
_ba^b
_Pr^o
Âge (mois)
Étude
PNCR = cohorte de l'étude de l'histoire naturelle de la maladie : Pediatric Neuromuscular Clinical Research. NeuroNext = cohorte de l'histoire naturelle de la maladie du Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials.
Chez les 14 patients de l'étude CL-303 qui avaient atteint l'étape de se tenir assis sans assistance pendant au moins 30 secondes à l'une ou l'autre des visites pendant l'étude, l'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 12,6 mois (plage : 9,2 à 18,6 mois). Chez 13 patients (59,1 %), l'acquisition de la capacité à se tenir assis sans assistance pendant au moins 30 secondes a été confirmée lors de la visite à l'âge de 18 mois (co-critère principal, p < 0,0001). Un patient avait atteint l'étape de se tenir assis sans assistance pendant 30 secondes à l'âge de 16 mois, mais cela n'a pas été confirmé lors de la visite à l'âge de 18 mois. Le tableau 4 présente une synthèse de l'atteinte des grandes étapes du développement confirmée par vidéo chez les patients de l'étude CL-303. Trois patients (13,6 %) n'ont atteint aucune étape du développement moteur et 3 autres patients (13,6 %) avaient acquis le contrôle de la tête comme étape maximale du développement moteur avant la visite d'étude finale à l'âge de 18 mois.
Tableau 4 Délai médian documenté par vidéo pour obtention des étapes du développement moteur - Étude CL-303

Grande étape documentée par vidéo	Nombre de patients ayant atteint l'étape n/N (%)	Âge médian lors de l'atteinte de l'étape (mois)	Intervalle de confiance à 95 %
Contrôle de la tête	17/20* (85,0)	6,8	(4,77 ; 7,57)
Rouler du dos sur le côté	13/22 (59,1)	11,5	(7,77 ; 14,53)
Se tenir assis sans soutien pendant 30 secondes (Bayley)	14/22 (63,6)	12,5	(10,17 ; 15,20)
Se tenir assis sans soutien pendant au moins 10 secondes (OMS)	14/22 (63,6)	13,9	(11,00 ; 16,17)

* Deux patients avaient acquis le contrôle de la tête lors de l'évaluation effectuée par le clinicien au moment de l'inclusion.
Un patient (4,5 %) pouvait également marcher avec une aide à l'âge de 12,9 mois. Sur la base de l'histoire naturelle de la maladie, il n'aurait pas été attendu que les patients qui répondaient aux critères d'inclusion dans l'étude deviennent capables de s'asseoir sans assistance. De plus, 18 des 22 patients étaient autonomes d'assistance respiratoire à l'âge de 18 mois.
Des améliorations de la fonction motrice, mesurée par le score CHOP-INTEND, ont également été observées, voir figure 2. Vingt et un patients (95,5 %) avaient obtenu un score CHOP-INTEND ≥ 40, 14 patients (63,6 %) un score ≥ 50 et 9 patients (40,9 %) un score ≥ 58. Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'atteignent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥ 40. Une atteinte des grandes étapes du développement moteur a été observée chez certains patients malgré le plafonnement du score CHOP-INTEND. Il n'a pas été observé de corrélation claire entre les scores CHOP-INTEND et l'atteinte des grandes étapes du développement moteur.
Figure 2 Scores de fonction motrice CHOP-INTEND - Étude CL-303 (N=22)
10
20
30
40
50
60
S^c
_or^e
CH
O^P
-I^N
TE
ND
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Âge (mois)
001-001 001-002 001-003 002-001 003-001 004-002 005-001 005-002 006-001 008-001 008-003008-004 008-005 009-001 009-002 010-001 010-002 012-001 014-001 014-002 014-003 015-001
Étude de phase 3 AVXS-101-CL-302 menée chez des patients atteints de SMA de type 1
L'étude AVXS-101-CL-302 (étude CL-302) est une étude de phase 3, à dose unique en ouvert, à un seul bras, par administration intraveineuse d'onasemnogene abeparvovec à la dose thérapeutique (1,1 × 10¹⁴vg/kg). Trente-trois patients atteints de SMA de type 1 et porteurs de deux copies du gène SMN2 ont été inclus. Avant le traitement par l'onasemnogene abeparvovec, 9 patients (27,3 %) avaient besoin d'une assistance respiratoire et 9 patients (27,3 %) avaient besoin d'une assistance à l'alimentation. Le score moyen CHOP INTEND des 33 patients au début de l'étude était de 27,9 (plage : 14 à 55). L'âge moyen des 33 patients au moment du traitement était de 4,1 mois (plage : 1,8 à 6,0 mois).
Sur les 33 patients inclus (population évaluable pour l'efficacité), un patient (3 %) a reçu le traitement en dehors de la tranche d'âge du protocole et n'a donc pas été inclus dans la population en intention de traiter (ITT). Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, un patient (3 %) est décédé au cours de l'étude, en raison de la progression de la maladie.
Sur les 32 patients inclus dans la population ITT, 14 patients (43,8 %) ont atteint l'étape de se tenir assis sans assistance pendant au moins 10 secondes à l'une ou l'autre des visites, y compris lors de la visite à l'âge de 18 mois (critère principal d'efficacité). L'âge médian lors de l'atteinte de cette étape pour la première fois était de 15,9 mois (plage : 7,7 à 18,6 mois). Trente et un patients (96,9 %) inclus dans la population ITT ont survécu sans ventilation permanente (c'est-à-dire une survie sans événement) jusqu'à un âge ≥14 mois (critère secondaire d'efficacité).
Le tableau 5 résume les étapes du développement moteur confirmées par vidéo additionnelle chez les patients faisant partie de la population évaluable pour l'efficacité, ayant terminé l'étude CL-302 et observées lors des différentes visites jusqu'à la visite à l'âge de 18 mois.
Tableau 5 Délai médian documenté par vidéo pour obtention des étapes du développement moteur - Étude CL-302 (Population évaluable pour l'efficacité)

Grande étape documentée par vidéo	Nombre de patients ayant atteint l'étape n/N (%)	Âge médian lors de l'atteinte de l'étape (mois)	Intervalle de confiance à 95 %
Contrôle de la tête	23/30* (76,7)	8,0	(5,8 ; 9,2)
Rouler du dos sur le côté	19/33 (57,6)	15,3	(12,5 ; 17,4)
Se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes	16/33 (48,5)	14,3	(8,3 ; 18,3)

* Trois patients avaient acquis le contrôle de la tête lors de l'évaluation effectuée par le clinicien au moment de l'inclusion.
Un patient (3 %) a atteint toutes ces étapes de développement moteur à savoir la capacité à ramper, à se tenir debout avec un soutien, à se tenir debout seul, à marcher avec une aide et à marcher seul, avant l'âge de 18 mois inclus.
Sur les 33 patients inclus, 24 patients (72,7 %) ont obtenu un score CHOP-INTEND ≥ 40, 14 patients (42,4 %) un score ≥ 50 et 3 patients (9,1 %) un score ≥ 58 (voir figure 3). Les patients atteints de SMA de type 1 non traitée n'atteignent presque jamais un score CHOP-INTEND ≥ 40.
Figure 3 Scores des fonctions motrices CHOP-INTEND - Étude CL-302 (Population évaluable pour l'efficacité ; N=33)*
ND
TE
-I^N
O^P
CH
_or^e
S^c
Âge (mois)
*Remarque : Le score total calculé automatiquement pour un patient ( ) au Mois 7 (score total=3) est considéré comme invalide. Tous les items n'ont pas été évalués et le score total aurait dû être défini comme manquant (c'est-à-dire non calculé).
Étude de phase I AVXS-101-CL-101 menée chez des patients atteints de SMA de type 1
Les résultats observés dans l'étude CL-303 sont corroborés par ceux de l'étude AVXS-101-CL-101 (étude CL-101), étude de phase I menée chez les patients atteints de SMA de type 1, dans laquelle l'onasemnogene abeparvovec a été administré en perfusion intraveineuse unique chez 12 patients pesant de 3,6 kg à 8,4 kg (âgés de 0,9 à 7,9 mois). À l'âge de 14 mois, tous les patients traités étaient sans événement, c'est-à-dire qu'ils survivaient sans ventilation permanente, contre 25 % des patients de la cohorte de l'étude de l'histoire naturelle de la maladie. À la fin de l'étude (24 mois après le traitement), tous les patients étaient sans événement, par rapport à moins de 8 % dans l'étude de l'histoire naturelle de la maladie ; voir figure 1.
À 24 mois de suivi après le traitement, 10 des 12 patients étaient capables de se tenir assis sans soutien pendant ≥ 10 secondes, 9 patients pouvaient se tenir assis sans soutien pendant ≥ 30 secondes et 2 patients étaient capables de se tenir debout seuls et de marcher sans assistance. Un des 12 patients n'avait pas acquis le contrôle de la tête avant l'âge de 24 mois comme étape maximale du développement moteur. Dix des 12 patients de l'étude CL-101 continuent à être suivis dans une étude à long terme (d'une durée allant jusqu'à 6,6 ans après le traitement) et l'ensemble des 10 patients étaient en vie et sans ventilation permanente à la date du 23 mai 2021. Ils ont tous conservé les acquisitions antérieures, voire atteint de nouvelles étapes, telles que la capacité à se tenir assis avec un soutien, à se tenir debout avec une assistance et à marcher seuls. Cinq des 10 patients ont reçu un traitement concomitant par le nusinersen ou le risdiplam à un certain moment pendant l'étude à long terme. Par conséquent, le maintien de l'efficacité et l'atteinte des étapes peuvent ne pas être imputés uniquement à l'onasemnogene abeparvovec chez tous les patients. La capacité à se tenir debout sans assistance a été acquise récemment par 2 patients qui n'avaient reçu le nusinersen ou le risdiplam à aucun moment avant que cette étape ne soit atteinte.
Étude de phase III AVXS-101-CL-304 menée chez des patients atteints de SMA pré-symptomatique
L'étude CL-304 est une étude de phase III , à dose unique, en ouvert, à un seul bras d'onasemnogene abeparvovec administré par voie intraveineuse chez des nouveau-nés pré-symptomatiques d'un âge allant jusqu'à 6 semaines porteurs de 2 (cohorte 1, n = 14) ou 3 (cohorte 2, n = 15) copies du gène
SMN2.
Cohorte 1
Les 14 patients traités porteurs de 2 copies du gène SMN2 ont été suivi jusqu'à l'âge de18 mois. Tous les patients ont survécu sans évènement jusqu'à un âge ≥ 14 mois sans ventilation permanente.
L'ensemble des 14 patients avaient atteint l'étape de se tenir assis sans soutien pendant au moins 30 secondes lors des différentes visites jusqu'à la visite à l'âge de 18 mois (critère principal d'efficacité), à un âge allant de 5,7 à 11,8 mois, avec 11 des 14 patients ayant atteint l'étape de se tenir assis sans soutien avant ou à l'âge de 279 jours, le 99^epercentile pour l'atteinte de cette étape. Neuf patients (64,3 %) avaient atteint l'étape de marcher seuls. L'ensemble des 14 patients avaient obtenu un score CHOP-INTEND ≥ 58 lors des différentes visites jusqu'à la visite à l'âge de 18 mois. Aucun patient n'avait besoin d'une assistance ventilatoire ou d'une assistance à l'alimentation pendant l'étude.
Cohorte 2
Les 15 patients traités porteurs de 3 copies du gène SMN2 ont été suivi jusqu'à l'âge de 24 mois. Tous les patients ont survécu sans évènement jusqu'à l'âge de 24 mois sans ventilation permanente.
L'ensemble des 15 patients étaient capables de se tenir debout sans soutien pendant au moins 3 secondes (critère principal d'efficacité), à un âge allant de 9,5 à 18,3 mois, avec 14 des 15 patients ayant atteint l'étape de se tenir debout sans soutien avant ou à l'âge de 514 jours, le 99^epercentile pour l'atteinte de cette étape. Quatorze patients (93,3 %) pouvaient marcher tout seul au moins cinq pas. L'ensemble des 15 patients ont tous obtenu un score ≥ 4 aux sous-tests de l'échelle de Bayley III évaluant la motricité globale et la motricité fine à moins de 2 écarts-types de la moyenne lors des différentes visites après le début de l'étude jusqu'à la visite à l'âge de 24 mois. Aucun patient n'avait besoin d'une assistance ventilatoire ou d'une assistance à l'alimentation pendant l'étude.
L'onasemnogene abeparvovec n'a pas été étudié dans des études cliniques chez des patients porteurs d'une mutation bi-allélique du gène SMN1 et d'une seule copie du gène SMN2.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'onasemnogene abeparvovec dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication octroyée d'amyotrophie spinale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après administration par voie intraveineuse chez des souris nouveau-nées, il a été détecté que le vecteur était largement distribué de façon systémique ; les taux d'ADN du vecteur étant les plus élevés au niveau du cœur, du foie, des poumons et des muscles squelettiques. L'expression de l'ARNm du transgène a montré des résultats similaires. Après administration par voie intraveineuse chez des jeunes primates non humains, le vecteur était largement distribué de façon systémique, avec une expression ultérieure de l'ARNm du transgène ; les concentrations d'ADN du vecteur et de l'ARNm du transgène tendant à être les plus élevées au niveau du foie, des muscles et du cœur. Chez les deux espèces, l'ADN du vecteur et l'ARNm du transgène ont été détectés dans la moelle épinière, le cerveau et les gonades.
Dans les études pivots de toxicologie de 3 mois conduites chez la souris, les principaux organes cibles de toxicités identifiés ont été le cœur et le foie. Au niveau du cœur, des anomalies de type inflammation dose-dépendante, œdème et fibrose ont été observées dans les ventricules. Une inflammation, une thrombose, une dégénérescence/nécrose myocardique ainsi qu'une fibroplasie ont également été observées dans les oreillettes. Une NOAEL n'a pu être déterminée au cours de cette étude chez la souris car les observations de type inflammation, œdème et fibrose ventriculaires et inflammation auriculaire ont été constatées à la dose la plus faible testée (1,5 × 10¹⁴vg/kg). Cette dose est considérée comme la dose maximale tolérée et représente environ 1,4 fois la dose d'onasemnogene abeparvovec recommandée chez l'homme. La mortalité observée chez les souris traitées à la dose de 2,4 × 10¹⁴vg/kg a été considérée comme liée à des phénomènes de thrombose auriculaire. La cause de la mortalité chez les autres animaux n'a pas pu être établie, bien qu'un processus de dégénérescence/régénération ait été observé dans le cœur de ces animaux à l'histologie.
Au niveau hépatique, des anomalies de type hypertrophie hépatocellulaire, activation des cellules de Kupffer et nécrose hépatocellulaire disséminée ont été identifiées chez des souris. Dans des études de toxicologie à long terme avec une administration par voie intraveineuse ou intrathécale (non indiquée) d'onasemnogene abeparvovec chez les jeunes primates non humains, des anomalies hépatiques, y compris de type nécrose monocellulaire des hépatocytes et hyperplasie des cellules ovales, ont démontré une réversibilité partielle (IV) ou complète (IT).
Dans une étude de toxicologie de 6 mois menée chez de jeunes primates non humains, l'administration d'une dose unique d'onasemnogene abeparvovec cliniquement recommandée par voie intraveineuse, avec ou sans administration de corticoïdes, a entraîné une infiltration inflammatoire aigüe minime à légère de cellules mononuclées et une dégénérescence neuronale dans les ganglions de la racine dorsale (GRD) et dans le ganglion trigéminal (GT), ainsi qu'une dégénérescence axonale et/ou une gliose dans la moelle épinière. À 6 mois, ces anomalies non progressives ont été totalement résolutives au niveau du GT et partiellement résolutives (diminution de l'incidence et/ou de la gravité) au niveau des GRD et de la moelle épinière. À la suite de l'administration par voie intrathécale d'onasemnogene abeparvovec (non indiquée), ces signes aigus non évolutifs ont été observés avec une gravité faible à modérée chez les jeunes primates non humains avec une résolution partielle à complète à 12 mois. Ces résultats étaient sans traduction clinique chez les primates non humains, cependant la pertinence clinique chez les humains n'est pas connue.
Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité, de cancérogenèse et de toxicité de la reproduction avec l'onasemnogene abeparvovec.

Source : EMA

Effets indésirables

alanine aminotransférase augmentée
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la gamma-glutamyltransférase
augmentation des enzymes hépatiques
hyperammoniémie
modification des tests de la fonction hépatique

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

ZOLGENSMA 2 x 10 000 000 000 000 du vecteur / mL, solution pour perfusion
Commercialisé

Source : BDPM

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