Zirabev 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs ; agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01FG01
Zirabev est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Mécanisme d’action
Le bévacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la vasculogenèse et de l’angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l’activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
L’administration de bévacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris « nudes » porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
La tolérance et l’efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois essais cliniques randomisés, contrôlés contre comparateur actif, associant le bévacizumab à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine. Le bévacizumab était associé à deux protocoles de chimiothérapie :
 AVF2107g : administration hebdomadaire d’irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz).  AVF0780g : association au 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park).  AVF2192g : association au 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale.
Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bévacizumab chez des patients atteints d’un CCRm : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des patients n’ayant pas été traités au préalable avec du bévacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des patients ayant été traités au préalable avec du bévacizumab en première ligne et chez lesquels la maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bévacizumab a été administré en association au FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine.
 NO16966 : le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à la capécitabine par voie orale et à l’oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX) ou le bévacizumab à la dose de 5 mg/kg toutes les 2 semaines en association à la leucovorine + 5-flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l’oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).
 E3200 : le bévacizumab à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l’oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de traitement par bévacizumab.
 ML18147 : le bévacizumab à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du bévacizumab. L’utilisation d’une chimiothérapie à base d’irinotécan ou d’oxaliplatine dépendait du traitement reçu en 1re ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d’oxaliplatine soit à base d’irinotécan.
AVF2107g Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, évaluant le bévacizumab en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (bras 1), soit IFL + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines, bras 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + bévacizumab (bras 3). L’inclusion dans le bras 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance du bévacizumab associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les
traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la maladie. L’âge moyen des patients était de 59,4 ans et l’indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.
Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie globale. L’association bévacizumab + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (voir tableau 4). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous-populations de patients prédéfinies en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.
Les résultats d’efficacité du bévacizumab en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4. Étude AVF2107g : résultats d’efficacité
AVF2107g Bras 1 Bras 2 IFL + placebo IFL + bévacizumaba Nombre de patients 411 402 Survie globale Durée médiane (mois) 15,6 20,3 IC à 95 % 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Risque relatifb 0,660 (valeur de p = 0,00004) Survie sans progression Durée médiane (mois) 6,2 10,6 Risque relatif 0,54 (valeur de p < 0,0001) Taux de réponse globale Taux (%) 34,8 44,8 (valeur de p = 0,0036) a 5 mg/kg toutes les 2 semaines. b Par rapport au bras témoin.
Chez les 110 patients randomisés dans le bras 3 (5-FU/AF + bévacizumab) avant l’arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.
AVF2192g Cet essai clinique de phase II randomisé, contrôlé contre comparateur actif et en double aveugle évaluant l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l’irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le bras 5-FU/AF + placebo et 104 dans le bras 5-FU/AF + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la maladie. L’association de bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.
AVF0780g Il s’agissait d’un essai clinique de phase II, randomisé, contrôlé contre comparateur actif, en ouvert, visant à évaluer le bévacizumab en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L’âge médian était de 64 ans. 19 % des patients
avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU/AF + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + bévacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie. Les critères principaux de l’étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L’association de bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l’augmentation des taux de réponse objective, à l’allongement de la survie sans progression, ainsi qu’à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 5). Ces résultats d’efficacité sont en adéquation avec ceux de l’essai AVF2107g.
Les données d’efficacité des essais AVF0780g et AVF2192g évaluant le bévacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats d’efficacité des essais AVF0780g et AVF2192g
AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF + 5-FU/AF + 5-FU/AF + 5-FU/AF + 5-FU/AF bévacizumaba bévacizumabb placebo bévacizumab Nombre de patients 36 35 33 105 104 Survie globale Durée médiane (mois) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC à 95 % 10,35 – 13,63 – 16,95 19,32 Risque relatifc - 0,52 1,01 0,79 Valeur de p 0,073 0,978 0,16 Survie sans progression Durée médiane (mois) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Risque relatif 0,44 0,69 0,5 Valeur de p - 0,0049 0,217 0,0002 Taux de réponse globale Taux (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC à 95 % 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6 Valeur de p 0,029 0,43 0,055 Durée de la réponse Durée médiane (mois) NA 9,3 5,0 6,8 9,2 25e – 75e percentile (mois) 5,5 – NA 6,1 – NA 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01 a 5 mg/kg toutes les 2 semaines. b 10 mg/kg toutes les 2 semaines. c Par rapport au bras témoin. NA = non atteint.
NO16966 Il s’agissait d’un essai clinique de phase III randomisé, en double aveugle (pour le bévacizumab), évaluant le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l’oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX), administré sur un schéma toutes les 3 semaines ou le bévacizumab à la dose de 5 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l’oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les 2 semaines. L’étude comportait deux parties : une partie initiale (partie I) au cours de laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en deux groupes de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2x2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bévacizumab, FOLFOX-4 + bévacizumab). Dans la partie II, le bévacizumab a été administré en double aveugle.
Dans la partie II de l’étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des 4 bras.
Tableau 6. Schéma thérapeutique de l’essai NO16966 (CCRm)
Traitement Dose initiale Calendrier FOLFOX-4 ou Oxaliplatine 85 mg/m2 par voie Oxaliplatine au jour 1 FOLFOX-4 + Leucovorine intraveineuse 2h Leucovorine au jour 1 et au bévacizumab 5-Fluorouracile 200 mg/m2 par voie jour 2 intraveineuse 2h 5-fluorouracile par voie 2 400 mg/m par voie intraveineuse bolus/perfusion, intraveineuse en bolus, chacun au jour 1 et au jour 2 600 mg/m2 par voie intraveineuse 22h Placebo ou 5 mg/kg par voie Jour 1, avant FOLFOX-4, bévacizumab intraveineuse toutes les 2 semaines 30 – 90 min XELOX Oxaliplatine 130 mg/m2 par voie Oxaliplatine au jour 1 ou XELOX + intraveineuse 2h Capécitabine Capécitabine par voie orale bévacizumab 1 000 mg/m2 voie orale (en 2 prises par jour) pendant 2 fois par jour 2 semaines (suivi de 1 semaine sans traitement) Placebo ou 7,5 mg/kg par voie Jour 1, avant XELOX, bévacizumab intraveineuse pendant 3 semaines 30 – 90 min 5-Fluorouracile : injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine
Le critère principal d’efficacité de l’essai a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX- 4 et démontrer la supériorité du bévacizumab associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :
 La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible per protocole.
 La supériorité des bras contenant le bévacizumab versus les bras traités par chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population en ITT (tableau 7).
Les analyses secondaires de SSP, basées sur les évaluations de la réponse « sous traitement », ont confirmé la supériorité significative du bénéfice clinique pour les patients traités par bévacizumab (voir analyses présentées dans le tableau 7), comme observé lors de l’analyse combinée.
Tableau 7. Résultats d’efficacité clés pour l’analyse de la supériorité (Population en ITT, essai NO16966)
Critère d’évaluation (mois) FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 ou Valeur de p XELOX XELOX + placebo (n = 701) + bévacizumab (n = 699) Critère d’évaluation principal SSP médiane** 8,0 9,4 0,0023 Risque relatif (IC à 97,5 %)a 0,83 (0,72 – 0,95) Critères d’évaluation secondaires SSP médiane (sous traitement)** 7,9 10,4 < 0,0001 Risque relatif (IC à 97,5 %) 0,63 (0,52 – 0,75) Taux de réponse globale 49,2 % 46,5 % (évaluation par l’investigateur)** Survie globale médiane* 19,9 21,2 0,0769 Risque relatif (IC à 97,5%) 0,89 (0,76 – 1,03) * Analyse de la survie globale à la date de gel des données du 31 janvier 2007. ** Analyse primaire à la date de gel des données du 31 janvier 2006. a Par rapport au bras témoin.
Dans le sous-groupe de traitement par FOLFOX, la SSP médiane était de 8,6 mois pour le bras placebo et de 9,4 mois pour le bras bévacizumab (RR = 0,89 ; IC à 97,5 % = [0,73 ; 1,08] ; valeur de p = 0,1871), les résultats correspondant dans le sous-groupe de traitement par XELOX étant de 7,4 vs. 9,3 mois (RR = 0,77 ; IC à 97,5 % = [0,63 ; 0,94] ; valeur de p = 0,0026).
Dans le sous-groupe de traitement par FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le bras placebo et 21,2 mois chez les patients traités par bévacizumab (RR = 0,94 ; IC à 97,5 % = [0,75 ; 1,16] ; valeur de p = 0,4937), les résultats correspondant dans le sous-groupe de traitement par XELOX étant de 19,2 vs. 21,4 mois (RR = 0,84 ; IC à 97,5 % = [0,68 ; 1,04] ; valeur de p = 0,0698).
ECOG E3200 Il s’agissait d’un essai de phase III, randomisé, contrôlé contre comparateur actif, en ouvert, visant à évaluer le bévacizumab 10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5-FU en perfusion, avec l’oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le groupe avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma comme décrit précédemment dans le tableau 6 de l’essai NO16966.
Le critère principal d’efficacité de l’essai a été la survie globale, définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. Huit cent vingt-neuf patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous bévacizumab + FOLFOX-4 et 244 sous bévacizumab en monothérapie). L’ajout de bévacizumab à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Des augmentations statistiquement significatives de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observées (voir tableau 8).
Tableau 8. Essai E3200 : résultats d’efficacité
E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bévacizumaba Nombre de patients 292 293 Survie globale Médiane (mois) 10,8 13,0 IC à 95 % 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03 Risque relatifb 0,751 (valeur de p = 0,0012) Survie sans progression Médiane (mois) 4,5 7,5 Risque relatif 0,518 (valeur de p < 0,0001) Taux de réponse objective Taux 8,6 % 22,2 % (valeur de p < 0,0001) a 10 mg/kg toutes les 2 semaines. b Relatif au bras témoin.
Aucune différence significative n’a été observée en termes de durée de survie globale entre les patients qui ont reçu le bévacizumab en monothérapie comparés à ceux qui ont été traités avec FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le bras avec bévacizumab en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.
ML18147 Il s’agissait d’un essai de phase III, randomisé, contrôlé, en ouvert évaluant le bévacizumab 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine seule, chez des patients atteints d’un CCRm ayant progressé après un traitement de 1ère ligne contenant du bévacizumab.
Les patients atteints d’un CCRm, histologiquement confirmé et dont la maladie avait progressé, étaient randomisés en proportion égale (1/1) dans les 3 mois après l’arrêt du bévacizumab utilisé en 1ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie avait été modifiée en fonction de celle utilisée en première ligne de traitement) avec ou sans bévacizumab. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la survie globale définie comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu’en soit la cause.
Un total de 820 patients a été randomisé. L’ajout du bévacizumab à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a montré un allongement statistiquement significatif de la survie chez des patients atteints d’un CCRm ayant progressé après une première ligne de traitement contenant du bévacizumab (ITT = 819) (voir tableau 9).
Tableau 9. Résultats d’efficacité de l’étude ML18147 (population en ITT)
ML18147 Chimiothérapie à base de Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxali- ou platine fluoropyrimidine/oxaliplatine a + bévacizumab Nombre de patients 410 409 Survie globale Médiane (mois) 9,8 11,2 0,81 (0,69 ; 0,94) Risque relatif (intervalle de confiance à (valeur de p = 0,0062) 95 %) Survie sans progression Médiane (mois) 4,1 5,7 0,68 (0,59 ; 0,78) Risque relatif (intervalle de confiance à (valeur de p < 0,0001) 95 %) Taux de réponse objective (TRO) Nombre de patients inclus dans l’analyse 406 404 Taux 3,9 % 5,4 % (valeur de p = 0,3113) a 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines.
Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont également été observées. Le taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n’était pas significative.
L’étude E3200 a utilisé une dose de bévacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients naïfs de bévacizumab, alors que l’étude ML18147 a utilisé une dose de bévacizumab équivalente à 2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bévacizumab. Une comparaison croisée des essais sur les données d’efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études, plus particulièrement sur les populations de patients, l’exposition préalable au bévacizumab et les protocoles de chimiothérapie. Les posologies de bévacizumab de 5 mg/kg/semaine et de 2,5 mg/kg/semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne la SG (RR = 0,751 dans l’étude E3200 ; RR = 0,81 dans l’étude ML18147) et la SSP (RR = 0,518 dans l’étude E3200 ; RR = 0,68 dans l’étude ML18147). En termes de tolérance, l’incidence globale des effets indésirables (EI) de grades 3 à 5 a été plus élevée dans l’étude E3200 que dans l’étude ML18147.
Cancer du sein métastatique (CSm)
Deux larges études de phase III avaient pour objectif d’évaluer l’effet de bévacizumab en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans chacune des deux études.
Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l’indication sont résumés ci-dessous :
• Etude E2100 (paclitaxel) o Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p< 0,0001, IC 95% : [0,343 ; 0,516]) • Etude AVF3694g (capécitabine) o Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p=0,0002, IC 95% : [0,56 ; 0,84])
Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.
ECOG E2100 L’essai E2100 était un essai en ouvert, randomisé, contrôlé contre comparateur actif, multicentrique, évaluant le bévacizumab en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure une fois par semaine, trois semaines sur quatre) soit du paclitaxel en association au bévacizumab (10 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les deux semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s’il avait été terminé au moins 12 mois avant l’entrée dans l’essai. Parmi les 722 patients de l’essai, la majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases au niveau du système nerveux central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus.
Dans l’essai E2100, les patients étaient traités jusqu’à progression de la maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par bévacizumab en monothérapie était poursuivi jusqu’à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux bras de traitement. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP), selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l’essai. De plus, une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cet essai sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Résultats d’efficacité dans l’essai E2100
Survie sans progression Évaluation par l’investigateur* Évaluation de la revue indépendante Paclitaxel Paclitaxel/bévaci- Paclitaxel Paclitaxel/bévaci- zumab (n = 368) zumab (n = 368) (n = 354) (n = 354) SSP médiane (mois) 5,8 11,4 5,8 11,3 Risque relatif 0,421 0,483 (IC à 95 %) (0,343 ; 0,516) (0,385 ; 0,607) Valeur de p < 0,0001 < 0,0001 Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable) Évaluation par l’investigateur Évaluation de la revue indépendante Paclitaxel Paclitaxel/bévaci- Paclitaxel Paclitaxel/bévaci- zumab (n = 252) zumab (n = 229) (n = 273) (n = 243) % de patients avec 23,4 48,0 22,2 49,8 une réponse objective Valeur de p < 0,0001 < 0,0001 * Analyse primaire
Survie globale Paclitaxel Paclitaxel/bévacizumab (n = 354) (n = 368) SG médiane (mois) 24,8 26,5 Risque relatif 0,869 (IC à 95 %) (0,722 ; 1,046) Valeur de p 0,1374
Le bénéfice clinique du bévacizumab évalué par la SSP a été retrouvé dans tous les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l’intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux estrogènes [RE]).
Etude AVF3694g L’étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de bévacizumab en association à une chimiothérapie comparé à une chimiothérapie plus placebo, en traitement de 1ère ligne, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.
La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l’investigateur avant la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus bévacizumab, soit une chimiothérapie plus placebo. Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au paclitaxel, docetaxel), des traitements à base d’anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, epirubicin/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5- fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Le bévacizumab ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie en association au médicament (bévacizumab ou placebo) toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert pouvaient recevoir bévacizumab en ouvert en association à un large choix de traitement de deuxième ligne. Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par capécitabine en association à bévacizumab ou au placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de taxanes ou d’anthracyclines en association à bévacizumab ou au placebo. Le critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur l’évaluation de l’investigateur. Par ailleurs, le critère principal était également évalué par un Comité de Revue Indépendant.
Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l’étude AVF3694g, indépendante et de puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 11. Les résultats d’une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46% des patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu du bévacizumab pendant la phase en ouvert était de 62,1% dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9% dans le bras capécitabine + bévacizumab.
Tableau 11. Résultats d’efficacité de l’étude AVF3694g: Capécitabinea et Bévacizumab/Placebo (Cap + Bévacizumab/Pl)
Survie sans progressionb Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant Cap + Pl Cap + Cap + Pl Cap + bévacizumab (n=206) bévacizumab (n=206) (n=409) (n=409) Médiane de la survie 5,7 8,6 6,2 9,8 sans progression (mois) Risque relatif (hazard 0,69 (0,56; 0,84) 0.68 (0,54; 0,86) ratio) vs bras placebo (IC 95 %) valeur du p 0,0002 0,0011 b Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable) Cap + Pl (n=161) Cap + Bévacizumab (n=325) % de patients avec 23,6 35,4 une réponse objective valeur du p 0,0097 Survie globaleb Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo 0,88 (0,69; 1,13) (IC 95%) valeur exploratoire du p 0,33 a 1000 mg/m² administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines. b Cette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée ; les données de ces patients étaient censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.
Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base de sels de platine
La tolérance et l’efficacité du bévacizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les essais E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l’essai E4599 avec le bévacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L’essai BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.
E4599 L’essai E4599 était un essai en ouvert, randomisé, contrôlé contre comparateur actif, multicentrique, évaluant le bévacizumab en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l’histologie n’était pas à prédominance épidermoïde.
Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion intraveineuse de paclitaxel 200 mg/m2 et de carboplatine ASC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec le bévacizumab à la dose de 15 mg/kg en perfusion intraveineuse le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. A l’issue de 6 cycles complets de chimiothérapie carboplatine/paclitaxel ou en cas d’arrêt prématuré de la chimiothérapie, les patients du groupe bévacizumab + carboplatine/paclitaxel ont continué à recevoir le bévacizumab en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie. 878 patients ont été randomisés dans les deux bras.
Pendant l’essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l’étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations de bévacizumab et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus de bévacizumab.
Le critère d’évaluation principal était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12. Essai E4599 : résultats d’efficacité
Bras 1 Bras 2
Carboplatine/Paclitaxel Carboplatine/Paclitaxel + bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines Nombre de patients 444 434 Survie globale Médiane (mois) 10,3 12,3 Risque relatif 0,80 (p = 0,003) IC à 95 % (0,69 ; 0,93) Survie sans progression Médiane (mois) 4,8 6,4 Risque relatif 0,65 (p < 0,0001) IC à 95 % (0,56 ; 0,76) Taux de réponse globale Taux (%) 12,9 29,0 (p < 0,0001)
Dans une analyse exploratoire, l’amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans le sous-groupe des patients dont l’histologie était autre qu’un adénocarcinome.
BO17704 L’essai BO17704 était un essai de phase III, randomisé, en double aveugle, évaluant le bévacizumab en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou péricardique malin), métastatique ou en rechute. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression, les critères secondaires comprenaient la durée de la survie globale.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) : 80 mg/m2 de cisplatine en perfusion intraveineuse à J1 et 1 250 mg/m2 de gemcitabine par perfusion intraveineuse à J1 et J8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu’à 6 cycles associé au placebo, soit CG en association au bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion intraveineuse à J1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans le bras bévacizumab, les patients pouvaient recevoir le bévacizumab en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité non acceptable. Les résultats de l’essai montrent que 94 % des patients éligibles (277/296) ont reçu le bévacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée de patients (environ 62 %) a reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu avoir un impact sur l’analyse de la survie globale.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13. Essai BO17704 : résultats d’efficacité
Cisplatine/Gemcitabine Cisplatine/Gemcitabine Cisplatine/Gemcitabine + bévacizumab + bévacizumab + placebo 7,5 mg/kg toutes les 15 mg/kg toutes les 3 semaines 3 semaines Nombre de patients 347 345 351 Survie sans progression Médiane (mois) 6,1 6,7 6,5 (p = 0,0026) (p = 0,0301) Risque relatif 0,75 0,82 [0,62 ; 0,91] [0,68 ; 0,98] Meilleur taux 20,1 % 34,1 % 30,4 % de réponse (p < 0,0001) (p = 0,0023) globalea a patients dont la maladie était mesurable à l’inclusion.
Survie globale Médiane (mois) 13,1 13,6 13,4 (p = 0,4203) (p = 0,7613) Risque relatif 0,93 1,03 [0,78 ; 1,11] [0,86 ; 1,23]
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l’EGFR en association avec l’erlotinib
JO25567 L’étude JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique conduite au Japon pour évaluer l’efficacité et la tolérance du bévacizumab utilisé en association à l’erlotinib, chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21) qui n’avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour une maladie de stade IIIB/IV ou une maladie récidivante.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), d’après une évaluation indépendante. Les critères secondaires incluaient la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la durée de réponse et la tolérance.
Le statut de mutation de l’EGFR a été déterminé pour chaque patient avant la sélection et 154 patients ont été randomisés pour recevoir soit l’erlotinib + bévacizumab (erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour + bévacizumab [15 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines]) soit l’erlotinib en monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour) jusqu’à progression de la maladie (PD) ou toxicité inacceptable. En l’absence de PD, l’arrêt d’un composant du traitement à l’étude dans le groupe erlotinib + bévacizumab n’a pas entraîné l’arrêt de l’autre composant du traitement à l’étude, tel que spécifié dans le protocole de l’étude.
Les résultats d’efficacité de l’étude sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 Résultats d’efficacité de l’étude JO25567
Erlotinib Erlotinib + Bévacizumab N = 77# N = 75# PFS^ (mois) Médiane 9,7 16,0 RR (IC à 95 %) 0,54 (0,36 ; 0,79) Valeur de p 0,0015 Taux de réponse globale Taux (n) 63,6 % (49) 69,3 % (52) Valeur de p 0,4951 Survie globale* (mois) Médiane 47,4 47,0 RR (IC à 95 %) 0,81 (0,53 ; 1,23) Valeur de p 0,3267 # Au total, 154 patients (indice de performance ECOG de 0 ou 1) ont été randomisés. Cependant, deux des patients randomisés ont interrompu l’étude avant de recevoir un traitement à l’étude. ^ Revue à l’aveugle indépendante (analyse primaire telle que définie par le protocole). * Analyse exploratoire : analyse finale de la survie globale à la date de gel des données cliniques du 31 octobre 2017, environ 59 % des patients étaient décédés.
IC = intervalle de confiance ; RR = risque relatif de l’analyse de régression de Cox non stratifiée ; NA = non atteint.
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Le bévacizumab en association à l’interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705) Il s’agissait d’un essai de phase III, randomisé, en double aveugle évaluant l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en association à l’interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l’IFN alfa-2a seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) présentaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) ≥ 70 %, et ne présentaient aucune métastase au niveau du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un carcinome rénal primitif. Le bévacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était administré jusqu’à progression de la maladie. L’IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu’à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en 2 paliers. Les patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.
Le critère d’évaluation principal de l’essai était la survie globale et les critères secondaires incluaient la survie sans progression. L’ajout de bévacizumab à l’IFN alpha-2a a significativement augmenté la SSP et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois, l’augmentation de 2 mois du critère d’évaluation principal, la survie globale, n’a pas été cliniquement significative (RR = 0,91). Une proportion importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo ; 55 % bévacizumab/IFN) ont reçu après l’essai des traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l’analyse de la survie globale.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 Essai BO17705 : résultats d’efficacité
BO17705 Placebo + IFNa Bvb + IFNa Nombre de patients 322 327 Survie sans progression Médiane (mois) 5,4 10,2 Risque relatif IC à 95 % 0,63 0,52 ; 0,75 (valeur de p < 0,0001) Taux de réponse objective ( %) chez les patients ayant une lésion mesurable N 289 306 Taux de réponse 12,8 % 31,4 % (valeur de p < 0,0001) a Interféron alfa-2a 9 MUI 3x/semaine. b Bévacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines.
Survie globale Médiane (mois) 21,3 23,3 0,91 Risque relatif 0,76 ; 1,10 IC à 95 % (valeur de p = 0,3360)
Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs pronostiques à l’inclusion qui étaient fortement associés à la survie indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les 6 mois précédant l’entrée dans l’étude, nombre de sites métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L’ajustement de ces facteurs à l’inclusion a conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC à 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 % dans le bras bévacizumab + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.
Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d’IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du groupe IFN alpha-2a et 131 patients du groupe bévacizumab. D’après le taux de SSP au cours du temps, cette réduction de la dose d’IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d’effet sur l’efficacité de l’association bévacizumab et IFN alpha-2a, comme démontré par l’analyse en sous-groupe. Les 131 patients du groupe bévacizumab + IFN alpha-2a ayant reçu une dose d’IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux de SSP à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par bévacizumab + IFN alpha-2a.
AVF2938 Il s’agissait d’un essai clinique de phase II, randomisé, en double aveugle, comparant l’administration de bévacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie de bévacizumab en association à 150 mg par jour d’erlotinib, chez les patients souffrant de CR métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines plus placebo et 51 patients ont reçu 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d’erlotinib. L’analyse du critère d’évaluation principal n’a montré aucune différence entre le groupe bévacizumab + placebo et le groupe bévacizumab + erlotinib (SSP médiane de 8,5 mois versus 9,9 mois). Sept patients de chaque bras ont présenté une réponse objective. L’association de l’erlotinib au bévacizumab n’a pas entraîné d’augmentation de la SG (RR = 1,764 ; p = 0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs. 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (RR = 1,172 ; p = 0,5076).
AVF0890 Il s’agissait d’un essai clinique de phase II, randomisé, comparant l’efficacité et la tolérance du bévacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines (n = 39), 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines (n = 37) ou un placebo (n = 40). Une analyse intermédiaire a montré qu’il y avait une prolongation significative du temps jusqu’à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bévacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p < 0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la significativité, dans le temps jusqu’à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg de bévacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p = 0,053). Quatre patients ont présenté une réponse objective (partielle), et chacun d’entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bévacizumab ; le TRO pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %.
Cancer épithélial de l’ovaire, cancer des trompes de Fallope et cancer péritonéal primitif
Traitement de première ligne du cancer de l’ovaire
La tolérance et l’efficacité de bévacizumab, en traitement de première ligne chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans deux essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l’effet de l’ajout de bévacizumab au carboplatine et au paclitaxel comparé à la chimiothérapie seule
GOG-0218 L’étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à trois bras, évaluant l’effet de l’ajout de bévacizumab à un traitement de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, à des stades avancés (stades III B, III C et IV selon la version datée de 1988 de la classification FIGO).
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l’ovaire un traitement avec du bévacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne étaient exclues de l’étude.
Un total de 1873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants :
 Bras CPP : Cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu’à 15 mois.  Bras CPB15 : Cinq cycles de bévacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu’à 15 mois.  Bras CPB15+ : Cinq cycles de bévacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis bévacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant jusqu’à 15 mois.
La majorité des patientes inclues dans l’étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l’âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Globalement, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l’inclusion, 43% un indice de performance GOG de 1 et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 % dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d’un cancer péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d’un cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras CPB15+). La majorité des patientes avait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient
une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 % étaient de stade IV.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l’évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d’une détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse pré-définie des données censurant les événements de progression définis sur la base de l’augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu’une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.
L’objectif principal d’amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bévacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n’a été observé chez les patientes ayant reçu du bévacizumab en association à la chimiothérapie et n’ayant pas continué à recevoir du bévacizumab seul (CPB15).
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 16.
Tableau 16 Résultats d’efficacité de l’étude GOG-0218
Survie sans progression (PFS)1 CPP CPB15 CPB15+ (n = 625) (n = 625) (n = 623) Médiane de la survie sans 10,6 11,6 14,7 progression (mois) Risque relatif (Intervalle de 0,89 0,70 confiance de 95 %)2 (0,78 ; 1,02) (0.61 ; 0,81) Valeur du p3,4 0,0437 < 0,0001 Taux de réponse objective5 CPP CPB15 CPB15+ (n = 403) (n = 396) (n = 393) % de patientes avec une 63,4 66,2 66,0 réponse objective Valeur du p 0,2341 0,2041 Survie Globale6 CPP CPB15 CPB15+ (n = 625) (n = 625) (n = 623) Médiane de survie globale 40,6 38,8 43,8 (mois) Risque relatif (Intervalle de confiance de 95 %)2 1,07 (0,91 ; 1,25) 0,88 (0,75 ; 1,04) Valeur du p3 0,2197 0,0641 1 Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date de gel des données du 25 février 2010. 2 Relatif au bras contrôle. Valeur du p (test du log-rank unilatéral). 3 Test du log-rank unilatéral. 4 Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116. 5 Patiente ayant une maladie mesurable initialement. 6 Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.
Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec la date de gel du 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit :  L’analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC 95 % : 0,61-0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+.  L’analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52-0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+.  L’analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50-0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.
Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l’exérèse, sont résumées dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent une robustesse de l’analyse de la PFS telle que présentée dans le Tableau 16.
Tableau 17 Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l’exérèse de l’étude GOG- 0218
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale2,3 CPP CPB15 CPB15+ (n = 219) (n = 204) (n = 216) Médiane de la survie sans 12,4 14,3 17,5 progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 0,81 0,66 (0,62; 1,05) (0,50; 0,86) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale3 CPP CPB15 CPB15+ (n = 253) (n = 256) (n = 242) Médiane de la survie sans 10,1 10,9 13,9 progression (mois) 4 Risque relatif (IC 95 %) 0,93 0,78 (0,77; 1,14) (0,63; 0,96) Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV CPP CPB15 CPB15+ (n = 153) (n = 165) (n = 165) Médiane de la survie sans 9,5 10,4 12,8 progression (mois) Risque relatif (IC 95 %)4 0,90 0,64 (0,70 ; 1,16) (0,49 ; 0,82) 1 Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date de gel des données du 25 février 2010. 2 Avec une maladie résiduelle macroscopique. 3 3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB. 4 Relatif au bras contrôle.
BO17707 (ICON7) L’étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert comparant l’effet de l’ajout de bévacizumab à l’association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes, atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, d’un cancer des trompes de Fallope ou d’un cancer péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (Grade 3 ou histologie à cellules claires
uniquement ; n=142), ou de stade de FIGO IIB – IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n=1386), après chirurgie (NCI-CTCAE v.3). La version datée de 1988 de la classification FIGO était utilisée dans cette étude.
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l’ovaire un traitement avec du bévacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l’étude.
Un total de 1528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
 Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles de 3 semaines.  Bras CPB 7,5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles de 3 semaines plus bévacizumab (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum (bévacizumab démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines après la chirurgie).
La majorité des patientes inclues dans l’étude était de type caucasien (96 %) ; l’âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes était atteinte d’un cancer épithélial de l’ovaire (87,7 %) ; viennent ensuite celles atteintes d’un cancer péritonéal primitif (6,9 %), puis celles atteintes d’un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un cancer mixte associant les 3 origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les deux bras), puis 13 % et 14 % de stade FIGO IV, 10 % et 11 % de stade FIGO II et 9 % et 7 % de stade FIGO I. La majorité des patientes de chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient des tumeurs primaires peu différenciées (Grade 3) lors de la randomisation. L’incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l’ovaire était similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type histologique séreux.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST.
L’objectif principal d’amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bévacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18.
Tableau 18 Résultats d’efficacité de l’étude BO17707 (ICON7)
Survie sans progression (PFS) CP CPB7,5+ (n = 764) (n =764) Médiane de la survie sans 16,9 19,3 progression PFS (mois)2 Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %]2 0,86 [0,75; 0,98] (valeur du p = 0,0185) Taux de réponse objective1 CP CPB7,5+ (n = 277) (n = 272) Taux de réponse 54,9% 64,7% (p-value = 0,0188) 3 Survie globale CP CPB7.5+ (n = 764) (n = 764) Médiane (mois) 58,0 57,4 Risque relatif [Intervalle de 0,99 [0,85; 1,15] confiance de 95 %] (valeur du p = 0,8910) 1 Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation. 2 Analyse de la PFS évaluée par les investigateurs à la date de gel des données du 30 novembre 2010. 3 Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,7% des patients étaient décédés à la date de gel des données du 31mars 2013.
L’analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date de gel des données du 28 février 2010 montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank bilatéral 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB 7,5+.
Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l’exérèse, sont résumées dans le Tableau 19. Ces résultats démontrent une robustesse de l’analyse primaire de la PFS telle que présentée dans le Tableau 18.
Tableau 19 Résultats de la PFS1 par stade de la maladie et statut de l’exérèse de l’étude BO17707 (ICON7)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale2,3 CP CPB7,5+ Médiane de la survie sans (n = 368) (n = 383) progression (mois) 17,7 Risque relatif (IC 95 %)4 19,3 0,89 (0,74 ; 1,07) Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale3 CP CPB7,5+ Médiane de la survie sans (n = 154) (n= 140) progression (mois) 10,1 16,9 Risque relatif (IC 95 %)4 0,67 (0,52 ; 0,87) Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV CP CPB7,5+ Médiane de la survie sans (n =97) (n = 104) progression (mois) 4 10,1 13,5 Risque relatif (IC 95 %) 0,74 (0,55 ; 1,01) 1 Les investigateurs ont évalué l’analyse de la PFS à la date de gel des données du 30 novembre 2010. 2 Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique. 3 5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB. 4 Relatif au bras contrôle.
Cancer de l’ovaire en rechute
La tolérance et l’efficacité du bévacizumab dans le traitement de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, en rechute, ont été étudiées dans trois essais de phase III (AVF4095g, MO22224 et GOG-0213) chez différentes populations de patientes et avec différents protocoles de chimiothérapie.
 AVF4095g a évalué l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en association au carboplatine et à la gemcitabine, suivis du bévacizumab en monothérapie chez des patientes atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.  GOG-0213 a évalué l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en association au carboplatine et au paclitaxel, suivis du bévacizumab en monothérapie chez des patientes atteintes de cancer cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.  MO22224 a évalué l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, en rechute résistant aux sels de platine.
AVF4095g La tolérance et l’efficacité du bévacizumab chez des patientes atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n’avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement antérieur par bévacizumab, ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo (AVF4095g). L’étude comparait l’effet de l’ajout de bévacizumab à la chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi de bévacizumab en monothérapie jusqu’à progression, à un traitement de chimiothérapie carboplatine et gemcitabine seul.
Seules ont été inclues dans cette étude, les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après le traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n’avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive et qui n’ont pas été traitées préalablement par du bévacizumab ou d’autres inhibiteurs du VEGF ou d’autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
Un total de 484 patientes atteintes d’une maladie mesurable a été randomisé, en proportion égale (1 :1), dans les deux bras suivants :  Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis du placebo toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines) seul jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.  Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis de b é v a c i z u m a b (15 mg/kg, Jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 10 cycles, suivis de bévacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la tolérance. Une revue indépendante de critère principal a également été conduite. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 20.
Tableau 20 Résultats d’efficacité de l’étude AVF4095g
Survie sans progression Evaluation des investigateurs Evaluation du Comité de Revue Indépendant Placebo+ C/G Bévacizumab Placebo+ C/G Bévacizumab (n = 242) + C/G (n = 242) + C/G (n = 242) (n = 242) Traitements hors protocole non censurés Médiane de la survie 8,4 12,4 8,6 12,3 sans progression (mois) Risque relatif (IC 0,524 [0,425 ; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613] 95 %) Valeur du p <0,0001 <0,0001 Traitements hors protocole censurés Médiane de la survie 8,4 12,4 8,6 12,3 sans progression (mois) Risque relatif (IC 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580] 95 %) Valeur du p <0,0001 <0,0001
Taux de réponse objective Evaluation du Comité de Revue Evaluation des investigateurs Indépendant Placebo+ C/G Bévacizumab Placebo+ C/G Bévacizumab (n = 242) + C/G (n = (n = 242) + C/G (n = 242) 242) % de patientes avec une 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% réponse objective Valeur du p <0,0001 <0,0001 Survie globale Placebo +C/G Bévacizumab (n = 242) + C/G (n = 242) Médiane de la survie 32,9 33,6 globale (mois) Risque relatif (IC 0,952 [0,771; 1,176] 95 %) Valeur du p 0,6479
Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées dans le tableau 21.
Tableau 21 Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute
Evaluation des investigateurs Temps depuis le dernier Placebo+ C/G Bévacizumab traitement à base de sels de (n = 242) + C/G platine et la rechute (n = 242) 6- 12 mois (n=202) Médiane 8,0 11,9 Risque relatif (IC 95 %) 0,41 (0,29 - 0,58) > 12 mois (n=282) Médiane 9,7 12,4 Risque relatif (IC 95 %) 0,55 (0,41 – 0,73)
GOG-0213 GOG-0213, essai de phase III randomisé, contrôlé et en ouvert, a évalué la tolérance et l’efficacité du bévacizumab chez des patientes atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n’avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive. Il n’y avait pas de critère d’exclusion pour un traitement antérieur par anti-angiogénique. L’étude a évalué l’effet de l’ajout du bévacizumab au carboplatine et au paclitaxel suivis de bévacizumab en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable comparé à un traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
Un total de 673 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :  Bras CP : Carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 par voie intraveineuse) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 8 cycles.  Bras CPB : Carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m2 par voie intraveineuse) et associant bévacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu’à 8 cycles, suivis de bévacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines) en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
La majorité des patientes du bras CP (80,4%) et du bras CPB (78,9%) était de type caucasien. L’âge médian était de 60,0 ans dans le bras CP et de 59,0 ans dans le bras CPB. La majorité des patientes
(CP : 64,6% ; CPB : 68,8%) était âgée de moins de 65 ans. A l’inclusion, la majorité des patientes dans chaque bras de traitement avait un indice de performance GOG de 0 (CP : 82,4% ; CPB : 80,7%) ou de 1 (CP : 16.7% ; CPB : 18.1%). Un indice de performance GOG de 2 à l’inclusion a été rapporté chez 0,9% des patientes dans le bras CP et chez 1,2% des patientes dans le bras CPB.
Le critère principal d’efficacité était la survie globale. Le critère secondaire principal d’efficacité était la survie sans progression (PFS). Les résultats sont présentés dans le tableau 22.
Tableau 22 Résultats d’efficacité1,2 de l’étude GOG-0213
Critère principal CP CPB Survie Globale (OS) (n=336) (n=337) Médiane de la survie globale (mois) 37,3 42,6 Risque relatif (IC 95%) (eCRF)a 0,823 [IC: 0,680; 0,996] Valeur du p 0,0447 Risque relatif (IC 95%) (formulaire 0,838 [IC: 0,693; 1,014] d’inscription)b Valeur du p 0,0683 Critère secondaire CP CPB Survie sans progression (PFS) (n=336) (n=337) Médiane de la survie sans progression 10,2 13,8 (mois) Risque relatif (IC 95%) 0,613 [IC: 0,521; 0,721] Valeur 1 du p <0,0001 2 Analyse finale. L’analyse des tumeurs et les évaluations des réponses étaient déterminées par les investigateurs selon les critères GOG RECIST (directive RECIST révisée (version 1.1) Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Le risque relatif était estimé selon les modèles de risques proportionnels de Cox stratifiés par la durée de l’intervalle sans sel de platine avant son inclusion dans cette étude par eCFR (formulaire de rapport électronique) et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non (Oui=randomisé pour subir une cytoréduction ou randomisé pour ne pas subir une cytoréduction ; Non= n’est pas candidat ou ne consent pas à la cytoréduction). b Stratifiés par la durée de l’intervalle sans traitement avant son inclusion dans cette étude par le formulaire d’inscription et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non.
L’essai a atteint son objectif principal d’amélioration de la survie globale. Les données issues des eCRF montrent que le traitement par bévacizumab à 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant 6 cycles, et jusqu’à 8 cycles, suivis de bévacizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, a entrainé une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la survie globale (OS) comparé au traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
MO22224 L’étude MO22224 a évalué l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en association à une chimiothérapie dans le traitement de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine. Il s’agit d’une étude de phase III, en ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bévacizumab plus la chimiothérapie (CT+BV) versus la chimiothérapie seule (CT).
Un total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été administré soit une chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée (PLD)) soit une chimiothérapie en association au bévacizumab. :
 Bras CT (chimiothérapie seule):  Paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse d’1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.  Topotécan 4mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m2 pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes les 3 semaines.  Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 mg/min au jour 1 uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait être administré en perfusion d’1 heure.  Bras CT+BV (chimiothérapie plus bévacizumab):  La chimiothérapie choisie était associée au bévacizumab 10mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (ou bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines s’il était utilisé en association au topotécan 1,25 mg/m2 aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).
Les patientes éligibles étaient atteintes de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif ayant progressé dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de platine composé d’un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de platine. Les patientes devaient avoir une espérance de vie de 12 semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de radiothérapie pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO IIIC ou IV. La majorité des patientes, dans les deux bras, avait un indice de performance ECOG de 0 (bras CT : 56,4% vs bras CT + BV : 61,2%). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance ECOG de 1 ou ≥ 2 était de 38,7% et de 5,0% dans le bras CT et de 29,8% et 9,0% dans le bras CT + BV. L’origine ethnique était connue dans 29,3% des cas et la majorité des patientes était de type caucasien. L’âge médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25-84 ans). Un total de 16 patientes (4,4%) était âgé de plus de 75 ans. Les taux globaux d’interruption en raison de survenue d’effets indésirables étaient de 8,8% dans le bras CT et de 43,6% dans le bras CT+BV (majoritairement en raison d’effets indésirables de grade 2-3) et le temps médian jusqu’à interruption était de 5,2 mois dans le bras CT+BV comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d’interruption en raison de survenue d’effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65 ans était de 8,8% dans le bras CT comparé à 50,0% dans le bras CT+BV. Le risque relatif pour la survie sans progression dans les sous-groupes < 65 ans et ≥ 65 ans était respectivement de 0,47 (IC 95% : 0,35 ; 0,62) et de 0,45 (IC 95% : 0,31 ; 0,67).
Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23 Résultats d’efficacité de l’étude MO22224
Critère principal Survie sans progression (PFS)* CT CT+BV (n=182) (n=179) Médiane (mois) 3,4 6,7 Risque relatif (HR) 0,379 [0,296; 0,485] (IC 95%) Valeur du p <0,0001 Critères secondaires Taux de réponse objective** CT CT+BV (n=144) (n=142) % de patientes avec une réponse objective 18 (12,5%) 40 (28,2%) Valeur du p 0,0007 Survie Globale (analyse finale)*** CT CT+BV (n=182) (n=179) Médiane de la survie globale (mois) 13,3 16,6 Risque relatif 0,870 [0,678; 1,116] (IC 95%) Valeur du p 0,2711 Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées. * L’analyse primaire a été réalisée à la date de gel des données du 14 novembre 2011. ** Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l’entrée dans l’étude. ***L’analyse finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266 décès, représentant 73,7% des patients inclus, ait été observée.
L’essai a atteint son objectif principal d’amélioration de la survie sans progression. Comparé aux patientes traitées par chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou PLD), en situation de rechute résistante aux sels de platine, les patientes traitées par le bévacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines s’il était utilisé en association avec 1,25 mg/m2 de topotécan aux jours 1-5 toutes les 3 semaines) en association à la chimiothérapie et qui ont continué à recevoir le bévacizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, avaient une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Les analyses exploratoires de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie (paclitaxel, topotécan et PLD) sont résumées dans le tableau 24.
Tableau 24 Analyses exploratoire de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie
CT CT+BV Paclitaxel n=115 Médiane de la survie sans 3,9 9,2 progression (mois) Risque relatif (IC 95%) 0,47 [0,31; 0,72] Médiane de la survie globale 13,2 22,4 (mois) Risque relatif (IC 95%) 0,64 [0,41; 0,99] Topotécan n=120 Médiane de la survie sans 2,1 6,2 progression (mois) Risque relatif (IC 95%) 0,28 [0,18 ; 0,44] Médiane de la survie globale 13,3 13,8 (mois) Risque relatif (IC 95%) 1,07 [0,70 ; 1,63] Doxorubicine liposomale n=126 pégylée (PLD) Médiane de la survie sans 3,5 5,1 progression (mois) Risque relatif (IC 95%) 0,53 [0,36 ; 0,77] Médiane de la survie globale 14,1 13,7 (mois) Risque relatif (IC 95%) 0,91 [0,61 ; 1,35]
Cancer du col de l’utérus
GOG-0240 L’efficacité et la sécurité du bévacizumab en association à une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre de l’essai GOG- 0240, un essai de phase III, randomisé, à quatre-bras, en ouvert, multicentrique.
Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :
 Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures au Jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse au Jour 2, toutes les 3 semaines (1x/3 sem.) ou, Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse au Jour 2, toutes les 3 semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse au Jour 1, toutes les 3 semaines.
 Paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures au Jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse au Jour 2, plus bévacizumab 15 mg/kg en perfusion intraveineuse au Jour 2, toutes les 3 semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse au Jour 2, plus bévacizumab 15 mg/kg en perfusion intraveineuse au Jour 2, toutes les 3 semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1 et cisplatine 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse au Jour 1, plus bévacizumab 15 mg/kg en perfusion intraveineuse au Jour 1, toutes les 3 semaines
 Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 à 3, toutes les 3 semaines.
 Paclitaxel 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures au Jour 1 et topotécan 0,75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 à 3, plus bévacizumab 15 mg/kg en perfusion intraveineuse au Jour 1, toutes les 3 semaines.
Les patientes de l’essai étaient atteintes d’un carcinome épidermoïde, d’un carcinome adénosquameux, ou d’un adénocarcinome du col de l’utérus, persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au traitement curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n’ayant pas reçu un traitement préalable par bévacizumab ou d’autres inhibiteurs du VEGF ou d’autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
L’âge médian était de 46,0 ans (intervalle : 20 – 83 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie seule et de 48,0 ans (intervalle : 22 – 85 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab ; 9,3 % des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5 % des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab, avaient plus de 65 ans.
Parmi les 452 patientes randomisées à l’inclusion, la majorité des patientes était de type caucasien (80,0 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 75,3 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab) ; présentait un carcinome épidermoïde (67,1 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 69,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab) ; présentait une affection persistante/en rechute (83,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab) ; présentait 1 à 2 foyers métastatiques (72,0 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 76,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab) ; présentait une atteinte ganglionnaire (50,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 56,4 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab) ; et n’avait pas reçu de sels de platine depuis plus de 6 mois (72,5 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bévacizumab).
Le critère principal d’efficacité était la survie globale. Les critères secondaires d’efficacité incluaient la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l’analyse primaire et de l’analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l’ajout de bévacizumab au traitement et en fonction du schéma de traitement dans les tableaux 25 et 26.
Tableau 25 Résultats d’efficacité de l’étude GOG-0240 en fonction de l’ajout de bévacizumab au traitement
Chimiothérapie Chimiothérapie + bévacizumab (n = 225) (n = 227) Critère d’évaluation principal Survie globale – Analyse primaire6 Médiane (mois)1 12,9 16,8 Risque relatif [IC à 95 %] 0,74 [0,58 ; 0,94] (valeur de p5 = 0,0132) Survie globale – Analyse de suivi7 Médiane (mois)1 13,3 16,8 Risque relatif [IC à 95 %] 0,76 [0,62 ; 0,94] (valeur de p5,8 = 0,0126) Critères d’évaluation secondaires Survie sans progression – Analyse primaire6 SSP médiane (mois)1 6,0 8,3 Risque relatif [IC à 95 %] 0,66 [0,54 ; 0,81] (valeur de p5 < 0,0001) 6 Meilleure réponse globale– Analyse primaire Patientes répondant au traitement (Taux de 76 (33,8 %) 103 (45,4 %) réponse2) IC à 95% pour les taux de réponse3 [27,6 % ; 40,4 %] [38,8 % ; 52,1 %] Différence entre les taux de réponse 11,60 % IC à 95 % pour les différences entre les [2,4 % ; 20,8 %] taux de réponse4 Valeur de p (test du Chi-2) 0,0117 1 Estimations de Kaplan-Meier. 2 Patientes et pourcentage de patientes avec une RC ou une RP confirmées comme meilleure réponse globale ; pourcentage calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l’inclusion. 3 IC à 95 % pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper. 4 IC à 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d’Hauck-Anderson. 5 Test du log-rank (ajusté). 6 L’analyse primaire des données a été réalisée à une date de gel des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l’analyse finale. 7 L’analyse de suivi des données a été réalisée à une date de gel des données fixée au 7 mars 2014 8 La valeur de p a été donnée uniquement dans un but descriptif
Tableau 26 Résultats de la survie globale de l’étude GOG-0240 en fonction du schéma de traitement
Comparaison Survie globale – Analyse primaire1 Survie globale – Analyse de suivi2 des Autres facteurs Risque relatif (IC à 95 %) Risque relatif (IC à 95 %) traitements bévacizumab Cisplatine + 0,72 (0,51 ; 1,02) 0,75 (0,55 ; 1,01) vs. sans Paclitaxel (17,5 vs. 14,3 mois ; p = 0,0609) (17,5 vs. 15,0 mois ; p = 0,0584) bévacizumab Topotécan + 0,76 (0,55 ; 1,06) 0,79 (0,59 ; 1,07) Paclitaxel (14,9 vs. 11,9 mois ; p = 0,1061) (16,2 vs. 12,0 mois ; p = 0,1342)
Topotécan + bévacizumab 1,15 (0,82 ; 1,61) 1,15 (0,85 ; 1,56) Paclitaxel vs. (14,9 vs. 17,5 mois ; p = 0,4146) (16,2 vs. 17,5 mois ; p = 0,3769) Cisplatine + Sans 1,13 (0,81 ; 1,57) 1,08 (0,80 ; 1,45) Paclitaxel bévacizumab (11,9 vs. 14,3 mois ; p = 0,4825) (12,0 vs. 15,0 mois ; p = 0,6267) 1 L’analyse primaire des données a été réalisée à une date de gel des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l’analyse finale 2 L’analyse de suivi des données a été réalisée à une date de gel des données fixée au 7 mars 2014, toutes les valeurs de p ont été données dans un but descriptif uniquement
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le bévacizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l’adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et le carcinome urothélial (à l’exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (à l’exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (à l’exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (à l’exclusion des blastomes et des sarcomes) et le carcinome du col et du corps utérin.
Gliome de haut grade
Aucune activité anti-tumorale n’a été observée dans le cadre de deux précédentes études parmi un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d’un gliome de haut grade en récidive ou en progression, traités par du bévacizumab et de l’irinotécan (CPT-11). Il n’y a pas assez d’informations permettant de déterminer la tolérance et l’efficacité du bévacizumab chez des enfants atteints d’un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.
 Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d’un gliome de haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d’un glioblastome [de grade IV selon la classification de l’OMS], 9 d’un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d’un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bévacizumab (10 mg/kg) à deux semaines d’intervalle puis par du bévacizumab en association au CPT-11 (125 – 350 mg/m2) une fois toutes les deux semaines jusqu’à progression. Aucune réponse radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n’a été observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l’hypertension artérielle, la fatigue ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.
 Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d’un gliome de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l’OMS, 9 de grade III), ont été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bévacizumab (10 mg/kg) et de l’irinotécan (125 mg/m2) toutes les 2 semaines. Il n’y a eu aucune réponse complète et 2 réponses partielles (selon les critères de MacDonald).
Dans une étude randomisée de phase II (BO25041), 121 patients âgés de ≥ 3 ans à < 18 ans, atteints d’un gliome de haut grade (GHG) sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué, ont été traités par radiothérapie (RT) post-opératoire associée au témozolomide (T) en adjuvant avec ou sans bévacizumab : 10 mg/kg toutes les 2 semaines en intraveineuse.
L’étude n’a pas atteint son critère d’évaluation principal consistant à démontrer une amélioration significative de la survie sans événement (SSE) (évaluée par le Comité Central d’Examen de Radiologie [CRRC]) lorsque le bévacizumab était associé au bras RT/T comparé au bras RT/T seul (RR = 1,44 ; IC à 95 % : 0,90 ; 2,30). Ces résultats étaient cohérents avec ceux issus de nombreuses analyses de sensibilité et dans des sous-groupes cliniquement pertinents. Les résultats pour tous les critères d’évaluation secondaires (la SSE évaluée par l’investigateur, le TRO et la SG) étaient cohérents en ne montrant aucune amélioration associée à l’ajout du bévacizumab au bras RT/T comparé au bras RT/T seul.
L’association du bévacizumab au RT/T n’a pas démontré de bénéfice clinique dans l’étude BO25041 portant sur 60 patients pédiatriques évaluables, atteints d’un gliome de haut grade (GHG) sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Sarcome des tissus mous
Dans une étude randomisée de phase II (BO20924) un total de 154 patients âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans, nouvellement diagnostiqués atteints de sarcome des tissus mous de type rhabdomyosarcome et non-rhabdomyosarcome métastatiques, a été traité par le traitement de référence (induction IVADO/IVA +/- thérapie locale suivi de vinorelbine en entretien et de cyclophosphamide) avec ou sans bévacizumab (2,5 mg/kg/semaine) pour une durée totale de traitement d’environ 18 mois. Au moment de l’analyse primaire finale, le critère principal de SSE basé sur une revue centrale indépendante n’a pas montré une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement, avec un RR de 0,93 (IC à 95 % : 0,61 – 1,41 ; valeur de p = 0,72).
La différence de TRO par revue centrale indépendante était de 18 % (IC : 0,6 % – 35,3 %) entre les deux bras de traitement chez les quelques patients ayant une tumeur évaluable à l’inclusion et une réponse confirmée avant de recevoir une thérapie locale : 27 patients sur 75 (36,0 %, IC à 95 % : 25,2 % – 47,9 %) dans le bras chimiothérapie et 34 patients sur 63 (54,0 %, IC à 95 % : 40,9 % – 66,6 %) dans le bras bévacizumab + chimiothérapie. Les analyses finales de survie globale (SG) n'ont montré aucun bénéfice clinique significatif de l'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie dans cette population de patients.
L’association de bévacizumab au traitement de référence n’a pas démontré de bénéfice clinique dans l’essai clinique BO20924, chez 71 patients pédiatriques évaluables (âgés de 6 mois à moins de 18 ans) atteints de sarcome des tissus mous de type rhabdomyosarcome et non-rhabdomyosarcome métastatiques. (Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
L’incidence des EI, dont des EI de grade ≥ 3 et des effets indésirables graves (EIG), était similaire entre les deux bras de traitement. Aucun EI d’évolution fatale n’a eu lieu dans l’un ou l’autre des bras de traitement, tous les décès étant liés à la progression de la maladie. Le bévacizumab en association avec le traitement multimodal standard semble avoir été toléré dans cette population pédiatrique.