Zinplava 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux généraux à usage systémique, anticorps monoclonauxantibactériens. Code ATC : J06BC03
Mécanisme d'action
Le bezlotoxumab est un anticorps monoclonal humain anti-toxine qui se lie à la toxine B de C. difficileavec une haute affinité et neutralise son activité. Le bezlotoxumab prévient la récidive d'ICD en
stimulant l'immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ounouvellement acquises de C. difficile.
Effets pharmacodynamiques
Microbiologie
Activité in vitro et in vivo
L'épitope de la toxine B auquel le bezlotoxumab se lie est conservé, bien que non identique, entretoutes les séquences connues de la toxine.
Essais cliniques
L'efficacité de ZINPLAVA (bezlotoxumab) a été évaluée lors de deux études cliniques de phase 3(MODIFY I et MODIFY II) multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versusplacebo dans lesquelles 810 patients ont été randomisés dans le bras bezlotoxumab et 803 dans le brasplacebo. Le nombre de patients ayant terminé les études et inclus dans la population totale d'analyse[full analysis set (FAS)] était de 781 dans le groupe ZINPLAVA versus 773 dans le groupe placebo.
Tous les patients ont reçu un traitement antibactérien concomitant de référence de l'ICD. Larandomisation a été stratifiée par traitement antibactérien et selon le statut d'hospitalisation(hospitalisation vs traitement ambulatoire) au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients adultesprésentaient un diagnostic confirmé d'ICD, défini par une diarrhée (émission d'au moins 3 sellesliquides tel que défini dans le tableau de l'échelle de Bristol par les types 5 à 7, en 24 heures ou moins)et une culture toxigénique positive pour C. difficile réalisée à partir d'un échantillon de selles recueillidans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude.
Les patients ont reçu 10 à 14 jours d'un traitement antibactérien oral de l'ICD (métronida_zole,
vancomycine ou fidaxomicine, choisi par l'investigateur). Les patients sous vancomycine par voieorale ou fidaxomicine par voie orale pouvaient également avoir reçu du métronidazole par voie IV.
Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo a été administrée avant la fin du traitementantibactérien et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion. Le jour de laperfusion de ZINPLAVA ou de placebo variait, depuis avant le début du traitement antibactérienjusqu'à 14 jours de traitement, avec une valeur médiane à 3 jours.
Les caractéristiques initiales des 781 patients recevant ZINPLAVA et des 773 patients recevant leplacebo étaient généralement similaires entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 65 ans,85 % étaient de race blanche, 57 % étaient des femmes et 68 % étaient hospitalisés. La proportion depatients recevant du métronidazole par voie orale (48 %) ou de la vancomycine par voie orale (48 %)était similaire, et seulement 4 % ont reçu de la fidaxomicine comme traitement antibactérien de l'ICD.
Les taux de récidives d'ICD sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : taux de récidive d'ICD au cours des 12 semaines après la perfusion(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

ZINPLAVA et traitement de référence† Pourcentage (n/N)	Placebo et traitement de référence† Pourcentage (n/N)	Différence ajustée (IC à 95 %)‡	Valeur p
16,5 (129/781)	26,6 (206/773)	-10,0 (-14,0 ; -6,0)	< 0,0001
n = nombre de patients dans la population d'analyse répondant au critère d'évaluation N = nombre de patients inclus dans la population d'analyse * Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile; (iii) n'ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion ; (iv) non-conformité aux BPC† Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine)‡ Valeur p unilatérale d'après la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par protocole (MODIFY I et MODIFY II), traitement antibactérien de référence (métronidazole vs vancomycine vs fidaxomicine) et statut d'hospitalisation

(hospitalisation vs traitement ambulatoire)
Le tableau 3 montre les résultats d'une analyse combinée, prévue de manière prospective, des taux derécidive d'ICD par sous-groupes prédéfinis de patients à haut risque de récidive d'ICD, au cours dedeux études de phase 3. Au total, 51 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 29 % étaient âgés de ≥ 75 ans et 39 %avaient reçu au moins un traitement antibactérien par voie systémique au cours de la période de suivide 12 semaines. Parmi eux, 28 % avaient présenté au moins un épisode d'ICD dans les six moisprécédant l'épisode traité (18 % des patients avaient présenté un épisode, 7 % avaient présenté deuxépisodes et quelques patients avaient présenté au moins 3 épisodes antérieurs). Vingt et un
(21) pourcent des patients étaient immunodéprimés et 16 % présentaient une forme clinique sévèred'ICD. Parmi les 976 sur 1 554 (62 %) patients pour lesquels la culture initiale des selles était positive
pour C. difficile, une souche hypervirulente (ribotypes 027, 078 ou 244) a été isolée chez 22 % (217
sur 976 patients), chez lesquels le ribotype 027 était majoritaire (87 %, 189 sur 217 souches).
Ces patients présentaient des facteurs de risque principalement mais pas exclusivement associés à unrisque accru de récidive d'ICD. Les résultats d'efficacité ne suggèrent pas de bénéfice de ZINPLAVA
_{chez les patients} sans facteurs de risque connus d'ICD_.
Tableau 3 : taux de récidive d'ICD par sous-groupe de facteurs de risque(MODIFY I et MODIFY II, full analysis set*)

Caractéristique à l'inclusion	ZINPLAVA et traitement de référence† Pourcentage (n/m)	Placebo et traitement de référence † Pourcentage (n/m)	Différence (IC à 95 %)‡
Age ≥ 65 ans	15,4 (60/390)	31,4 (127/405)	-16,0 (-21,7 ; -10,2)
Antécédent d'un ou plusieurs épisodes d'ICD au cours des 6 derniers mois	25,0 (54/216)	41,1 (90/219)	-16,1 (-24,7 ; -7,3)
Immunodépression§	14,6 (26/178)	27,5 (42/153)	-12,8 (-21,7 ; -4,1)
ICD sévère¶	10,7 (13/122)	22,4 (28/125)	-11,7 (-21,1 ; -2,5)
Infection par une souche hypervirulente#	21,6 (22/102)	32,2 (37/115)	-10,6 (-22,1 ; 1,3)
Infection par le ribotype 027	23,6 (21/89)	34,0 (34/100)	-10,4 (-23,0 ; 2,6)
n = nombre de patients du sous-groupe répondant au critère d'évaluation m = nombre de patients du sous-groupe * Full analysis set = sous-groupe constitué de l'ensemble des patients randomisés à l'exclusion de ceux : (i) n'ayant pas reçu la perfusion du médicament à l'étude, (ii) n'ayant pas présenté de culture toxigénique positive locale pour C. difficile ; (iii) n'ayant pas reçu le traitement de référence défini au protocole dans le jour suivant la perfusion † Traitement antibactérien de référence (métronidazole, vancomycine ou fidaxomicine) ‡ D'après la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification § D'après les pathologies ou médicaments reçus susceptibles d'entraîner une immunosuppression ¶ Score de Zar ≥ 2 # Souche hypervirulente parmi les suivantes : ribotypes 027, 078 ou 244

Dans les études, les taux de guérison clinique de l'épisode d'ICD _{en cours étaient comparables entre}
les bras de traitement.
Population pédiatrique
ZINPLAVA a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo (MODIFY III) menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans. Les patients
inclus présentaient un diagnostic d'ICD et recevaient un traitement de référence (vancomycine,métronidazole ou fidaxomicine) pour l'épisode initial d'ICD. Dans cette étude, 143 patients ont étérandomisés et traités, dont 107 ont reçu une perfusion unique de ZINPLAVA (10 mg/kg) et 36 ontreçu une perfusion de placebo. Parmi ces patients randomisés, 58 % étaient âgés de 1 à < 12 ans, 52 %étaient des garçons, 80 % étaient caucasiens et 7 % étaient multiraciaux. La majorité (94 %) despatients présentaient un ou plusieurs facteurs de risque de récidive d'ICD. Les facteurs de risque lesplus fréquents étaient d'être immunodéprimé (72,7 %) et d'avoir reçu un traitement par 1 ou plusieursantibiotiques par voie systémique pendant le traitement de l'ICD au cours de l'épisode initial (62,6 %).
Les objectifs principaux de cette étude étaient d'évaluer la sécurité d'emploi et la pharmacocinétiquedu bezlotoxumab ; l'efficacité était un critère d'évaluation descriptif secondaire. Pour les résultatsconcernant la pharmacocinétique, veuillez-vous référer à la rubrique 5.2. Après l'administration d'uneperfusion unique de bezlotoxumab ou du placebo, le pourcentage de patients dans la population mITTprésentant une réponse clinique initiale, ayant présenté une récidive d'ICD dans les 12 semaines et quiprésentaient un risque élevé de récidive d'ICD, était de 12,1 % (11/91) contre 15,2 % (5/33),respectivement.
Immunogénicité
L'immunogénicité de ZINPLAVA a été évaluée par électrochimiluminescence (ECL) dans
MODIFY I, MODIFY II et MODIFY III.
Après le traitement par ZINPLAVA dans MODIFY I et MODIFY II, aucun des 710 patientsévaluables n'a montré un résultat positif pour les anticorps anti-bezlotoxumab anti-traitement. Bienque la posologie de ZINPLAVA consiste en une administration unique, l'immunogénicité dubezlotoxumab suite à une seconde administration de 10 mg/kg, 12 semaines après la première dose, aété évaluée chez 29 sujets sains. Aucun anticorps anti-bezlotoxumab n'a été détecté aprèsl'administration de la seconde dose.
Dans l'étude MODIFY III, après un traitement par ZINPLAVA, 2 des 100 patients pédiatriquesévaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-bezlotoxumab ; aucun n'avait d'anticorpsneutralisants.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration répétée de bezlotoxumab à des patients atteints
d'ICD.