Zilbrysq 32,4 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Zilbrysq est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance de professionnels de santé, expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de troubles neuromusculaires.
Avant de commencer le traitement, les patients doivent être vaccinés contre <i>Neisseria meningitidis. </i>Si le traitement doit commencer moins de 2 semaines après la vaccination, le patient doit recevoir une
antibioprophylaxie appropriée jusqu'à 2 semaines après la première dose de vaccination (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Posologie
La dose recommandée doit être administrée en une injection sous-cutanée quotidienne et approximativement à la même heure chaque jour.
<i>Tableau 1: dose quotidienne totale par catégorie de poids corporel </i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Nombre de seringues </b><br/><b>préremplies par couleur</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 56 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16,6 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 (Rouge rubis)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 56 to < 77 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">23 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 (Orange)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 77 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">32,4 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 (Bleu foncé)</td> </tr> </table>*<i>La dose recommandée correspond à approximativement 0,3 mg/kg </i>
Le zilucoplan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une myasthénie auto-immune généralisée (MAg) de Classe V selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA).
<i>Oubli d'une dose </i>
Si une dose est oubliée, elle doit être administrée le jour même, puis la dose normale prise le jour suivant. Ne pas administrer plus d'une dose par jour.
<i>Populations particulières </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). L'expérience avec le zilucoplan chez les patients âgés dans les études cliniques est limitée.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de créatinine ≥15 ml/min). Il n'existe pas de données sur les patients nécessitant une dialyse.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh de 9 ou inférieur).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la sécurité et l'efficacité de Zilbrysq n'ont pas été établies. Aucune recommandation posologique ne peut être faite (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Zilbrysq chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Ce médicament est administré par injection sous-cutanée.
Les sites d'injection appropriés sont l'avant des cuisses, l'abdomen et l'arrière du bras.
Les sites d'injection doivent être alternés et les injections ne doivent pas être effectuées dans des zones où la peau est sensible, érythémateuse, meurtrie, indurée ou dans des zones où la peau présente des cicatrices ou des vergetures.
Zilbrysq est destiné à être auto-administré par le patient et/ou une autre personne ayant été correctement formée à l'administration d'injections sous-cutanées et conformément aux instructions détaillées fournies dans le mode d'emploi en fin de notice.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du zilucoplan chez la femme enceinte.
| Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur | |
| la reproduction (voir rubrique 5.3.). | |
Le traitement des femmes enceintes par Zilbrysq ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique l'emporte sur les risques.
Allaitement
On ne sait pas si le zilucoplan est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion orale par les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
La décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le traitement par le zilocuplan doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L'effet du zilucoplan sur la fertilité humaine n'a pas été évalué. Dans certaines études de fertilité et de toxicité à doses répétées sur des primates non humains, des résultats d'une pertinence clinique incertaine ont été observés sur les organes reproducteurs masculins et féminins (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le zilucoplan est un peptide macrocyclique synthétique à 15 acides aminés, qui inhibe les effets de la protéine C5 du complément par un double mécanisme d'action. Il se lie spécifiquement à C5, inhibant ainsi son clivage par la C5 convertase en C5a et C5b, ce qui entraîne une régulation à la baisse de l'assemblage et de l'activité cytolytique du complexe d'attaque membranaire (CAM). De plus, en se liant à la fraction C5b de C5, le zilucoplan empêche stériquement la liaison de C5b à C6, ce qui empêche l'assemblage et l'activité ultérieurs du CAM, si du C5b est formé.
Effets pharmacodynamiques
L'effet pharmacodynamique du zilucoplan a été analysé par l'aptitude d'inhibition ex vivo de la lyse des globules rouges de mouton (GRm) induite par le complément.
Les données des études de phase 2 et de phase 3 démontrent une inhibition rapide, complète (> 95 %) et durable du complément avec le zilucoplan lorsqu'il est dosé conformément au Tableau 1.
Efficacité et sécurité cliniques
L'innocuité et l'efficacité du zilucoplan ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo MG0010 (RAISE) et de l'étude d'extension en ouvert MG0011 (RAISE-XT).
Étude MG0010 (RAISE)
Au total, 174 patients ont été inclus, âgés d'au moins 18 ans, présentant une myasthénie auto-immune généralisée (MAg) positive aux anticorps anti-récepteurs à l'acétylcholine, un score des activités de la vie quotidienne (MG- ADL, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) ≥ 6 et un score quantitatif de la myasthénie (QMG, Quantitative Myasthenia Gravis) ≥ 12 (voir Tableau 3).
Les patients ont été traités par le zilucoplan une fois par jour (dosé conformément au Tableau 1) ou par un placebo, avec respectivement 86 et 88 patients randomisés dans chaque groupe de traitement. Un traitement standard de la MAg (Standard of Care, SOC ) stable pendant toute la période de 12 semaines était autorisé. La majorité des patients ont reçu un traitement pour la MAg au début de l'étude qui comprenait des parasympathomimétiques (84,5 %) des corticoïdes systémiques (63,2 %) et des immunosuppresseurs non stéroïdiens (51,1 %).
Le critère d'évaluation principal était l'évolution du score total MG-ADL entre l'inclusion et la semaine 12.
Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'évolution des scores totaux entre l'inclusion et la semaine 12: score QMG (Quantitative Myasthenia Gravis), score MGC (Myasthenia Gravis Composite) et score qualité de vie de la MG (MGQoL15r) (Tableau 4). Les répondeurs cliniques MG-ADL étaient définis comme présentant une diminution d'au moins 3 points du score MG-ADL et les répondeurs QMG étaient définis comme présentant une diminution d'au moins 5 points du score QMG, sans recours au traitement de secours.
Tableau 3: Caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l'inclusion dans l'étude MG0010
| Zilucoplan (n = 86) | Placebo (n = 88) | |
| Âge, années, moyenne (ET) | 52,6 (14,6) | 53,3 (15,7) |
| Âge au moment de l'apparition, années, moyenne (ET) |
43,5 (17,4) | 44,0 (18,7) |
| Âge ≥ 65 ans | 22 (25,6) | 26 (29,5) |
| Sexe, homme, n (%) | 34 (39,5) | 41 (46,6) |
| Score MG-ADL à l'inclusion, moyenne (ET) |
10,3 (2,5) | 10,9 (3,4) |
| Score QMG à l'inclusion, moyenne (ET) | 18,7 (3,6) | 19,4 (4,5) |
| score MGC à l'inclusion, moyenne (ET) | 20,1 (6,0) | 21,6 (7,2) |
| Score MG-QoL 15r à l'inclusion, moyenne (ET) |
18,6 (6,6) | 18,9 (6,8) |
| Durée de la maladie, années, moyenne (ET) |
9,3 (9,5) | 9,0 (10,4) |
| Classe MGFA à l'inclusion, n (%) Classe II |
22 (25,6) | 27 (30,7) |
| Classe MGFA à l'inclusion, n (%) Classe III |
60 (69,8) | 57 (64,8) |
| Classe MGFA à l'inclusion, n (%) Classe IV |
4 (4,7) | 4 (4,5) |
Le Tableau 4 présente l'évolution entre l'inclusion et la semaine 12 des scores totaux pour MG‐ADL, QMG, MGC et MG‐QoL15r. Les scores moyens à l'inclusion étaient de 10,9 et de 10,3 pour MG-ADL ; 19,4 et 18,7 pour QMG ; 21,6 et 20,1 pour MCG et 18,9 et 18,6 pour MG-QoL 15r pour les groupes placebo et zilucoplan, respectivement.
Tableau 4: Evolution des scores totaux MG‐ADL, QMG, MGC et MG‐QoL15r entre l'inclusion et la semaine 12
| Critères d'évaluation : Evolution entre l'inclusion et la semaine 12 : Moyenne des MC (IC 95 %) |
Zilucoplan (n = 86) | Placebo (n = 88) | Zilucoplan changement LS différence moyenne vs.placebo (IC 95 %) |
p value* |
| MG‐ADL | -4,39 (-5,28, -3,50) | -2,30 (-3,17, -1,43) | -2,09 (-3,24, -0,95) | < 0,001 |
| QMG | -6,19 (-7,29, -5,08) | -3,25 (-4,32, -2,17) | -2,94 (-4,39, -1,49) | < 0,001 |
| MGC | -8,62 (-10,22, -7,01) | -5,42 (-6,98, -3,86) | -3,20 (-5,24, -1,16) | 0,0023 |
| MG‐QoL15r | -5,65 (-7,17, -4,12) | -3,16 (-4,65, -1,67) | -2,49 (-4,45, -0,54) | 0,0128 |
*Analyse basée sur un modèle ANCOVA MMRM
L'effet du traitement dans le groupe zilucoplan pour les 4 critères d'évaluation a débuté rapidement à la semaine 1, a augmenté jusqu'à la semaine 4 et s'est maintenu jusqu'à la semaine 12.
À la semaine 12, une amélioration hautement statistiquement significative et cliniquement pertinente du score total MG-ADL (Figure 1) et du score total QMG a été observée pour le zilucoplan par rapport au placebo.
Figure 1: Evolution du score total MG-ADL depuis l'inclusion
| Inclusion | Semaine 1 | Semaine 2 |
Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12
Valeur de p : < 0,001
Analyse basée sur un modèle MMRM ANCOVA
Variation cliniquement pertinente= variation de 2 points du score MG-ADL
À la semaine 12, 73,1 % des patients du groupe zilucoplan étaient des répondeurs cliniques MG-ADL sans recours au traitement de secours, contre 46,1 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Cinquante-huit pour cent (58,0 %) des patients du groupe zilucoplan étaient des répondeurs cliniques QMG sans recours au traitement de secours, contre 33,0 % dans le groupe placebo (p = 0,0012).
À la semaine 12, la proportion cumulative de patients ayant eu besoin d'un traitement de secours était de 5 % dans le groupe zilucoplan et de 11 % dans le groupe placebo. Le traitement de secours était défini comme de l'immunoglobuline G par voie intraveineuse (IVIG) ou un échange de plasma (PLEX).
Étude MG0011 (RAISE‐XT)
Deux cents patients ayant terminé une étude de phase 2 contrôlée par placebo (MG0009) ou l'étude de phase 3 (MG0010) ont continué dans l'étude de suivi en ouvert MG0011, dans le cadre de laquelle tous les patients ont reçu 0,3 mg/kg de zilucoplan (dosé conformément au Tableau 1) par jour. L'objectif principal était la sécurité à long terme. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'évolution des scores MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15r à la semaine 24 par rapport à l'initial de l'étude en double aveugle. Pour les participants à l'étude MG0010, les résultats sont présentés ci-dessous (Tableau 5).
Tableau 5: Evolution moyenne des scores totaux pour MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL 15r entre l'initial de l'étude en double aveugle (MG0010) et la semaine 24 (semaine 12 de MG0011) et la semaine 60 (semaine 48 de MG0011)
| Critères d'évaluation : Evolution du score total à la semaine 24 et à la semaine 60* : Moyenne des MC (IC à 95 %) |
Zilucoplan (n = 82) | Placebo/zilucoplan (n = 84) |
| MG-ADL | ||
| Semaine 24 | -5,46 (0,59) | -5,20 (0,52) |
| Semaine 60 | -5,16 (0,61) | -4,37 (0,54) |
| QMG | ||
| Semaine 24 | -7,10 (0,80) | -7,19 (0,69) |
| Semaine 60 | -6,44 (0,83) | -6,15 (0,71) |
| MGC | ||
| Semaine 24 | -10,37 (1,15) | -11,12 (1,00) |
| Semaine 60 | -8,89 (1,20) | -9,01 (1,04) |
| MG-QoL15r | ||
| Semaine 24 | -8,09 (0,96) | -7,96 (0,89) |
| Semaine 60 | -7,22 (0,99) | -6,09 (0,91) |
Analyse basée sur un modèle de régression ANCOVA MMRM où le recours au traitement de secours et l'arrêt sont imputés comme échecs de traitement. Le pire score possible est imputé aux décès (par ex., score de 24 pour MG-ADL).
Figure 2 : Évolution moyenne du score total MG-ADL entre le début de l'étude en double aveugle et la semaine 60
Nombre de participants (n) :
Semaines
Immunogénicité
Dans les études MG0010 et MG0011 (RAISE-XT), les patients étaient testés pour la positivité aux anticorps anti-médicament (AAM) et la positivité aux anticorps anti-polyéthylène glycol (PEG).
Dans les deux études, les titres d'anticorps étaient faibles, il n'y avait aucun signe d'un effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique et aucun effet cliniquement pertinent sur l'efficacité ou la sécurité d'emploi.
Dans MG0010 et MG0011, 2 patients (2,4 %) dans chaque groupe zilucoplan/zilucoplan et placebo/zilucoplan étaient positifs aux anticorps AAM et anti-PEG en cours de traitement. Treize sujets (16 %) par bras étaient positifs aux anticorps anti-PEG en cours de traitement et négatifs aux AAM. Deux patients (2,4 %) par bras étaient négatifs aux anticorps anti-PEG et positifs aux AAM en cours de traitement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec le zilucoplan dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de la myasthénie grave. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation pédiatrique.
Source : EMA
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Source : BDPM
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