Zidovudine 100 mg gélule
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Retrovir doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Retrovir est également disponible sous forme de solution buvable.
Posologie
Adulte et adolescent pesant au moins 30 kg
La posologie recommandée de Retrovir en association avec d'autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.
Population pédiatrique
Enfant pesant de 22 kg à 29 kg inclus :
La posologie recommandée de Retrovir est de deux gélules de 100 mg deux fois par jour, en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Enfant pesant de 14 kg à 21 kg inclus :
La posologie recommandée de Retrovir est d'une gélule de 100 mg le matin et de deux gélules de 100 mg le soir.
Enfant pesant de 8 kg à 13 kg inclus :
La posologie recommandée de zidovudine est d'une gélule de 100 mg deux fois par jour.
Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer des recommandations posologiques spécifiques chez l'enfant pesant moins de 4 kg (voir paragraphe suivant : Transmission materno-foetale et rubrique 5.2).
<table> <tbody><tr> <td> Poids (kg) </td> <td> Matin </td> <td> Soir </td> <td> Dose journalière (mg) </td> </tr> <tr> <td> 8-13 </td> <td> une gélule de 100 mg </td> <td> une gélule de 100 mg </td> <td> 200 </td> </tr> <tr> <td> 14-21 </td> <td> une gélule de 100 mg </td> <td> deux gélules de 100 mg </td> <td> 300 </td> </tr> <tr> <td> 22-29 </td> <td> deux gélules de 100 mg </td> <td> deux gélules de 100 mg </td> <td> 400 </td> </tr> <tr> <td colspan="4">Une autre alternative pour les enfants pesant de 28 kg à 30 kg (inclus) est de prendre :
</td> </tr> <tr> <td> 28-30 </td> <td> une gélule de 250 mg </td> <td> une gélule de 250 mg </td> <td> 500 </td> </tr> </tbody></table>La solution buvable permet d'ajuster la posologie chez l'enfant pesant moins de 8 kg et chez l'enfant pesant plus de 8 kg mais ne pouvant pas avaler de gélules (voir le RCP de la solution buvable).
Prévention de la transmission materno-fœtale
Chez la femme enceinte (après 14 semaines d'aménorrhée), la posologie est de 500 mg/jour (100 mg cinq fois par jour) administrés par voie orale jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, la posologie de Retrovir est de 2 mg/kg de poids corporel administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure, puis de 1 mg/kg/h par perfusion intraveineuse continue jusqu'au clampage du cordon ombilical.
Chez le nouveau-né, le traitement doit débuter dans les 12 heures qui suivent la naissance, à la posologie de 0.2 mL/kg (2 mg/kg) de poids corporel administrés oralement toutes les 6 heures, et être poursuivi jusqu'à l'âge de 6 semaines.
En raison des faibles volumes de solution buvable nécessaires, le calcul des doses chez le nouveau-né devra faire l'objet d'une attention particulière. Afin de faciliter la précision du dosage, une seringue de taille appropriée avec une graduation de 0,1 mL doit être utilisée afin de garantir un dosage exact de solution buvable pour les nouveau-nés (voir RCP de la solution buvable).
Chez les nourrissons ne pouvant pas recevoir le traitement par voie orale, Retrovir sera administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, à la posologie de 1,5 mg/kg de poids corporel toutes les 6 heures.
En cas de césarienne programmée, la perfusion intraveineuse sera débutée 4 heures avant l'intervention.
En cas de travail inefficace, la perfusion intraveineuse de Retrovir sera interrompue et le traitement par voie orale repris.
Ajustement posologique recommandé en cas de mauvaise tolérance hématologique
Le remplacement de la zidovudine par un autre traitement devra être envisagé chez les patients dont le taux d'hémoglobine ou le nombre de neutrophiles diminue de façon cliniquement significative. Les autres causes potentielles d'anémie ou de neutropénie devront être exclues. Une réduction posologique de Retrovir ou une interruption du traitement devra être envisagée en l'absence de traitement alternatif (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Sujet âgé
Le profil pharmacocinétique de la zidovudine n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, une surveillance particulière est recommandée chez ces patients avant et pendant l'utilisation de Retrovir, en raison d'une possible baisse de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques liés à l'âge.
Insuffisance rénale
La posologie recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10ml/min) et chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale, sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300-400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent nécessiter un ajustement posologique ultérieur (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données observées chez des patients cirrhotiques ayant reçu de la zidovudine suggèrent une possible accumulation de la zidovudine chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une baisse de la glucuroconjugaison. Une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire mais des recommandations précises ne sont pas possibles, en raison de l'importante variabilité de l'exposition à la zidovudine chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Si un contrôle des concentrations plasmatiques de zidovudine n'est pas réalisable, il sera nécessaire de surveiller les signes d'intolérance, tels que la survenue d'anomalies hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et de réduire la posologie et/ou augmenter de façon appropriée l'intervalle entre les prises (voir rubrique 4.4).
Source : BDPM
Contre-indications
Hyperbilirubinémie
Trouble hématologique
aux d'hémoglobine < 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l, ou taux de neutrophiles < 0,75 x 10/lÉlévation persistante des transaminases
plus de 5 fois la limite supérieure de la
Source : ANSM
Interactions
zidovudine <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
zidovudine <> stavudineAssociation DECONSEILLEE
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
zidovudine <> amphotéricine BPrécaution d'Emploi
zidovudine <> dapsonePrécaution d'Emploi
zidovudine <> flucytosinePrécaution d'Emploi
zidovudine <> ganciclovirPrécaution d'Emploi
zidovudine <> ribavirinePrécaution d'Emploi
zidovudine <> valproïque (acide) et, par extrapolation, valpromidePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (voir rubrique 5.3), ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH.
Un nombre important de données chez des femmes enceintes (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées au cours du premier trimestre, et plus de 3 000 grossesses exposées au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres) n'indique aucun effet malformatif. Retrovir peut être utilisé pendant la grossesse si la situation clinique le justifie. Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.
Des données issues d'études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de la zidovudine sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La substance active de Retrovir peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Un passage transplacentaire de la zidovudine a été observé chez l'Homme.
Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Fertilité
Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de Retrovir sur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par Retrovir.
Allaitement
Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Analogue nucléosidique, code ATC : J05A F01.
Mécanisme d'action
La zidovudine est un antiviral particulièrement actif in vitro sur les rétrovirus, y compris le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et les cellules saines en dérivé monophosphate par une thymidine-kinase cellulaire. Les phosphorylations successives en dérivés di- et triphosphate sont catalysées respectivement par une thymidilate-kinase cellulaire et des kinases non spécifiques. La zidovudine triphosphate est à la fois substrat et inhibiteur de la transcriptase inverse virale. De plus, son incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en empêche l'élongation. La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN alpha-polymérase cellulaire.
Expérience clinique et virologique
Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement sont toujours à l'étude. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas encore standardisés et les résultats peuvent ainsi varier en fonction de la méthodologie utilisée. Des données in vitro ont montré une baisse de la sensibilité à la zidovudine d'isolats du VIH provenant de patients traités au long cours par Retrovir. Les informations disponibles indiquent que pour les patients à un stade précoce de la maladie, la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement moindres qu'aux stades avancés de l'infection par le VIH.
Une diminution de sensibilité liée à l'émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l'utilité de la zidovudine en monothérapie. Lors des essais cliniques, les résultats cliniques montrent que la zidovudine, notamment en association avec la lamivudine, mais aussi avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une diminution significative du risque de progression de la maladie et du taux de mortalité.
L'utilisation d'un inhibiteur de protéase avec l'association zidovudine / lamivudine a montré un bénéfice additionnel en retardant l'évolution de la maladie et en améliorant le taux de survie, ceci comparativement à la bithérapie.
L'efficacité antivirale in vitro d'associations d'antirétroviraux fait actuellement l'objet de recherches. Les études cliniques et celles conduites in vitro sur la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à la zidovudine quand ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. De plus, les études cliniques montrent que l'association zidovudine/lamivudine retarde l'émergence d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, lamivudine et interféron-alpha).
La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l'utilisation ultérieure de n'importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse.
Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Le premier est caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second implique une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position. Ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.
Dans l'étude américaine ACTG076, une diminution du risque de transmission materno-fœtale du VIH-1 a été démontrée (taux d'infection de 23 % pour le placebo versus 8 % pour la zidovudine) après administration de Retrovir (100 mg, 5 fois/jour) chez les femmes enceintes (14 à 34 semaines d'aménorrhée), infectées par le VIH, et chez leurs nouveau-nés (2 mg/kg, toutes les 6 heures) jusqu'à l'âge de 6 semaines.
Dans l'étude menée en Thaïlande par le CDC en 1998 sur une plus courte durée de traitement, l'utilisation de Retrovir par voie orale en monothérapie (300 mg, 2 fois/jour), de la 36 semaine d'aménorrhée jusqu'à l'accouchement, a également réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d'infection de 19 % pour le placebo versus 9 % pour la zidovudine). Ces données, ainsi que celles d'une étude publiée comparant divers traitements avec la zidovudine dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH, ont montré que les traitements de courte durée (à partir de la 36 semaine d'aménorrhée) de la mère sont moins efficaces que des traitements plus prolongés (de la 14 à la 34 semaine d'aménorrhée) en termes de réduction de la transmission périnatale du VIH.
Source : BDPM
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