Zidovudine 10 mg/ml solution buvable

Adulte

Absorption

Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASC étaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).

Distribution

Après administration intraveineuse de RETROVIR, des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.

Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang fœtal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.

La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.

Biotransformation

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination

La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.

Population pédiatrique

Absorption

Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de RETROVIR (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après administration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC0à24h : 40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l'adulte (ASC0à24h : 40,7 µmol/l.h ou 10,9 µg/ml.h).

Distribution

Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et de 30,9 ml/min/kg.

Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.

Biotransformation

Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.

Elimination

La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.

Grossesse

La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.

Sujets âgés

Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine, après administration orale de zidovudine, est environ 50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine alors qu'elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées (voir rubrique 4.2).

Mutagenèse

La zidovudine n'est pas mutagène sur le test d'Ames mais elle l'est légèrement dans le test sur cellules de lymphome de souris. La réponse a été positive sur le test de transformation cellulaire in vitro.

Un effet clastogène (altération chromosomique) a été observé in vitro sur des lymphocytes humains et in vivo chez le rat et la souris lors de tests du micronucleus, après administration de doses orales répétées. Une étude de cytogénicité réalisée in vivo chez le rat n'a pas montré d'anomalies chromosomiques. Une étude des lymphocytes du sang périphérique provenant de 11 patients atteints du SIDA a montré une fréquence de cassure chromosomique plus élevée chez les sujets recevant RETROVIR que chez les sujets non traités. Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez l'adulte, y compris chez la femme enceinte, recevant de la zidovudine dans le traitement de l'infection par le VIH-1, ou dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang du cordon chez les nouveau-nés dont la mère est traitée par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, à des doses équivalentes à celles administrées chez l'homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation plus importante des analogues nucléosidiques à l'ADN de divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères comparativement à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Cancérogenèse

Dans les études de cancérogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration par voie orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intra-vaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur d'origine médicamenteuse n'a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

De plus, deux études de cancérogenèse transplacentaire ont été menées sur la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12 au 18 jour de gestation. Un an après la naissance, une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme) a été observée.

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses £ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et un délai d'apparition semblables à ceux de l'étude de cancérogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve comme quoi la zidovudine agit en tant qu'agent cancérigène transplacentaire.

En conclusion, même si les données de cancérogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, il a bien été prouvé que l'administration de zidovudine au cours de la grossesse réduit le risque de transmission maternelle du VIH à l'enfant non infecté.

Toxicologie de la reproduction

Des études menées chez des rats et des lapins en gestation, recevant de la zidovudine par voie orale, à des doses allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement au cours de la période d'organogénèse n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Toutefois une augmentation statistiquement significative des résorptions fœtales a été observée chez des rats recevant 150 à 450 mg/kg/jour de zidovudine et chez des lapins recevant 500 mg/kg/jour de zidovudine.

Une autre étude sur des rats, rapportée par la suite, a montré qu'une dose de 3 000 mg/kg/jour, ce qui est très proche de la dose orale létale médiane (3 683 mg/kg), entraînait une toxicité maternelle importante et une augmentation de l'incidence des malformations fœtales. Aucun effet tératogène n'a été observé dans cette étude aux plus faibles doses évaluées (600 mg/kg/jour ou moins).