Ziconotide (acétate) 100 µg/ml solution pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intrathécale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l'expérience de l'administration de médicaments par voie intrarachidienne.
Les patients doivent subir une évaluation neuropsychiatrique avant, après le début du traitement et pendant le traitement par ziconotide intrathécal et immédiatement en cas d'apparition de signes ou de
symptômes dépressifs. (Voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).
Posologie
<i>Instauration du traitement </i>
L'administration de ziconotide doit être initiée à <i>un maximum de </i>2,4 µg/jour et ajustée individuellement en fonction de la réponse analgésique et des effets indésirables du patient.
<i>Titration de la dose </i>
Pour chaque titration de dose, évaluer la dose nécessaire et ajuster en fonction le débit de perfusion de la pompe pour atteindre la nouvelle posologie.
Les patients peuvent recevoir des doses croissantes par paliers de dose de ≤ 2,4 μg/jour, jusqu'à une dose maximale de 21,6 μg/jour. L'intervalle minimal entre les augmentations de dose est de
24 heures ; l'intervalle recommandé, pour des raisons de sécurité, est de 48 heures ou plus.
La dose quotidienne maximale est de 21,6 µg/jour (0,9 µg/h).
La dose médiane au moment de la réponse est d'environ 6,0 μg/jour et environ 75 % des patients ayant répondu au traitement ont eu besoin de ≤ 9,6 μg/jour dans les essais cliniques contrôlés par placebo. Cependant, pour limiter la survenue d'effets indésirables graves, les rapports issus de la pratique clinique indiquent que les patients répondeurs peuvent nécessiter une dose quotidienne plus faible d'environ 3,0 à 4,5 µg/j ou moins.
Ajuster la dose de ziconotide intrathécal en fonction de l'intensité de la douleur, de la réponse du patient au traitement et de la survenue d'effets indésirables.
<i>Prise en charge générale des effets secondaires </i>
Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d'arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.
<i>Règle d'arrêt </i>
Le traitement doit être interrompu en cas d'absence ou d'insuffisance d'efficacité, définie comme une réduction de la douleur inférieure à 20 % à la dose maximale tolérée. Le rapport bénéfice/risque doit toujours être évalué par le médecin sur une base individuelle.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
<i>Patients âgés de ≥ 65 ans </i>
Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les personnes âgées. Cependant, il convient de tenir compte du fait que l'insuffisance rénale et/ou hépatique est plus fréquente chez les patients de
≥ 65 ans.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du ziconotide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie intrathécale.
Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l'intermédiaire d'un cathéter intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis. Etant donné que le risque de méningite secondaire est plus élevé lors de l'utilisation prolongée d'un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l'administration de ziconotide pendant des périodes prolongées (voir rubrique 4.4). Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu'un système interne ne peut pas être implanté.
Lorsque de faibles doses de ziconotide sont nécessaires, par exemple lors de l'adaptation posologique initiale, le ziconotide doit être dilué avant son utilisation dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %), sans agent de conservation.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Diathèse hémorragique non contrôlée
Infection au site d'injection
Obstruction du canal rachidien
Psychopathie, antécédent
Tendance suicidaire, antécédent
Source : ANSM
Interactions
médicaments sédatifs <> alcool (boisson ou excipient)Association DECONSEILLEE
médicaments sédatifs (sauf oxybate de sodium) <> autres médicaments sédatifs (sauf oxybate de sodium)A prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du ziconotide chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Le ziconotide n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le ziconotide et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Prialt en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'être humain pour évaluer les effets du ziconotide sur la fertilité. Dans une étude de la fertilité mâle et femelle chez le rat, aucun effet n'a été constaté chez les mâles, tandis qu'une diminution des corps jaunes, des sites d'implantations et du nombre d'embryons vivants a été observée chez les femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action | ||
Le ziconotide est un analogue synthétique d'un ω-conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un | ||
escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN | ||
Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifique | ||
responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le | ||
ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives |
primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la
libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation | |
rachidienne de la douleur. |
Effets pharmacodynamiques
Malgré l'existence de relations statistiquement significatives et d'une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (SSC, Cmax) et la réponse clinique, après 1 heure d'administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n'a pu être établie jusqu'à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les heures suivant l'administration d'une dose appropriée. Toutefois, l'effet maximal peut être différé chez certains patients. Compte tenu de l'apparition d'une analgésie et d'effets indésirables à des doses similaires, l'intervalle minimal recommandé entre les augmentations de dose est de 24 heures ; l'intervalle recommandé, pour des raisons de sécurité, est de 48 heures ou plus. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d'arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélées avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune relation définitive n'a été établie.
Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l'exposition systémique au médicament devraient être minimes.
La dose médiane pour obtenir une réponse est d'environ 6,0 µg/jour, cette dose étant ≤ 9,6 μg/jour pour environ 75 % des patients répondant au traitement dans les études cliniques contrôlées par
placébo. Cependant, pour limiter la survenue d'effets indésirables graves, les rapports issus de la pratique clinique indiquent que les patients répondeurs peuvent nécessiter une dose quotidienne plus faible d'environ 3,0 à 4,5 µg/j ou moins.
Pour limiter la survenue d'effets indésirables graves, il est recommandé d'utiliser une dose initiale faible et un intervalle de titration lent, en tenant toujours compte de la fenêtre thérapeutique étroite. Une dose maximale de 21,6 µg/jour est recommandée.
Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de
21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l'apparition d'une accoutumance pharmacologique au ziconotide. Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l'apparition d'une accoutumance ne peut être exclue. La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d'une augmentation continue des doses de ziconotide n'apportant pas d'effet bénéfique ou s'accompagnant d'une majoration des effets indésirables.
Dans un petit nombre d'études publiées, d'autres schémas posologiques ont été explorés, notamment l'instauration du ziconotide à des doses plus faibles et l'administration en bolus.
Les études avec administration en bolus laissent présager un intérêt éventuel de ce type d'administration pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement par ziconotide au long cours ; les effets indésirables de l'administration en bolus pourraient toutefois être plus fréquents qu'avec une perfusion continue.
D'après ces études, d'autres modes d'administration du ziconotide pourraient être utilisés ; cependant, en raison du petit nombre de patients, les résultats sont peu concluants et, il n'existe pas à l'heure actuelle de données suffisantes pour établir des recommandations formelles concernant ces autres schémas posologiques.
Efficacité et sécurité cliniques
Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.
Deux études à court terme, 95-001 (douleur d'origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse), impliquant 366 patients, ont démontré l'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l'intensité de la douleur mesurée par l'EVA (critère principal de jugement). Ces études étaient de courte durée, 5 et
6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique 4.2.
Résultats d'efficacité de l'étude 95-001 (douleur maligne et douleur non maligne, Staats et coll. 2004)
Traitement initial | |||
Paramètre | Ziconotide (n = 71) | Placebo (n = 40) | Valeur p |
Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET) |
74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | |
Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) |
35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
% d'amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET) |
51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
Répondeursa n (%) | 34 (47,9 %) | 7 (17,5 %) | 0,001 |
Dose initiale de ziconotide | 9,6 µg/j (0,4 µg/h) | ||
Fréquence de titration | toutes les 12 h | ||
Dose initiale modifiéeb | 2,4 µg/j (0,1 µg/h) ou moins |
||
Fréquence de titration modifiéeb |
toutes les 24 heures jusqu'à la dose maximale ou l'analgésie |
||
Dose en fin de titrage de doses (μg/h) Moyenne Médiane Gamme |
0,91 0,60 0,074 - 9,36 |
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥ 30 % du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
b Pour une meilleure tolérance, des modifications du protocole ont été nécessaires après l'apparition d'un nombre élevé d'effets indésirables neurologiques accompagnés d'un taux élevé d'interruption du traitement. Les effets indésirables étaient réversibles et leur incidence diminuait avec la diminution de la dose initiale et la réduction de la fréquence de titration.
Durée de l'étude : cinq jours
ET – Écart-type.
Résultats d'efficacité de l'étude 96-002 (douleur non maligne, Wallace et coll. 2006)
Traitement initial | |||
Paramètre | Ziconotide (n = 169)b | Placebo (n = 86) | Valeur p |
Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET) |
80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | |
Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) |
54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
% d'amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) |
31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
Répondeursa n (%) | 57 (33,7 %) | 11 (12,8 %) | < 0,001 |
Dose initiale de ziconotide | 9,6 µg/j (0,4 µg/h) | ||
Fréquence de titration | toutes les 24 h jusqu'à l'analgésie, la dose max ou l'apparition d'EI |
||
Heures de titration (h) et dose (µg/h) |
0-24 0,4 24-48 0,9 48-72 1,8 72-96 3,4 96-120 5,3 120-144 7,0 |
||
Dose initiale révisée | 2,4 µg/j (0,1 µg/h) | ||
Fréquence de titration révisée | Toutes les 24 h jusqu'à la dose max ou l'analgésie |
||
Heures de titration réviséesc (h) et dose (µg/h) |
0-24 0,1 24-48 0,2 48-72 0,3 72-96 0,6 96-120 1,2 120-144 2,4 |
||
Dose en fin de titrage de doses (μg/h) Moyenne Médiane Gamme |
1,02 0,50 0,019 - 9,60 |
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥ 30 % du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
b 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l'adaptation posologique.
c Pour une meilleure tolérance, des modifications du protocole ont été nécessaires en raison de l'apparition d'effets indésirables à des doses élevées.
Durée de l'étude : six jours, plus 5 jours supplémentaires en ambulatoire chez les patients ayant répondu au ziconotide.
ET – Écart-type.
EVA = Intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.
L'étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), due principalement à des métastases osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec paralysie (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), douleur médullaire (n = 91) due principalement à l'échec d'une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et autres étiologies
(n = 82). Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur. L'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.
L'étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études. Aucun des patients de l'étude 301 n'avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins estimaient que 97 % des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles. La majorité présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l'échec d'une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 110) ; un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36). Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse. Le critère de jugement principal était le pourcentage de changement sur l'EVA. L'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide dans l'étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme. La fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles, principalement en raison de la dose initiale plus faible de 2,4 µg/j (0,1 µg/h). La titration a été autorisée après un minimum de 24 heures et les augmentations de dose ont été limitées à 1,2-2,4 µg/jour.
Résultats d'efficacité de l'étude 301 (douleur réfractaire ; Rauck et coll. 2006)
Traitement initial | |||
Paramètre | Ziconotide (n = 112) | Placebo (n = 108) | Valeur p |
Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET) |
80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | - |
Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) |
67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
% d'amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial (ET) |
14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
Répondeursa n (%) | 18 (16,1 %) | 13 (12,0 %) | 0,390 |
Dose initiale de ziconotide | 2,4 µg/j (0,1 µg/h) | ||
Fréquence de titration | minimum de 24 h | ||
Dose de titration | limitée à 1,2-2,4 µg/j (0,05-0,10 µg/h) |
||
Dose en fin de titrage de doses (μg/h) Moyenne Médiane Gamme |
0,29 0,25 0,0 - 0,80 |
aLes répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution ≥ 30 % du score VASPI par rapport aux valeurs initiales.
Durée de l'étude : 21 jours
ET = Écart-type
Expérience post-commercialisation
Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des données du monde réel ont été publiées pour le traitement de la douleur à long terme avec le ziconotide en monothérapie chez moins de 100 patients. Chez les patients ayant répondu dans l'étude initiale (environ 50 % des patients), l'utilisation sûre et efficace du ziconotide avec une faible dose initiale, une faible dose de titration et des intervalles de titration moins fréquents a permis de soulager la douleur avec un profil de sécurité amélioré, par rapport à une dose initiale élevée et une titration rapide.
Études d'association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les études cliniques 201 et 202 indiquent que l'administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l'utilisation
d'opiacés par voie systémique pendant une période prolongée chez des patients chez qui l'administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane
8,7 μg/jour, moyenne 25,7 μg/jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L'apparition d'effets indésirables psychotiques tels qu'hallucinations et réactions paranoïdes ou l'arrêt du traitement suite à une augmentation des effets indésirables peuvent survenir lors de l'ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne, comme c'est le cas lors de l'instauration d'un traitement par ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (voir rubrique 4.5).
Source : EMA
Effets indésirables
asthénie
céphalée
nausée
nystagmus
sensation vertigineuse
somnolence
trouble de la démarche
trouble mnésique
vision floue
vomissement
état confusionnel
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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