Zarzio 48 mu/0,5 ml, solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable/pour perfusion
Voies d'administration
Voie intraveineuse, Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique
- neutropénie
- neutropénie congénitale
- neutropénie fébrile
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSF et de l'hématologie, et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant de l'expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.
Chimiothérapie cytotoxique validée
<i>Posologie </i>
La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première injection de filgrastim doit être effectuée au minimum 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Lors des essais cliniques randomisés, la dose utilisée était de 230 microgrammes/m<sup>2</sup>/jour (soit 4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) par voie sous-cutanée.
L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et la leucémie lymphoïde, la durée nécessaire de traitement par filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après un traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.
Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 ou 2 jour(s) après le début du traitement par filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.
<i>Mode d'administration </i>
Le filgrastim peut être administré quotidiennement par injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse, dilué dans une solution de glucose à 5 %, sur une durée de 30 minutes (voir
rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude en dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée des effets du filgrastim. La significativité clinique de ces données après administrations multiples n'est pas clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas.
Après chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse
<i>Posologie </i>
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim devra être administrée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au minimum 24 heures après la transfusion de moelle osseuse.
Une fois le nadir du nombre des neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles, comme suit :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Nombre de neutrophiles</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Ajustement de la dose de filgrastim</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 1,0 × 10<sup>9</sup>/L pendant 3 jours consécutifs</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire à <br/>0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Puis, si PNN > 1,0 × 10<sup>9</sup>/L pendant 3 jours <br/>consécutifs supplémentaires</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement par filgrastim</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Pendant cette période, si le nombre de PNN redescend en dessous de 1,0 × 10<sup>9</sup>/L, la dose de <br/>filgrastim devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">PNN = polynucléaires neutrophiles</td> </tr> </table><i>Mode d'administration </i>
Le filgrastim peut être administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes ou 24 heures ou par perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
Pour la mobilisation des CSP chez les patients traités par thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de CSP
<i>Posologie </i>
La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des CSP, utilisé seul, est de
1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.
Pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de PNN est compris entre 0,5 × 10<sup>9</sup>/L et 5,0 × 10<sup>9</sup>/L. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.
<i>Mode d'administration </i>
Filgrastim pour la mobilisation des CSP, utilisé seul :
Le filgrastim peut être administré par perfusion continue sous-cutanée de 24 heures ou par injection sous-cutanée. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à
5 % (voir rubrique 6.6).
Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive :
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs sains en vue d'une greffe allogénique des cellules souches progénitrices
<i>Posologie </i>
Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, le filgrastim doit être administré à la dose de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 × 10<sup>6 </sup>cellules CD34<sup>+ </sup>/kg de poids corporel du receveur.
<i>Mode d'administration </i>
Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)
<i>Posologie </i>
<i>Neutropénie congénitale : </i>
La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 microgrammes/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.
<i>Neutropénie idiopathique ou cyclique : </i>
La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) en dose unique ou en doses fractionnées.
<i>Ajustement des doses : </i>
Le filgrastim doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir le nombre des neutrophiles au-dessus de 1,5 × 10<sup>9</sup>/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire pour maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après 1 ou 2 semaine(s) de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée au cas par cas toutes les 1 à
2 semaine(s) pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 × 10<sup>9</sup>/L et 10 × 10<sup>9</sup>/L. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs présentaient une réponse complète à des doses ≤ 24 microgrammes/kg/jour. La sécurité à long terme du filgrastim à des doses > 24 microgrammes/kg/jour chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.
<i>Mode d'administration </i>
Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Chez les patients infectés par le VIH
<i>Posologie </i>
<i>Pour la correction de la neutropénie : </i>
La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 microgrammes/kg/jour) ; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 microgrammes/kg/jour) pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 × 10<sup>9</sup>/L). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.
Chez un nombre restreint de patients (< 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pour corriger la neutropénie.
<i>Pour le maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles : </i>
Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un taux de polynucléaires neutrophiles normal doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU/jour (300 microgrammes/jour). Selon la réponse du patient, un ajustement posologique supplémentaire pourra être nécessaire pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 × 10<sup>9</sup>/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour), administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2,0 × 10<sup>9</sup>/L, avec une fréquence médiane
d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 × 10<sup>9</sup>/L.
<i>Mode d'administration </i>
Correction de la neutropénie ou maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles : le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.
Personnes âgées
Les essais cliniques du filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés. Cependant, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée dans cette population de patients, aucune recommandation concernant la posologie ne peut, en conséquence, être faite.
Insuffisance rénale
Les études du filgrastim chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.
Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)
Soixante-cinq pour cent des patients étudiés dans le programme essai sur la NCS étaient âgés de moins de 18 ans. L'efficacité du traitement est apparue clairement pour ce groupe d'âge qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de sécurité chez les patients pédiatriques traités pour une NCS.
Les données issues des études cliniques effectuées en pédiatrie indiquent que l'innocuité et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.
Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Une augmentation du nombre d'avortements spontanés a été observée chez le lapin à des doses plusieurs fois supérieures à l'exposition clinique et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.
Zarzio n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du filgrastim/métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Zarzio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Le filgrastim n'a pas affecté les performances de reproduction, ni la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Zarzio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Zarzio, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jour(s) et se normalise dans un délai de 1 à 7 jour(s).
L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation après une chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après une chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle. L'incidence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle.
L'administration du filgrastim soit utilisé seul, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.
Chez les receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim, la reconstitution hématologique est significativement plus rapide que chez les patients recevant une greffe de moelle osseuse allogénique avec, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire non soutenue par transfusion plaquettaire.
Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse allogénique chez des patients atteints de leucémie aiguë a indiqué un risque accru de GvH, de mortalité associée au traitement (MAT), ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Une étude internationale rétrospective distincte chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie chronique myéloïde n'a montré aucun effet sur le risque de GvH, MAT et mortalité. Une méta-analyse d'études portant sur des allogreffes, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n'a détecté aucun effet sur le risque de GvH aiguë, de GvH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.
| Risque Relatif (IC à 95 %) de GvH et de MAT à la suite d'un traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse |
|||||
| Publication | Période de l'étude |
n | GvH de grade aigu II - IV |
GvH chronique |
MAT |
| Méta-analyse (2003) |
1986 - 2001a | 1 198 | 1,08 (0,87–1,33) |
1,02 (0,82–1,26) |
0,70 (0,38–1,31) |
| Étude européenne rétrospective (2004) |
1992 - 2002b | 1 789 | 1,33 (1,08–1,64) |
1,29 (1,02–1,61) |
1,73 (1,30–2,32) |
| Étude internationale rétrospective (2006) |
1995 - 2000b | 2 110 | 1,11 (0,86–1,42) |
1,10 (0,86–1,39) |
1,26 (0,95–1,67) |
a L'analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.
b L'analyse comprend des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.
Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP
Chez les donneurs sains, la dose de 1 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 106 cellules CD34+ / kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses.
L'utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.
L'utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale du VIH n'a été mise en évidence.
Comme les autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés de stimulation des cellules endothéliales humaines.
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
céphalée
diarrhée
douleur musculosquelettique
fatigue
inflammation muqueuse
nausée
thrombocytopénie transitoire
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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