Zaltrap 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX44
Mécanisme d'action
Les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires A et B (VEGF–A, VEGF–B), et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille VEGF des facteurs angiogéniques qui peuvent agir comme facteurs mitogéniques, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. VEGF–A agit par le biais de deux récepteurs des tyrosines kinases, VEGFR–1 et VEGFR–2, présents à la surface des cellules endothéliales. PlGF et VEGF–B se lient uniquement au VEGFR–1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF–A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. PlGF est également impliqué dans la néovascularisation pathologique et dans le recrutement de cellules inflammatoires dans les tumeurs.
Aflibercept, également connu sous le nom de VEGF TRAP dans la littérature scientifique, est une protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF, issus des domaines extracellulaires des récepteurs VEGF humains 1 et 2, fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine. Aflibercept est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression mammifère de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K1. Aflibercept est une glycoprotéine dimérique, le poids moléculaire de la protéine étant de 97 kilodaltons (kDa), et comporte une glycosylation, qui constitue 15 % supplémentaire de la masse moléculaire totale, résultant en un poids moléculaire de 115 kDa.
Aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF–A, avec une plus haute affinité que ses récepteurs natifs, ainsi qu'aux ligands apparentés PlGF et VEGF–B. En agissant comme piège à ligand, aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs apparentés et, de ce fait, bloque la signalisation médiée par le récepteur.
Aflibercept bloque l'activation des récepteurs du VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la croissance des nouveaux vaisseaux qui alimentent les tumeurs en oxygène et nutriments.
Aflibercept se lie au VEGF–A humain (constante de dissociation à l'équilibre K_D de 0,5 pM pour VEGF–A₁₆₅ et de 0,36 pM pour VEGF–A₁₂₁), au PlGF humain (K_D de 39 pM pour PlGF2), et au VEGF–B humain (K_D de 1,92 pM) pour former un complexe stable, inerte, qui n'a aucune activité biologique décelable.
Effets pharmacodynamiques
L'administration d'aflibercept à des souris porteuses de tumeurs xénogreffées ou allogreffées a inhibé la croissance de divers types de cancers.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de ZALTRAP ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique qui avaient été précédemment traités par un traitement à base d'oxaliplatine avec ou sans traitement antérieur avec bévacizumab. Au total, 1 226 patients ont été randomisés (1/1) pour recevoir ZALTRAP (N = 612 ; 4 mg/kg en perfusion intraveineuse continue d'1 heure le jour 1) ou du placebo (N = 614), en association avec du 5-fluorouracile plus irinotécan [FOLFIRI : irinotécan 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures au même moment le jour 1 en utilisant une tubulure avec branchement en Y, suivi d'un bolus intraveineux de 5–FU 400 mg/m², suivi par du 5FU 2 400 mg/m² en perfusion continue pendant 46 heures]. Les cycles de traitement dans les deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. L'attribution du traitement était stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et en fonction d'un traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les bras de traitement (âge, race,
indice de performance ECOG et traitement antérieur ou non avec bévacizumab). Au total, 1 226
patients ont été randomisés dans l'étude, l'âge médian était de 61 ans, 58,6 % étaient de sexe masculin, et, à l'inclusion, 97,8 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 2,2 % présentaient un indice de performance (PS) ECOG de 2. Parmi les 1 226 patients randomisés, 89,4 % et 90,2 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec ZALTRAP/FOLFIRI avaient préalablement reçu une chimiothérapie d'association à base d'oxaliplatine dans le cadre de leur maladie métastatique/avancée. Approximativement 10 % des patients (10,4 % et 9,8 % des patients traités respectivement avec placebo/FOLFIRI et avec ZALTRAP/FOLFIRI) avaient préalablement reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine, et leur maladie avait progressé au cours de la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de celle-ci. Les schémas thérapeutiques à base d'oxaliplatine étaient administrés en association avec du bévacizumab chez 373 patients
(30,4 %).
Les résultats d'efficacité globale pour ZALTRAP/FOLFIRI par rapport à placebo/FOLFIRI sont résumés dans la Figure 1 et le Tableau 2.
Figure 1 – Survie globale (mois) – Courbes de Kaplan-Meier par groupe de traitement – population ITT
Tableau 2 – Principaux critères d'évaluation de l'efficacité^a – population ITT
Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI
(N = 614) (N = 612)
Survie Globale (OS)
Nombre d'événements de décès, n (%) 460 (74,9 %) 403 (65,8 %) Survie Globale médiane (95 % IC) (mois) 12,06 (11,07 à 13,08) 13,50 (12,52 à 14,95) Hazard Ratio stratifié (95 % IC) 0,817 (0,714 à 0,935)
Valeur p du test log-rank stratifié 0,0032
Survie Sans Progression de la maladie (PFS) ^b Nombre d'événements, n (%) 454 (73,9 %) 393 (64,2 %) Médiane de la Survie Sans Progression (PFS)
(95 % IC) (mois) 4,67 (4,21 à 5,36) 6,90 (6,51 à 7,20) Hazard Ratio stratifié (95 % IC) 0,758 (0,661 à 0,869)
Valeur p du test log-rank stratifié 0,00007
Taux de Réponse Globale (ORR, complète +partielle)
(95 % IC) (%) ^c 11,1 (8,5 à 13,8) 19,8 (16,4 à 23,2)
Valeur p du test de Cochran-Mantel-
Haenszel stratifié 0,0001
^a Stratifié selon l'indice de performance ECOG (0 versus 1 versus 2) et traitement antérieur avec bévacizumab (oui ou non).
^b PFS (selon l'évaluation de la tumeur par le Comité d'Evaluation Indépendant) : Le seuil de signification est établi à 0,0001
^c Taux de réponse objective globale par le Comité d'Evaluation Indépendant
Des analyses de la Survie Globale (OS) et de la Survie Sans Progression (PFS) en fonction des facteurs de stratification ont été réalisées. Il a été observé un effet numériquement inférieur sur la OS du traitement par ZALTRAP/FOLFIRI chez les patients ayant déjà reçu du bévacizumab en comparaison aux patients n'ayant pas reçu antérieurement bévacizumab, sans mise en évidence d'une hétérogénéité de l'effet du traitement (test d'interaction non significatif). Les résultats en fonction de l'exposition préalable au bévacizumab sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3 – OS et PFS selon l'exposition préalable au bevacizumab^a – population en ITT
Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI
(N=614) (N=612)
Survie Globale (OS) Patients ayant reçu un traitement antérieur par 187 (30,5%) 186 (30,4%) bévacizumab (n (%))
OS médiane (95% IC) (mois) 11,7 (9,96 à 13,77) 12,5 (10,78 à 15,47) Hazard Ratio (95% IC) 0,862 (0,676 à 1,100) Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par 427 (69,5%) 426 (69,6%) bévacizumab (n (%))
OS médiane (95% IC) (mois) 12,4 (11,17 à 13,54) 13,9 (12,72 à 15,64) Hazard Ratio (95% IC) 0,788 (0,671 à 0,925)
Survie Sans Progression (PFS) Patients ayant reçu un traitement antérieur par 187 (30,5%) 186 (30,4%) bévacizumab (n (%))
PFS médiane (95% IC) (mois) 3,9 (3,02 à 4,30) 6,7 (5,75 à 8,21) Hazard Ratio (95% IC) 0,661 (0,512 à 0,852) Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par 427 (69,5%) 426 (69,6%) bévacizumab (n (%))
PFS médiane (95% IC) (mois) 5,4 (4,53 à 5,68) 6,9 (6,37 à 7,20)
Hazard Ratio (95% IC) 0,797 (0,679 à 0,936)
^a Comme déterminé par IVRS
Des analyses de l'OS et de la PFS selon le PS ECOG ont été également réalisées. Le hazard ratio (95 % IC) de la survie globale était de 0,77 (0,64 à 0,93) pour l'indice de performance ECOG 0, et de 0,87 (0,71 à 1,06) pour l'indice de performance ECOG 1.
Le hazard ratio (95 % IC) de la survie sans progression était de 0,76 (0,63 à 0,91) pour l'indice de performance ECOG 0 et de 0,75 (0,61 à 0,92) pour l'indice de performance ECOG 1.
Des analyses rétrospectives excluant les patients dont la maladie a progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant selon le traitement antérieur avec bévacizumab ou non sont résumées dans le Tableau 4.
Tableau 4 – Analyses rétrospectives excluant les patients adjuvant ^b
Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI
(N = 550) (N = 552)
Patients ayant reçu un traitement antérieur par 179 (32,5 %) 177 (32,1 %) bévacizumab, excluant un traitement adjuvant
uniquement (n (%))
Survie globale (OS) médiane (95 % IC) (mois) 11,7 (9,66 à 13,27) 13,8 (11,01 à 15,87) Hazard ratio (95 % IC) 0,812 (0,634 à 1,042)
PFS médiane (95 % IC) (mois) 3,9 (3,02 à 4,30) 6,7 (5,72 à 8,21) Hazard ratio (95 % IC) 0,645 (0,498 à 0,835) Patients n'ayant pas reçu un traitement antérieur par 371 (67,5 %) 375 (67,9 %) bévacizumab, excluant un traitement adjuvant
uniquement (n (%))
Survie globale médiane (95 % IC) (mois) 12,4 (11,17 à 13,54) 13,7 (12,71 à 16,03) Rapport de risque (IC à 95 %) 0,766 (0,645 à 0,908)
PFS médiane (95 % IC) (mois) 5,3 (4,50 à 5,55) 6,9 (6,24 à 7,20)
Hazard ratio (95 % IC) 0,777 (0,655 à 0,921)
^a Comme déterminé par l'IVRS
^b Après exclusion des patients dont la maladie avait progressé au cours ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant, le HR (95% IC) de la Survie Globale (OS) dans la population en ITT est de 0,78 [OS médiane (95% IC) 11,9 mois (10,88 à 13,01) avec Placebo/FOLFIRI et 13,8 mois (12,68 à 15,44)
avec ZALTRAP/FOLFIRI]
Les autres analyses en sous-groupes pour la survie globale et la survie sans progression en fonction de l'âge (< 65 ans ; ≥ 65 ans), le sexe, la présence de métastases hépatiques uniquement, les antécédents d'hypertension artérielle et le nombre d'organes atteints, a montré un effet du traitement en faveur de ZALTRAP/FOLFIRI par rapport au placebo/FOLFIRI.
Dans l'analyse en sous-groupes de la survie globale, un bénéfice cohérent avec celui observé dans la population globale a été observé chez les patients < 65 ans et ≥ 65 ans qui avaient reçu
ZALTRAP/FOLFIRI.
Des analyses exploratoires sur les biomarqueurs ont été réalisées dans l'étude VELOUR, incluant des analyses du statut mutationnel RAS chez 482 des 1226 patients (aflibercept n=240; placebo n=242). Chez les patients présentant des tumeurs de type RAS sauvage, le HR (IC à 95%) était de 0,7 (0,5 - 1,0) pour la survie globale (OS), avec une OS médiane de 16,0 mois chez les patients traités par aflibercept et 11,7 mois chez les patients recevant du placebo. Les données correspondantes chez les patients présentant des tumeurs de type RAS muté ont montré un HR de 0,9 (0,7 - 1,2) pour laOS , avec une médiane de 12,6 et 11,2 mois dans les groupes aflibercept et placebo, respectivement. Ces données sont exploratoires et le test statistique d'interaction n'était pas significatif (manque de preuve pour établir l'hétérogénéité de l'effet du traitement entre les sous-groupes RAS sauvage et RAS muté).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de mener des études portant sur ZALTRAP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de l'adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).