Yescarta 0,4 - 2 x 100 000 000 cellules, dispersion pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, thérapie cellulaire et génique antinéoplasique, Code ATC : L01XL03
Mécanisme d'action
Yescarta, un produit d'immunothérapie constitué de cellules T autologues génétiquement modifiées, se lie aux cellules cancéreuses et aux lymphocytes B normaux exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit à l'activation, à la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.
Effets pharmacodynamiques
Après la perfusion de Yescarta, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang sur un intervalle de 4 semaines. Les taux de cytokines et de chimiokines telles qu'IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ et IL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
Les analyses réalisées pour identifier le lien entre les taux de cytokines et l'incidence du SRC ou des événements neurologiques ont montré que des niveaux plus élevés après la perfusion (pic et ASC à
1 mois) de plusieurs marqueurs de l'immuno-modulation et de la pro-inflammation étaient associés à des effets indésirables neurologiques de Grade ≥ 3 et à un SRC de Grade ≥ 3 dans les études ZUMA-1, ZUMA-7 et ZUMA-5.
En raison de l'effet sur la cible hors tumeur de Yescarta, une période d'aplasie des lymphocytes B est attendue après le traitement.
Parmi 73 patients de ZUMA-1 ayant des échantillons évaluables à l'inclusion, 40 % avaient des lymphocytes B détectables ; l'aplasie des lymphocytes B observée chez la majorité des patients à l'inclusion était attribuée à des traitements antérieurs. Après le traitement par Yescarta, la proportion des patients ayant des lymphocytes B détectables a diminué : 20 % avaient des lymphocytes B détectables au 3^e mois, et 22 % avaient des lymphocytes B détectables au 6^e mois. Le début de la restauration des lymphocytes B a été d'abord noté au 9^e mois, quand 56 % des patients avaient des lymphocytes B détectables. Cette tendance à la restauration des lymphocytes B s'est poursuivie avec le temps étant donné que 64 % des patients avaient des lymphocytes B détectables au 18^e mois, et
77 % des patients avaient des lymphocytes B détectables au 24^e mois. Parmi les 141 patients de l'étude ZUMA-7 ayant des échantillons évaluables à l'inclusion, 57 % avaient des lymphocytes B détectables. Après le traitement par Yescarta, la proportion des patients ayant des lymphocytes B détectables a diminué : 38 % avaient des lymphocytes B détectables au 3^e mois, et 41 % avaient des lymphocytes B détectables au 6^e mois. Le début de la restauration des lymphocytes B était apparent au 9^e mois, lorsque 58 % avaient des lymphocytes B détectables. Cette tendance à la restauration des lymphocytes B s'est poursuivie au fil du temps étant donné que 64 % des patients avaient des lymphocytes B détectables au 18^e mois et 84 % des patients avaient des lymphocytes B détectables au 24^e mois. Parmi les 113 patients atteints de LF ayant des échantillons évaluables à l'inclusion dans ZUMA-5, 75 % des patients avaient des lymphocytes B détectables. Après le traitement par Yescarta, la proportion des patients ayant des lymphocytes B détectables a diminué : 40 % des patients avaient des lymphocytes B détectables au 3^e mois. La restauration des lymphocytes B a été observée au cours du temps, avec
61 % des patients ayant des lymphocytes B détectables au 24^e mois. Les patients n'avaient pas l'obligation d'être suivis après qu'ils aient progressé ; ainsi, la majorité des patients ayant des échantillons évaluables étaient répondeurs.
Efficacité et sécurité cliniques
LDGCB, LMPGCB et LDGCB résultant de la transformation d'un lymphome folliculaire, en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique (ZUMA-1)
Un total de 108 patients ont été traités par Yescarta dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras, menée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) à
cellules B agressif r/r. L'efficacité était basée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGCB (N = 8) et de LDGCB histologiquement confirmé résultant d'un lymphome folliculaire (N = 16) d'après la classification de l'OMS de 2008. Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB sans autre indication(SAI), d'autres sous-types de LDGCB et de LHGCB d'après la classification de l'OMS de 2016. Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2) ; 5 patients étaient atteints d'un LHGCB avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (double et triple hit) ; 2 patients étaient atteints d'un LHGCB non précisé. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme une maladie progressive (MP) ou une maladie stable (MS) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement, ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules souches (GCS) autologue. Les patients qui étaient réfractaires à la chimiothérapie ou en rechute après au moins deux lignes de traitement systémique étaient généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les patients devaient avoir reçu au moins un traitement antérieur par des anticorps anti-CD20 et un protocole de chimiothérapie à base d'anthracycline. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant déjà fait l'objet de greffe de cellules souches (GCS) allogénique ou un traitement antérieur par cellules CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (par exemple convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50 %, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92 %, ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique n'étaient pas éligibles. La durée médiane du suivi était de 63,1 mois (toujours en cours). Un résumé des caractéristiques de la population est fourni dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résumé des caractéristiques de la population pour la phase 2 de l'étude ZUMA-1 (analyse à 12 mois)

Paramètres				Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (ITT) Cohorte 1 + 2 (N = 111)			Ensemble des patients traités (mITT) Cohorte 1 + 2 (N = 101)
Âge (ans)
Médiane (min ; max)				58 (23 ; 76)			58 (23 ; 76)
≥ 65				23 %			24 %
Sexe masculin				69 %			67 %
Origine ethnique
Caucasien				85 %			86 %
Asiatique				4 %			3 %
Afro-américain				4 %			4 %
	Statut ECOG
		ECOG 0			41 %			42 %
		ECOG 1			59 %			58 %
	Nombre médian de traitements précédents (min ; max)				3 (1 ; 10)			3 (1 ; 10)
	Patients atteints d'une maladie réfractaire à ≥ 2 lignes de			77 %			76 %
	traitement précédentes
	Patients en rechute dans l'année suivant la GCS autologue				20 %			21 %
	Patients avec un indice pronostique international de 3/4				46 %			46 %
	Patients atteints d'une maladie de stade III/IV				85 %			85 %

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; GCS autologue, greffe de cellules souches autologue ; ITT, intention de traiter ; mITT, intention de traiter modifiée.
Yescarta a été administré en une perfusion unique à une dose cible de 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide (500 mg/m² par voie intraveineuse) et fludarabine (30 mg/m² par voie intraveineuse) les 5^e, 4^e et 3^e jours avant Yescarta.
Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive n'était pas autorisée. Tous les patients ont été hospitalisés dans le but de surveiller et prendre en charge des effets indésirables survenant pendant au moins 7 jours après la perfusion de Yescarta.
Parmi les 111 patients qui ont eu une leucaphérèse, 101 ont reçu Yescarta. Neuf patients n'ont pas été traités, en raison, principalement, de progression de la maladie ou d'événements indésirables graves après le recrutement et avant l'administration des cellules. Sur les 111 patients, un patient n'a pas reçu le produit en raison d'un problème de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la réception du produit fini était de 17 jours (intervalle : 14 à 51 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 24 jours (intervalle : 16 à 73 jours). La dose médiane était de 2,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. La population en ITT était définie comme l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse, et la population en mITT comme par l'ensemble des patients ayant reçu Yescarta.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (TRO). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la durée de la réponse (DDR), la survie globale (SG) et la sévérité des événements indésirables. Le TRO devait être testé chez les 92 premiers patients traités, et être significativement plus élevé que le taux pré-spécifié de 20% (P < 0,0001).
Dans l'analyse préliminaire, basée sur la population mITT (suivi minimum de 6 mois), le TRO était de 72 % et le taux de réponse complète (RC) de 51 %, selon le comité d'évaluation indépendant. Dans l'analyse de suivi à 12 mois (Tableau 5), le TRO était de 72 % et le taux de RC était de 51 %. Le délai de réponse médian était de 1,0 mois (intervalle : 0,8 à 6,3 mois). La DDR a été plus longue chez les patients ayant obtenu une RC comparée aux patients dont la meilleure réponse était une réponse partielle (RP). Parmi les 52 patients ayant obtenu une RC, 7 patients présentaient une MS et 9 une RP lors de la première évaluation de leur tumeur, secondairement transformée en une RC jusqu'à 6,5 mois au plus tard. Les TRO pour le LMPGCB et le LDGCB résultant de la transformation d'un lymphome folliculaire étaient tous les deux de 88 %. Les taux de RC étaient de 75 % et de 56 %, respectivement. Parmi les 111 patients de la population en ITT, le TRO était de 66 % et le taux de RC était de 47 %. Les autres résultats étaient en accord avec ceux observés dans la population en mITT.
Dans l'analyse de suivi à 24 mois, basée sur la population mITT (résultats issus d'un comité d'évaluation indépendant), le TRO et le taux de RC ont été de 74 % et 54 %, respectivement. Le délai de réponse médian était de 1,0 mois (intervalle : 0,8 à 12,2 mois). La DDR était plus longue chez les patients ayant obtenu une RC comparée aux patients dont la meilleure réponse était une RP
(Tableau 5). Parmi les 55 patients ayant obtenu une RC, 7 patients présentaient une MS et 10 une RP lors de la première évaluation de leur tumeur, secondairement transformée en une RC jusqu'à 12 mois au plus tard après la perfusion de Yescarta. La durée médiane de réponse et la survie globale médiane n'ont pas été atteintes (Tableau 5). Dans l'analyse à 36 mois (durée médiane du suivi dans l'étude de 39,1 mois), la SG médiane était de 25,8 mois avec 47 patients (47%*) toujours en vie. Dans l'analyse à 48 mois (durée médiane du suivi dans l'étude de 51,1 mois), la SG médiane était de 25,8 mois avec 43 patients (44%*) toujours en vie. Dans une analyse à 60 mois (durée médiane du suivi dans l'étude de 63,1 mois), la SG médiane était de 25,8 mois avec 42 patients (43 %*) toujours en vie.
*Les estimations de Kaplan-Meier des taux de SG à 3 ans, 4 ans et 5 ans étaient de 47 %, de 44 % et de 43 % respectivement.
Dans la phase 1 de ZUMA-1, 7 patients ont été traités. Cinq patients ont répondu, dont 4 RC. Lors de l'analyse de suivi à 12 mois, 3 patients étaient toujours en RC 24 mois après la perfusion de Yescarta. Lors de l'analyse de suivi à 24 mois, ces 3 patients étaient toujours en RC 30 à 35 mois après la perfusion de Yescarta.
Tableau 5 : Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de l'étude ZUMA-1

Paramètres	Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (ITT) Cohorte 1 + 2 (N = 111)		Ensemble des patients traités (mITT) Cohorte 1 + 2 (N = 101)
	Analyse à 12 mois	Analyse à 24 mois	Analyse à 12 mois	Analyse à 24 mois
TRO (%) [IC à 95 %]	66 (56 ; 75)	68 (58 ; 76)	72 (62 ; 81)	74 (65 ; 82)
RC (%)	47	50	51	54
DDRa, médiane (intervalle) en mois	14,0 (0,0 ; 17,3)	NE (0,0 ; 29,5)	14,0 (0,0 ; 17,3)	NE (0,0 ; 29,5)
DDRa, RC, médiane (intervalle) en mois	NE (0,4 ; 17,3)	NE (0,4 ; 29,5)	NE (0,4 ; 17,3)	NE (0,4 ; 29,5)
SG, médiane (mois) [IC à 95 %]	17,4 (11,6 ; NE)	17,4 (11,6 ; NE)	NE (12,8 ; NE)	NE (12,8 ; NE)
SG à 6 mois (%) [IC à 95 %]	81,1 (72,5 ; 87,2)	81,1 (72,5 ; 87,2)	79,2 (69,9 ; 85,9)	79,2 (69,9 ; 85,9)
SG à 9 mois (%) [IC à 95 %]	69,4 (59,9 ; 77,0)	69,4 (59,9 ; 77,0)	69,3 (59,3 ; 77,3)	69,3 (59,3 ; 77,3)
SG à 12 mois (%) [IC à 95 %]	59,3 (49,6 ; 67,8)	59,5 (49,7 ; 67,9)	60,4 (50,2 ; 69,2)	60,4 (50,2 ; 69,2)
SG à 24 mois (%) [IC à 95 %]	Non applicable	47,7 (38,2 ; 56,7)	Non applicable	50,5 (40,4 ; 59,7)

DDR, durée de la réponse ; IC, intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; ITTm, intention de traiter modifiée ; NE, non évaluable (non atteint) ; RC, réponse complète ; SG, survie globale ; TRO, taux de réponse objective.
a. La durée de la réponse a été censurée au moment de la GCS pour les patients ayant reçu une GCS alors qu'ils continuaient à répondre
Note : Dans l'analyse à 12 mois la durée médiane du suivi était de 15,1 mois. Dans l'analyse à 24 mois, la durée médiane du suivi était de 27,1 mois. La SG se rapporte à la durée allant de la date de la leucaphérèse (ITT) ou de la perfusion de Yescarta (mITT) jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause.
SCHOLAR-1
Une analyse rétrospective des données poolées de patients atteints de LNH réfractaire agressif
(N = 636) a été réalisée (Crump et al., 2017) afin de valider le taux de réponse du contrôle pré spécifié de 20 % et apporter un contexte historique pour l'interprétation des résultats de ZUMA-1. Cette analyse a inclus des patients qui n'avaient pas répondu à leur dernière ligne de traitement (MS ou MP) ou qui avaient rechuté dans les 12 mois suivant une GCS autologues. La réponse et la survie après traitement standard actuels ont été évaluées. Le TRO était de 26 % [IC à 95 % (21, 31)] et le taux de RC était de 7 % [IC à 95 % (3, 15)], avec une SG médiane de 6,3 mois.
LDGCB et LHGCB ayant rechuté dans les 12 mois après la fin de la première ligne de chimio-immunothérapie ou qui y sont réfractaires (ZUMA-7)
L'efficacité et la sécurité de Yescarta chez les patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire (LDGCB r/r) ont été démontrées dans une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique (ZUMA-7). La plupart des patients inclus avaient reçu un diagnostic de sous-types de LDGCB et de LHGCB d'après la classification de l'OMS de 2016 et tous les patients avaient reçu une chimiothérapie de première ligne à base de rituximab et d'anthracycline. Au total, 359 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une perfusion unique de Yescarta ou recevoir le traitement standard (défini par 2 à 3 cycles de chimio-immunothérapie recommandée [R-ICE, R-DHAP ou R-DHAX, R-ESHAP ou R-GDP] suivie par un traitement à haute dose [THD] et une GCS autologue chez ceux ayant obtenu une réponse de la maladie). La randomisation a été stratifiée selon la réponse au traitement de première ligne (réfractaire primaire vs rechute ≤ 6 mois vs rechute > 6 et ≤ 12 mois du traitement de première ligne) et l'index pronostique international (IPI) ajusté à l'âge après un traitement de deuxième ligne (0 à 1 vs 2 à 3) évalué lors de la phase de sélection. L'étude a exclu les précédents traitements par une GCS autologue, les cellules malignes détectables dans le liquide céphalorachidien ou les métastases cérébrales, un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 et tout antécédent de lymphome du système nerveux central. Les patients présentant des infections actives ou graves ont été exclus, toutefois les patients présentant une infection des voies urinaires simple et une pharyngite bactérienne non compliquée ont été autorisés s'ils répondaient à un traitement actif.
Après une chimiothérapie lymphodéplétive, Yescarta a été administré en une perfusion unique à une dose cible de 2 × 10⁶ cellules CAR T anti CD19/kg (dose maximale : 2 × 10⁸ cellules). La chimiothérapie lymphodéplétive consistait en 500 mg/m² de cyclophosphamide par voie intraveineuse
et de 30 mg/m² de fludarabine par voie intraveineuse, tous deux administrés les 5^e, 4^e et 3^e jours avant Yescarta. Le traitement d'attente non modificateur de la maladie et limité aux corticostéroïdes pouvait être administré entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive chez les patients ayant une charge tumorale élevée lors de la sélection.
Dans la population globale de l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle : 21 à 81 ans) ; 66 % étaient de sexe masculin et 83 % étaient blancs. Soixante-quatorze pour cent des patients étaient atteints de LBCL réfractaire primaire et 26 % des patients étaient en rechute dans les 12 mois du traitement de première ligne. Les patients avaient un score IPI ajusté selon l'âge après un traitement de deuxième ligne de 0-1 (55 %) ou de 2-3 (45 %) et un indice de performance ECOG de 0 (54 %) ou de
1 (46 %).
Les patients des bras Yescarta et traitement standard ont été classés comme LDGCB NOS/sans autre classification possible (126 patients et 120 patients, respectivement) ; LDGCB résultant d'un lymphome folliculaire (19 patients et 27 patients, respectivement) ; LHGCB avec des réarrangements de MYC, BCL2, et/ou BCL6 (double et triple « hit ») (31 patients et 25 patients, respectivement) ou LHGCB NOS, (1 patient dans le bras de traitement standard) ; les patients restants étaient classés comme non confirmé, manquant ou autre.
Sur les 180 patients randomisés à recevoir Yescarta, 178 ont fait l'objet d'une leucaphérèse et 170 ont été traités par Yescarta. Parmi les patients traités, 60 (33 %) ont reçu le traitement d'attente avec des corticostéroïdes. Il n'y a eu aucun échec de fabrication. Huit patients (4 %) n'ont pas été traités après la leucaphérèse, principalement en raison de la progression de la maladie, d'événements indésirables graves ou du décès. Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 13 jours (intervalle : 10 à 24 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Yescarta était de 26 jours (intervalle : 16 à 52 jours). La dose médiane était de 2,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg. Les 170 patients qui ont reçu Yescarta ont tous été surveillés dans un établissement de santé pendant au moins 7 jours. Sur les 179 patients randomisés à recevoir le traitement standard, 64 patients (36 %) ont reçu THD-GSC autologue.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE) déterminée par une revue centralisée en aveugle. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient le TRO et la SG. Le résumé des résultats d'efficacité dans la population globale est présenté dans le Tableau 6 et les courbes de Kaplan-Meier pour la SSE et la SG sont présentées en Figure 1 et en Figure 2, respectivement. La SSE à 24 mois était de 40,5 % [IC à 95 % : 33,2 ; 47,7] dans le bras Yescarta et 16,3 % [IC à 95 % : 11,1 ; 22,2] dans le bras de traitement standard. Au moment de l'analyse principale de la SSE, la survie sans progression (SSP) médiane selon la revue centralisée dans le bras Yescarta était de 14,7 mois (IC à 95 % : 5,4 ; NE) par rapport à 3,7 mois (IC à 95 % : 2,9 ; 5,3) dans le bras de traitement standard (HR : 0,490 [IC à 95 % : 0,368 ; 0,652]). La durée médiane de l'étude était de 24,9 mois au moment de l'analyse principale de la SSE et de 47,2 mois au moment de l'analyse principale de la SG. L'analyse principale de la SG a été réalisée à l'échéance prévue par le protocole, à savoir 5 ans à partir de l'inclusion du premier patient. Une amélioration statistiquement significative de la SG en faveur de Yescarta a été démontrée (voir Tableau 6). Les taux estimés de SG à 48 mois étaient de 54,6 % dans le bras Yescarta et de 46,0 % dans le bras de traitement standard. Cinquante-sept pour cent des patients ont reçu une immunothérapie cellulaire après une absence de réponse ou une rechute après la randomisation dans le bras de traitement standard.
Une efficacité constante en faveur de Yescarta a été généralement observée dans les sous-groupes d'intérêt, notamment la réponse au traitement de première ligne, le score IPI ajusté selon l'âge après un traitement de deuxième ligne, l'indice de performance ECOG, l'âge, le statut à double expression du lymphome et le sous-type de LHGCB (voir Figure 3). Parmi les patients atteints de LHGCB déterminé par le laboratoire central, une amélioration de la SSE a été démontrée avec Yescarta par rapport au traitement standard (HR : 0,285 [IC à 95 % : 0,137 ; 0,594]). Le TRO était de 81 % (IC à 95 % :
62,5 %, 92,5 %) et le taux de RC était de 68 % (IC à 95 % : 48,6 %, 83,3 %) chez les patients traités par Yescarta par rapport à 42 % (IC à 95 % : 23,4 %, 63,1 %) et 23 % (IC à 95 % : 9,0 %, 43,6%) respectivement dans le bras de traitement standard. Le HR de la SG pour Yescarta, par rapport au
traitement standard, était de 0,735 [IC à 95 % : 0,338 ; 1,600] pour les patients atteints de LHGCB déterminé par le laboratoire central.
Tableau 6. Résumé des résultats d'efficacité de l'étude ZUMA-7

	Yescarta N = 180	Traitement standard N = 179
SSEa
Nombre d'événements (%)	108 (60)	144 (80)
Médiane, mois [IC à 95%]b	8,3 [4,5 ; 15,8]	2,0 [1,6 ; 2,8]
Hazard ratio stratifié [IC à 95 %]	0,398 [0,308 ; 0,514]
Valeur p du log-rank stratifiéec	< 0,0001
TRO (%) [IC à 95 %]a	83 [77,1 ; 88,5]	50 [42,7 ; 57,8]
Odds ratio [IC à 95 %]	5,31 [3,08 ; 8,90]
Valeur p du test CMH stratifiéec	< 0,0001
Taux de réponse complète (%)	65 [57,6 ; 71,9]	32 [25,6 ; 39,8]
Taux de réponse partielle (%)	18 [13,0 ; 24,8]	18 [12,6 ; 24,3]
SGd
Nombre d'événements (%)	82 (46)	95 (53)
SG médiane, mois [IC à 95 %]b	NA (28,6 ; NE)	31,1 (17,1 ; NE)
Hazard ratio stratifié [IC à 95 %]	0,726 (0,540, 0.977)
Valeur p du log-rank stratifiéec,e	0,0335

IC, intervalle de confiance ; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel ; NE, non évaluable ; NA, non atteint ; SG, survie globale ; SSE, survie sans événement ; TRO, taux de réponse objective.
a. Déterminée par la revue centralisée réalisée au moment de l'analyse principale de la SSE
b. Méthode de Kaplan-Meier
c. Les valeurs p sont bilatérales. Test de log-rank stratifié ou test CMH stratifié ajusté selon la réponse au traitement de première ligne (réfractaire primaire vs rechute ≤ 6 mois de traitement de première ligne vs rechute > 6 et ≤ 12 mois de traitement de première ligne) et index pronostique international (IPI) ajusté à l'âge après un traitement de deuxième ligne (0 à 1 vs 2 à 3).
d. Déterminée par l'évaluation réalisée au moment de l'analyse principale de la SG (cinq ans à partir de l'inclusion du premier patient).
e. La valeur p est comparée à 0,0482, la limite d'efficacité bilatérale (seuil de signification) pour l'analyse principale de la
SG.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans événement dans l'étude ZUMA-7
Censuré ○ Axi-Cel ^{+ Traitement}
_standard Médiane [IC à 95 %] HR stratifié [IC à 95 %] Valeur p stratifiée
Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5 ; 15,8) 0,398 (0,308 ; 0,514) < 0,0001
Traitement standard
(_{N = 179):} 2,0 (1,6 ; 2,8)
Temps depuis la randomisation (mois)
—————— Axi-Cel ------------------ Traitement standard
Patients à risque
Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 ³₆ 26 14 12 12 12 10 6 0
Traitement
_standard 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 ¹₀ 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0
IC, intervalle de confiance ; HR, hazard ratio ; STD, traitement standard.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude ZUMA-7
Censuré ○ Axi-Cel + Trait. std Médiane (IC à 95 %) HR stratifié (IC à 95 %) Valeur p stratifiée
Axi-Cel (N = 180) : NA (28,6 ; NE) 0,726 (0,540 ; 0,977) 0,0335
Trait. std (N = 179) : 31,1 (17,1 ; NE)
Temps depuis la randomisation (mois)
Axi-Cel Trait. std
Patients à risque
Axi-Cel
Trait. std
IC, intervalle de confiance ; HR, hazard ratio ; NE, non évaluable ; STD, traitement standard.
Remarque : les patients n'ayant pas répondu au traitement standard, ont pu recevoir un traitement ultérieur pour leur lymphome, y compris un traitement par cellules CAR T anti-CD19, en dehors des conditions requises par le protocole.
Figure 3. Forest Plot de la survie sans événement dans des sous-groupes d'intérêt de l'étude
ZUMA-7
Axicabtagene
Ciloleucel Traitement
Événement/N ^standard
Sous-groupe
(_%) Événement/N
(%) HR (IC à 95 %)

Global

108/180 (60)

144/179 (80)

0,398 (0,308 ; 0,514)

Âge

< 65	81/129 (63)	96/121 (79)	0,490 (0,361 ; 0,666)
≥ 65	27/51 (53)	48/58 (83)	0,276 (0,164 ; 0,465)

Indice de performance ECOG

0	59/95 (62)	76/100 (76)	0,504 (0,356 ; 0,713)
1	49/85 (58)	68/79 (86)	0,292 (0,195 ; 0,436)

Score IPI ajusté selon l'âge après un traitement de deuxième ligne par
IXRS

0–1	54/98 (55)	73/100 (73)	0,407 (0,285 ; 0,582)
2–3	54/82 (66)	71/79 (90)	0,388 (0,269 ; 0,561)

Réponse à la première ligne de traitement par IXRS

Réfractaire primaire	85/133 (64)	106/131 (81)	0,426 (0,319 ; 0,570)
Rechute ≤ 12 mois de la première ligne de traitement	23/47 (49)	38/48 (79)	0,342 (0,202 ; 0,579)

Statut de double expresseur selon le laboratoire central

Lymphome double expresseur

35/57 (61)

50/62 (81)

0,424 (0,268 ; 0,671)

Type de la maladie selon le laboratoire central

LDGCB SAI/sans autre classification possible	79/126 (63)	95/120 (79)	0,443 (0,325 ; 0,603)
LHGCB avec ou sans réarrangement MYC et BCL2 et/ou BLCL6	15/31 (48)	21/26 (81)	0,285 (0,137 ; 0,594)

Axicabtagene Ciloleucel supérieur ^Traitement standard supérieur
0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5
IC, intervalle de confiance ; HR, hazard ratio ; IxRS, système de réponse vocale/en ligne interactif ; STD, traitement standard.
Remarque : au moment de l'analyse principale de la SSE, le type de maladie a été confirmé par le laboratoire central chez 303 des 359 patients, les patients restants ont été classés par le laboratoire central comme non confirmés, manquants ou autres.
Le bénéfice de Yescarta en termes de SG est cohérent dans l'ensemble des sous-groupes cliniquement pertinents.
LF en rechute ou réfractaire après au moins trois lignes de traitement systémique (ZUMA-5)
L'efficacité et la sécurité de Yescarta chez les patients adultes atteints de LF ont été évaluées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, mono-bras chez des patients atteints de LF r/r d'après la classification de l'OMS de 2016.
Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans et présentaient une maladie réfractaire après au moins deux lignes de traitement précédentes. Le traitement précédent doit avoir inclus un anticorps monoclonal anti-CD20 associé à un agent alkylant (l'anticorps anti-CD20 en monothérapie ne compte pas comme ligne de traitement pour l'éligibilité). Les patients avec une MS (sans rechute) > 1 an après la fin du dernier traitement n'ont pas été considérés comme éligibles. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant déjà fait l'objet de GCS allogénique ou ayant reçu un traitement antérieur par cellules CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (par exemple convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92 %, ou une maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique n'étaient pas éligibles. L'étude excluait les patients présentant des infections actives ou graves et les patients atteints de LF de Grade 3b. La durée médiane de suivi réel était de 25,9 mois (intervalle : 0,3 à 44,3 mois, toujours en cours). Un résumé des caractéristiques de la population est fourni dans le Tableau 7.
Au moment de l'analyse principale, un total de 122 patients atteints de LF avaient été inclus (c'est-à-dire ayant eu une leucaphérèse), dont 75 patients qui avaient reçu au moins trois lignes de traitement précédentes. Au cours de la période comprise entre la date de clôture des données de l'analyse principale et la date de clôture des données de l'analyse de suivi à 24 mois, aucun autre patient atteint de LF n'a été inclus ou traité par Yescarta.
Tableau 7 : Résumé des caractéristiques de la population pour les patients atteints de LF de l'étude ZUMA-5 (analyse à 24 mois)

Paramètres			Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (N = 122)			Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse et reçu ≥ 3 lignes de traitement (N = 75*)
Âge (ans)
Médiane (min ; max)			60 (34 ; 79)			60 (34 ; 79)
≥ 65			30 %			31 %
Sexe masculin			60 %			63 %
Origine ethnique
Caucasien			93 %			93 %
Asiatique			2 %			4 %
Afro-américain			2 %			1 %
Statut ECOG
	0			63 %			59 %
	1			37 %			41 %
	Forte masse tumorale, telle que définie		52 %			57 %
	par les critères GELF
	Nombre médian de traitements		3 (1 ; 10)			4 (3 ; 10)
	précédents (min ; max)
	Patients atteints d'une maladie		30 %			24 %
	réfractaire à ≥ 2 lignes de traitement
	précédentes
	Patients atteints d'une maladie de stade		86 %			86 %
	III/IV
	Patients ayant eu une greffe de cellules		25 %			29 %
	souches autologue
	Traitement antérieur par un inhibiteur		26 %			40 %
	de PI3K

Paramètres			Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse (N = 122)	Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse et reçu ≥ 3 lignes de traitement (N = 75*)
	Délai de rechute < 24 mois après la		54 %	51 %
	première association chimiothérapie et
	anti-CD20

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group ; GELF, Groupe d'étude des lymphomes folliculaires.
* Tous les patients ayant un diagnostic confirmé localement, y compris 60 patients ayant un diagnostic confirmé de manière centralisée. Nombre de patients ayant eu une leucaphérèse (n = 75) et traités (n = 73).
Yescarta a été administré en une perfusion unique à une dose cible de 2 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg après une chimiothérapie lymphodéplétive par cyclophosphamide (500 mg/m² par voie intraveineuse) et fludarabine (30 mg/m² par voie intraveineuse), tous deux administrés les 5^e, 4^e et 3^e jours avant Yescarta. Tous les patients ont été hospitalisés dans le but de surveiller et prendre en charge des effets indésirables survenant pendant au moins 7 jours après la perfusion de Yescarta. L'administration et la surveillance de Yescarta sont conformes entre les études ZUMA-5 et ZUMA-1.
L'analyse principale a été réalisée lorsqu'au moins 80 patients atteints de LF recrutés consécutivement ont eu un suivi minimum de 12 mois à partir de la première évaluation de la réponse. Le critère d'évaluation principal était le TRO. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de RC, le TRO et la RC chez les patients ayant reçu au moins 3 lignes de traitement précédentes, la DDR, la SG et la SSP et l'incidence des effets indésirables. Trois des 122 patients atteints de LF inclus au moment de l'analyse principale n'ont pas été traités, principalement en raison de l'inéligibilité, de l'obtention d'une RC précédente ou du décès avant le traitement.
Une analyse de suivi à 24 mois a été réalisée, lorsqu'au moins 80 patients atteints de LF avaient un suivi minimum de 24 mois après la perfusion.
Lors de l'analyse de suivi à 24 mois, aucun patient supplémentaire n'a eu de leucaphérèse ni n'a été traité par Yescarta. Aucun échec de fabrication n'est survenu. Le délai médian entre la leucaphérèse et la libération du produit était de 12 jours (intervalle :10 à 37 jours), le délai médian entre la leucaphérèse et la réception du produit fini était de 17 jours (intervalle :13 à 72 jours) et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion de Yescarta était de 27 jours (intervalle :19 à 330 jours). La dose médiane était de 2,0 × 10⁶ cellules CAR T anti-CD19/kg.
Au moment de la clôture des données de l'analyse principale, 122 patients atteints de LF avaient été recrutés. Parmi les 75 patients inclus qui avaient reçu au moins trois lignes de traitement précédentes, le TRO était de 91 % et le taux de RC de 77 %.
L'analyse de suivi à 24 mois a été réalisée sur les 122 patients atteints de LF inclus, et 119 de ces patients ont été traités par Yescarta. Parmi les 122 patients atteints de LF inclus, 75 avaient reçu au moins trois lignes de traitement précédentes, ce qui a donné lieu à un TRO de 91 % et un taux de RC de 77 %. Le délai médian de réponse était de 1 mois (intervalle : 0,8 à 3,1 mois), la DDR médiane était de 38,6 mois et la proportion de répondeurs toujours en réponse était de 62 % au 24^e mois. Vingt-neuf des 75 patients atteints de LF qui avaient reçu au moins trois lignes de traitement précédentes ont initialement obtenu une RP, dont 19 ont ensuite obtenu une RC. L'analyse des sous-groupes comprenait le TRO chez les patients réfractaires (88 %), avec un score FLIPI ≥ 3 (94 %), une charge tumorale élevée (91 %), une progression de la maladie dans les 24 mois suivant la première immunothérapie (89 %) et un traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K (90 %). Les principaux résultats d'efficacité pour les patients atteints de LF ayant reçu au moins trois lignes de traitement précédentes sont résumés dans le Tableau 8.
Tableau 8. Résumé des résultats d'efficacité pour l'ensemble des patients atteints de LF inclus dans ZUMA-5 ayant reçu au moins trois lignes de traitement précédentes (analyse à 24 mois)

Paramètres				Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse
				(ITT)
				N = 75*
	TROa (%)			91 %
	[IC à 95 %]			(82 ; 96)
Paramètres				Ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse
				(ITT)
				N = 75*
	RC (%)			77 %
	RP (%)			13 %
	DDRb, médiane en mois			38,6
	[IC à 95 %]			(24,7 ; NE)
	(intervalle)			(0,0 ; 38,6)
	Réponse en cours (n)			42
	Taux de rémission continueb % [IC à 95 %]
	12 mois			79,5 (67,2 ; 87,6)
	18 mois			75,5 (62,5 ; 84,6)
	24 mois			67,6 (52,7 ; 78,7)

DDR, durée de la réponse ; IC, intervalle de confiance ; ITT, intention de traiter ; NE, non évaluable ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; TRO, taux de réponse objective ;
a. Selon la classification de Lugano du groupe de travail international (Cheson 2014), évalué par le comité indépendant d'examen radiologique
b. Mesuré à partir de la date de la première réponse objective jusqu'à la date de la progression ou du décès
* Tous les patients ayant un diagnostic confirmé localement, y compris 60 patients ayant un diagnostic confirmé de manière centralisée. Nombre de patients ayant eu une leucaphérèse (n = 75) et traités (n = 73).
Figure 4. Courbe de Kaplan Meier de la DDR chez l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse avec une réponse objective (patients atteints de LF ayant reçu au moins trois lignes de traitement précédentes, analyse à 24 mois, comité d'évaluation indépendant)
CENSURÉ ∆ LF Médiane [IC à 95 %]
LF (N = 68): 38,6 [24,7, NE]
Temps (mois)
—————— LF
Sujets à risque
LF 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0
IC, intervalle de confiance ; NE, non évaluable.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Yescarta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasies à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).