Yervoy 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, code ATC : L01FX04.
Mécanisme d'action
L'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur majeur de l'activité des cellules T. Ipilimumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA-4 qui bloque les
signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie du CTLA-4, en augmentant le nombre de cellules T-effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter l'attaque immunologique directe des cellules T contre les cellules tumorales. Le blocage du CTLA-4 peut également réduire la fonction des cellules T régulatrices, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire anti-tumorale. Ipilimumab peut réduire sélectivement les cellules T régulatrices au niveau du site de la tumeur, conduisant à une augmentation du ratio intratumoral cellules T effectrices / cellules T régulatrices, qui entraîne la mort des cellules tumorales.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu ipilimumab, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette augmentation était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir rubrique 5.1), l'administration d'ipilimumab à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par ipilimumab, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par ipilimumab.
Efficacité et sécurité clinique
YERVOY en association avec le nivolumab
Pour plus d'informations sur l'efficacité et la sécurité clinique associées aux recommandations posologiques de nivolumab en monothérapie administré à la suite d'un traitement en association avec l'ipilimumab, se référer au RCP de nivolumab.
Sur la base d'un modèle de relations dose/réponse de l'efficacité et de la tolérance, il n'y a pas de différences cliniquement significatives en termes d'efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le mélanome avancé et le CCR.
Essais cliniques avec ipilimumab en monothérapie
Mélanome
Le bénéfice en survie globale (SG) d'ipilimumab à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant reçu un traitement antérieur a été démontré dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primitif du SNC, de métastases cérébrales actives non traitées par radiothérapie, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique MDX010-20. Les patients présentant un statut de performance ECOG > 1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastase hépatique présentant un taux initial d'ASAT > 2,5 x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT > 5 x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥ 3 x LSN.
Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi rubrique 4.4.
MDX010-20
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants : IL-2,
dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement ipilimumab 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201 ; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont éte inclus quel que soit leur statut mutationnel BRAF initial. Les patients ont reçu 4 doses d'ipilimumab au rythme d'une injection toutes les 3 semaines sauf intolérance (traitement d'induction). Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à ipilimumab a été évaluée approximativement à la Semaine 12, après la fin du traitement d'induction.
Un traitement supplémentaire par ipilimumab (retraitement) était possible chez les patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras ipilimumab + gp100 vs le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras ipilimumab + gp100 vs ipilimumab en monothérapie et dans le bras ipilimumab en monothérapie vs le bras gp100 seul.
Au total, 676 patients ont été randomisés : 137 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 403 dans le bras ipilimumab + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. Trente-deux patients ont reçu un retraitement : 8 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 23 dans le bras ipilimumab + gp100, et 1 dans le bras gp100 seul. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73 %) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40 % des patients avaient un taux de lactate déshydrogénase (LDH) élevé à l'inclusion. Soixante-dix-sept patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.
Les bras de traitement contenant ipilimumab ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras ipilimumab en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC à 95 % : 0,51, 0,87 ;
p = 0,0026).
Dans les analyses en sous-groupes, la SG observée était homogène parmi la plupart des sous-groupes de patients (grade M[métastases], traitement préalable par interleukine-2, taux initial de LDH, âge, sexe, type et nombre de traitements antérieurs). Cependant les données supportant un bénéfice en SG d'ipilimumab chez les femmes de plus de 50 ans étaient limitées. Etant-donné que l'analyse en sous-groupe inclut seulement un faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
La médiane et les taux de survie globale (SG) estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Survie Globale au cours de l'étude MDX010-20

	Ipilimumab 3 mg/kg n = 137	gp100a n = 136
Survie Médiane en mois (IC à 95 %)	10 mois (8,0 ; 13,8)	6 mois (5,5 ; 8,7)
Survie globale à 1 an % (IC à 95 %)	46 % (37,0 ; 54,1)	25 % (18,1 ; 32,9)
Survie globale à 2 ans % (IC à 95 %)	24 % (16,0 ; 31,5)	14 % (8,0 ; 20,0)

^a le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental
Dans le bras ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Chez les patients ayant nécessité un retraitement, la meilleure réponse objective (BORR) était de 38 % (3 patients sur 8) dans le bras ipilimumab en monothérapie, et 0 % dans le bras gp100 seul. Le taux de contrôle de la maladie (DCR) (défini par la somme des réponses complètes, partielles et de stabilisations de la maladie) était de 75 % (6 patients sur 8), et 0 %, respectivement. Etant donné le faible nombre de patients dans ces analyses, aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l'efficacité du retraitement par ipilimumab.
Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par ipilimumab était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
CA184-169.
Etude de Phase 3, en double aveugle, ayant inclus des patients atteints de mélanome non résécable de stade III ou IV ayant été préalablement traités ou non. Au total, 727 patients ont été randomisés : 362 recevant de l'ipilimumab à 3 mg/kg et 365 recevant de l'ipilimumab à 10 mg/kg toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Dans le bras de traitement ipilimumab à 10 mg/kg, la médiane de survie globale (IC à 95 %) était de 16 mois (11,63 ; 17,84) et dans le bras de traitement ipilimumab à
3 mg/kg, la médiane de survie globale (IC à 95 %) était de 12 mois (9,86 ; 13,27). La survie globale comparée entre les deux bras de traitements ipilimumab à 10 mg/kg et à 3 mg/kg montrait un
HR = 0,84 (IC à 95 % : 0,70, 0,99 ; p = 0,04). Aucune différence statistiquement significative en survie sans progression n'a été observée entre les bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg. (HR 0,89 avec un IC à 95 % de 0,76 - 1,04 et un p = 0,1548). La BORR était similaire dans les bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg. La BORR dans le bras à 10 mg/kg était de 15,3 % (IC à 95 % : 11,8 - 19,5) et dans le bras à 3 mg/kg était de 12,2 % (IC à 95 % : 9,0 - 16,0). Ipilimumab à 10 mg/kg a été associé à un plus grand taux d'effets indésirables comparé à la dose de 3 mg/kg. La fréquence des effets indésirables sérieux dans le bras à 10 mg/kg et à 3 mg/kg était respectivement de 37 % et 18 %, avec les trois effets indésirables sérieux les plus communs : diarrhée (10,7 % vs 5,5 %), colite (8,0 % vs 3,0 %), et hypophysite (4,4 % vs 1,9 %). Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans le bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg ont été observés chez 31 % et 19 % des patients, avec un effet indésirable menant à la mort observé chez 4 et 2 patients respectivement.
A la dose recommandée de 3 mg/kg, la médiane de survie globale était similaire dans les sous-groupes de femmes âgée de 50 ans ou plus comparé à la population globale : (11,40 vs 11,53 mois). La médiane de survie globale dans le sous-groupe avec des métastases cérébrales à l'état initial était de 5,67 mois à la dose recommandée de 3 mg/kg.
Autres études avec ipilimumab en monothérapie
Mélanome
CA184-332 et CA184-338
La SG d'ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie chez des patients naïfs de chimiothérapie poolée au travers d'études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 78 ; randomisée) et chez les patients naïfs de traitement dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157) était globalement homogène. Dans les deux études observationnelles, 12,1 % et 33,1 % des patients présentaient des métastases cérébrales au moment du diagnostic de mélanome avancé. La médiane et les taux de survie globale (SG) estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans et 4 ans sont présentés dans le Tableau 9. Les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie (N = 78), poolés au travers des études cliniques de Phase 2 et 3 étaient de 54,1 % (IC à 95 % : 42,5 - 65,6), 31,6 % (IC à 95 % : 20,7 - 42,9) et 23,7 % (IC à 95 % : 14,3 - 34,4) respectivement.
Tableau 9 : Survie globale dans les études observationnelles

	CA184-338 n = 273	CA184-332 n = 157
Médiane de SG en mois (IC à 95 %)	14 mois (12,8 ; 18,7)	10 mois (7,0 ; 12,8)
Survie globale à 1 an % (IC à 95 %)	59 % (52,5 ; 64,3)	44 % (35,5 ; 51,4)
Survie globale à 2 ans % (IC à 95 %)	39 % (33,1 ; 44,8)	26 % (18,9 ; 33,3)
Survie globale à 3 ans % (IC à 95 %)	31 % (25,5 ; 36,7)	22 % (15,5 ; 29,2)
Survie globale à 4 ans % (IC à 95 %)	26 % (20,4 ; 31,3)	22 % (15,5 ; 29,2)

Les patients inclus dans l'étude CA184-332 présentant des métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 7 mois (IC à 95 % : 5,06 ; 12,81) et les patients ne présentant pas de métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 14,1 mois (IC à 95 % : 9,96 ; non atteinte).
Les patients inclus dans l'étude CA184-338 présentant des métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 6,3 mois (IC à 95 % : 3,2 ; 12,0) et les patients ne présentant pas de métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 17,7 mois (IC à 95 % : 13,6 ; 12,1).
Le bénéfice sur la survie à long terme du traitement par ipilimumab (à 3 mg/kg) est démontré par une analyse poolée des données de SG des essais cliniques chez les patients atteints d'un mélanome avancé prétraités et naïfs de traitement (N = 965). La courbe de Kaplan-Meier de la SG révèle un plateau commençant vers 3 ans (taux de SG = 21 % [IC à 95 % : 17-24]) qui se prolonge jusqu'à 10 ans chez certains patients (voir Figure 1).
Figure 1 : Survie globale sous ipilimumab à 3 mg/kg dans les analyses poolées
3,0 mg/kg
Temps (mois)

Nombre de Sujets à Risque
3,0 mg/kg	965	429	127	73	41	29	28	12	8	4	0

Essais cliniques avec ipilimumab en combinaison avec nivolumab
Mélanome
Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab ou nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg ou de nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de façon descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé si il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.
Un total de 945 patients ont été randomisés pour recevoir soit ipilimumab en association avec le nivolumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie
(n = 315). Les patients dans le bras d'association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur
60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-L1 (≥ 5 % vs < 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d'après le système des stades de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Les critères principaux d'évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L'ORR et la durée de réponse étaient également évalués.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient des hommes et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie à un Stade IV selon l'AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l'entrée dans l'étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale. Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l'inclusion plus important que la LSN à l'entrée de l'étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la distribution des patients était comparable entre les trois groupes de traitement. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9-mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ; p
< 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ; p
< 0,0001).
Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5 % d'expression de PD-L1) et la Figure 4 (au seuil de 1 % d'expression de PD-L1).
Figure 2 : Survie sans progression (CA209067)
Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -
Nivolumab
316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -
Ipilimumab
315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 189/314), médiane et IC à 95 % : 11,50 (8,90 ; 20,04).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 49 % (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 36 % (32 ; 42), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 33 % (27 ; 39)
 Nivolumab (événements : 208/316), médiane et IC à 95 % : 6,93 (5,13 ; 10,18)
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 42 % (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 29 % (24 ; 35), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 27 % (22 ; 33)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 261/315), médiane et IC à 95 % : 2,86 (2,79 ; 3,09).
Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 18 % (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 8 % (5 ; 12), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 7 % (4 ; 11)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,35 ; 0,51)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,53 (0,44 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,79 (0,65 ; 0,97)
Figure 3 : Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067)
Expression de PD-L1 < 5 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -
Nivolumab
208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -
Ipilimumab
202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 127/210), médiane et IC à 95 % : 11,17 (7,98 ; 17,51).
 Nivolumab (événements : 139/208), médiane et IC à 95 % : 5,39 (2,96 ; 7,13).
- - -- - - Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC à 95 % : 2,79 (2,76 ; 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,33 ; 0,53)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,54 (0,43 ; 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,77 (0,61 ; 0,98)
Expression de PD-L1 ≥ 5 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -
Nivolumab
80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -
Ipilimumab
75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 36/68), médiane et IC à 95 % : 22,11 (9,72 ; 82,07)
 Nivolumab (événements : 48/80), médiane et IC à 95 % : 22,34 (9,46 ; 39,13)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC à 95 % : 3,94 (2,79 ; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,38 (0,25 ; 0,58)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,43 (0,29 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,89 (0,58 ; 1,35)
Figure 4 : Survie sans progression selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067)
Expression de PD-L1 < 1 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -
Nivolumab
117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -
Ipilimumab
113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 76/123), médiane et IC à 95 % : 11,17 (6,93 ; 22,18).
 Nivolumab (événements : 85/117), médiane et IC à 95 % : 2,83 (2,76 ; 5,62).
- - -- - - Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC à 95 % : 2,73 (2,66 ; 2,83)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,39 (0,28 ; 0,53)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,59 (0,44 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,66 (0,48 ; 0,90)
Expression de PD-L1 ≥ 1 %
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -
Nivolumab
171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -
Ipilimumab
164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 90/155), médiane et IC à 95 % : 16,13 (8,90 ; 45,08)
 Nivolumab (événements : 102/171), médiane et IC à 95 % : 16,20 (8,11 ; 27,60).
- - -- - - Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC à 95 % : 3,48 (2,83 ; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,32 ; 0,55)
Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,45 (0,35 ; 0,59)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,92 (0,69 ; 1,22)
L'analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de-28 mois. A 28 mois, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras nivolumab versus 19,98 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ; p-value : < 0,0001). La médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab comparé au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p-value : < 0,0001).
Les résultats de SG lors d'une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l'analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et 7 (aux seuils de 5 % et 1 % d'expression de PD-L1).
L'analyse de la SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %, 49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l'association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-CTLA-4 ou une autre immunothérapie).
Figure 5 : Survie globale (CA209067) - Suivi minimum de 90 mois
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -
Nivolumab
316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -
Ipilimumab
315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 162/314), médiane et IC à 95 % : 72,08 (38,18 ; N.A.)
Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 73 % (68 ; 78), à 24 mois : 64 % (59 ; 69), à 36 mois : 58 % (52 ; 63), à 60 mois : 52 % (46 ; 57) et à 90 mois : 48 % (42 ; 53)
 Nivolumab (événements : 182/316), médiane et IC à 95 % : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)
Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 74 % (69 ; 79), à 24 mois : 59 % (53 ; 64), à 36 mois : 52 % (46 ; 57), à 60 mois : 44 % (39 ; 50) et à 90 mois : 42 % (36 ; 47)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 235/315), médiane et IC à 95 % : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)
Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 67 % (61 ; 72), à 24 mois : 45 % (39 ; 50), à 36 mois : 34 % (29 ; 39), à 60 mois : 26 % (22 ; 31) et à 90 mois : 22 % (18 ; 27)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,44 ; 0,65)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,63 (0,52 ; 0,77)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,84 (0,68 ; 1,04)
Figure 6 : Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois
Expression de PD-L1 < 5 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 -
Nivolumab
208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 -
Ipilimumab
202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 109/210), médiane et IC à 95 % : 65,94 (32,72 ; N.A.)
 Nivolumab (événements : 121/208), médiane et IC à 95 % : 35,94 mois (23,06 ; 60,91)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 157/202), médiane et IC à 95 % : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,51 (0,40 ; 0,66)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,62 (0,49 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,83 (0,64 ; 1,07)
Expression de PD-L1 ≥ 5 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -
Nivolumab
80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -
Ipilimumab
75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 33/68), médiane et IC à 95 % : N.A. (39,06 ; N.A.)
 Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC à 95 % : 64,28 mois (33,64 ; N.A.)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 51/75), médiane et IC à 95 % : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,39 ; 0,94)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,41 ; 0,93)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,99 (0,63, 1,57)
Figure 7 : Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois
Expression de PD-L1 < 1 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -
Nivolumab
117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -
Ipilimumab
113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 66/123), médiane et IC à 95 % : 61,44 (26,45 ; N.A.)
 Nivolumab (événements : 76/117), médiane et IC à 95 % : 23,46 (13,01 ; 36,53)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 87/113), médiane et IC à 95 % : 18,56 mois (13,67 ; 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,55 (0,40 ; 0,76)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,77 (0,57 ; 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,71 (0,51 ; 0,99)
Expression de PD-L1 ≥ 1 %
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab+ipilimumab
155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -
Nivolumab
171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 -
Ipilimumab
164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -
- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 76/155), médiane et IC à 95 % : 82,30 (39,06 ; N.A.)
 Nivolumab (événements : 86/171), médiane et IC à 95 % : 85,09 mois (39,00 ; N.A.)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 121/164), médiane et IC à 95 % : 21,49 mois (16,85 ; 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,52 (0,39 ; 0,70)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,52 (0,39 ; 0,69)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 1,01 (0,74 ; 1,37)
Le suivi minimum pour l'analyse de l'ORR était de 90 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 10.
Tableau 10 : Réponse objective (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab nivolumab ipilimumab
(n = 314) (n = 316) (n = 315)
Réponse objective 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %)
(IC à 95 %) (52,6 ; 63,8) (39,4 ; 50,6) (14,9 ; 23,8)
Odds ratio (vs ipilimumab) 6,35 3,5
(IC à 95 %) (4,38 ; 9,22) (2,49 ; 5,16)
Réponse complète (RC) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %)
Réponse partielle (RP) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %)
Maladie stable (MS) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois ^{N.A. 90,8 19,3}
(69,1-N.A.) (45,7-N.A.) (8,8-47,4)
Proportion ≥ 12 mois en
_durée 68 % 73 % 44 %
Proportion ≥ 24 mois en
_durée 58 % 63 % 30 %
ORR (IC à 95 %) selon l'expression tumorale de PD-L1
&_{lt; 5 %} 56 % (48,7 ; 62,5) 43 % (36 ; 49,8) 18 % (12,8 ; 23,8) n = 210 n = 208 n = 202
≥ _{5 %} 72 % (59,9 ; 82,3) 59 % (47,2 ; 69,6) 21 % (12,7 ; 32,3)
n = 68 n = 80 n = 75
&_{lt; 1 %} 54 % (44,4 ; 62,7) 36 % (27,2 ; 45,3) 18 % (11,2 ; 26,0) n = 123 n = 117 n = 113
≥ _{1 %} 65 % (56,4 ; 72) 55 % (47,2 ; 62,6) 20 % (13,7 ; 26,4)
n = 155 n = 171 n = 164
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d'ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 90 mois.
Parmi les 131 patients ayant arrêté l'association pour cause d'effet indésirable après 28 mois de suivi, l'ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n'était pas atteinte.
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-L1. Les ORR étaient plus élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 (Tableau 10) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.
Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d'expression tumorale de PD-L1 ≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de
77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5 %, les durées médianes de réponse n'étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.
Aucun seuil pour l'expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l'inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie.
Efficacité par statut BRAF :
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu de l'ipilimumab en association avec le nivolumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,17 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement.
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu de l'ipilimumab en association avec le nivolumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF-sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215).
Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras en association et de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour ipilimumab en association avec le nivolumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, et de 0,95 (IC à 95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.
Etude de phase 2 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab et ipilimumab (CA209069)
L'étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l'association de nivolumab et d'ipilimumab avec l'ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d'inclusion similaires à ceux de l'étude CA209067 et l'analyse principale chez les patients atteints d'un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L'ORR évalué par l'investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l'association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab versus sunitinib (CA209214)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en
ouvert (CA209214). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d'efficacité était composée de patients de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins d'un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de performance de Karnofsky < 80 %, taux d'hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de calcium corrigé supérieur à 10 mg/dl, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale). Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d'expression de PD-L1 de la tumeur. Les patients dont l'indice de performance de Karnofsky était < 70 % et les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.
Un total de 1096 patients ont été randomisés dans l'étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic intermédiaire/défavorable et ont reçu soit ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes en association avec le nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l'investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG, l'ORR et la SSP chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminée par une revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38 % ≥ 65 ans et 8 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73 %) et de type caucasien (87 %), et 31 % et 69 % des patients avaient un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4⁺ mois) chez les patients traités par ipilimumab et nivolumab et de 7,8 mois (de 1 jour à
20,2⁺ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29 % des patients traités dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab ont poursuivi leur traitement au-delà de la progression.
Les résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le Tableau 11 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de 60 mois) et dans la Figure 8 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l'analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois montrent des résultats cohérents avec l'analyse principale initiale.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable
(CA209214)
nivolumab + ipilimumab sunitinib
(n = 425) (n = 422)
Analyse principale
suivi minimum de 17,5 mois
Survie Globale
Événements 140 (33 %) 188 (45 %)
Hazard ratio^a 0,63
IC à 99,8 % (0,44 ; 0,89)
p-value^{b, c} < 0.0001
Médiane (IC à 95 %) NE (28,2 ; NE) 25,9 (22,1 ; NE)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois 89,5 (86,1 ; 92,1) 86,2 (82,4 ; 89,1)
A 12 mois 80,1 (75,9 ; 83,6) 72,1 (67,4 ; 76,2)
Survie sans progression
Événements 228 (53,6 %) 228 (54,0 %)
Hazard ratio^a 0,82
IC à 99,1 % (0,64 ; 1,05)
p-value^b,h 0,0331
Médiane (IC à 95 %) 11,6 (8,71 ; 15,51) 8,4 (7,03 ; 10,81)
Réponse objective confirmée 177 (41,6 %) 112 (26,5 %)
(RCIA)
(IC à 95 %) (36,9 ; 46,5) (22,4 ; 31,0) Différence d'ORR (IC à 95 %)^d 16.0 (9.8, 22.2)
p-value^e,f < 0.0001
Réponse complète (RC) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %)
Réponse partielle (RP) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Maladie stable (MS) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %)
Durée médiane de réponse^g
Mois (intervalle) NE (1,4⁺ ; 25,5⁺) 18,17 (1,3 ; 23,6)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,8 (0,9 ; 11,3) 3,0 (0,6 ; 15,0)
Analyse actualisée*
suivi minimum : 60 mois
Survie globale
Événements 242 (57 %) 282 (67 %)
Hazard ratio^a 0,68
IC à 95 % (0,58 ; 0,81)
Médiane (IC à 95 %) 46,95 (35,35 ; 57,43) 26,64 (22,08 ; 33,54) Taux (IC à 95 %)
A 24 mois 66,3 (61,5 ; 70,6) 52,4 (47,4 ; 57,1)
A 36 mois 54,6 (49,7 ; 59,3) 43,7 (38,7 ; 48,5)
A 48 mois 49,9 (44,9 ; 54,6) 35,8 (31,1 ; 40,5)
A 60 mois 43,0 (38,1 ; 47,7) 31,3 (26,8 ; 35,9)
nivolumab + ipilimumab sunitinib
(n = 425) (n = 422)
Survie sans progression
Événements 245 (57,6 %) 253 (60,0 %)
Hazard ratio^a 0,73
IC à 95 % (0,61 ; 0,87)
Médiane (IC à 95 %) 11,6 (8,44 ; 16,63) 8,3 (7,03 ; 10,41)
Réponse objective confirmée 179 (42,1 %) 113 (26,8 %)
(RCIA)
(IC à 95 %) (37,4 ; 47,0) (22,6 ; 31,3) Différence d'ORR (IC à 95 %)^d,e 16,2 (10,0 ; 22,5)
Réponse complète (RC) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %)
Réponse partielle (RP) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Maladie stable (MS) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %)
Durée médiane de réponse^g
Mois (intervalle) NE (50,89 ; NE) 19,38 (15,38 ; 25,10)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,8 (0,9 ; 35,0) 3,1 (0,6 ; 23,6)
^a Sur la base d'un modèle stratifié à risques proportionnels.
^b Sur la base d'un test du log-rank stratifié.
^c La p-value est comparée à l'alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
^d Différence ajustée sur les strates.
^e Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
^f La p-value est comparée à l'alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
^g Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
^h La p-value est comparée à l'alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
“^+” indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).
Figure 8 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214) - Suivi minimum de 60 mois.
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0
Sunitinib
422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0
 Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0 % : 46,95 (35,35 ; 57,43)
- - -- - - Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0 % : 26,64 (22,08 ; 33,54)
Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 24 mois. Au moment de l'analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8 % de 0,48 à 0,91) avec 166/425 événements dans le bras en association et 209/422 événements dans le bras sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été observé dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab versus sunitinib, indépendamment de l'expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % n'était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et était de 19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95 % de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont l'expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95 % de 0,54 à 0,92).
249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l'étude CA209214 pour recevoir ipilimumab plus nivolumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients n'ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal d'efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de pronostic favorable recevant ipilimumab plus nivolumab, par comparaison au bras sunitinib, était de 1,13 (IC à 95 % de 0,64 à 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la SG était de 0,94 (IC à 95 % de 0,65 à 1,37).
Il n'y a pas de données sur l'utilisation en première ligne d'ipilimumab en association avec le nivolumab chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.
Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8 % des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans l'étude CA209214, et l'association de ipilimumab et nivolumab a montré numériquement un effet moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95 % de 0,48 à 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucun conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules
Étude randomisée de phase 3 comparant ipilimumab en association avec le nivolumab et 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine (CA2099LA).
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans une étude, randomisée de phase 3, en ouvert (CA2099LA). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de stade IV ou récurrent (selon la 7^e classification de l'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n'ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur (y compris inhibiteurs de l'EGFR et d'ALK). Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations ALK, des métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l'état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d'expression de PD-L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).
Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 358). Les patients du bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines et une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed.
La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m², ou cisplatine 75 mg/m² et pémétrexed 500 mg/m² dans le CBNPC non épidermoïde, ou carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m² dans le CBNPC épidermoïde.
Le traitement était poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à
24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.
Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA2099LA étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont 51 % ≥ 65 ans et 10 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe
masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD-L1
< 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs. Aucun patient n'avait reçu d'immunothérapie antérieure.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude CA2099LA était la SG. Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP, l'ORR et la durée de la réponse évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).
L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l'ORR chez les patients randomisés dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie à base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 9 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 12 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois). Une analyse actualisée de l'efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 12,7 mois (voir Figure 9). Au moment de l'analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95 % : 0,57 ; 0,82).
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)
Survie globale (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie
361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0
Chimiothérapie
358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0
 Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC à 95 % : 15,64 (13,93 ;
19,98).
- - -- - - Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95 % : 10,91 (9,46 ; 12,55).
Tableau 12 : Résultats d'efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie chimiothérapie
(n = 361) ^{(n = 358)}
Survie Globale
Événements 156 (43,2 %) 195 (54,5 %)
Hazard ratio 0,69
(IC à 96.71 %)^a (0,55 ; 0,87)
Valeur de p log-rank stratifié^b 0,0006
Médiane (mois) 14,1 10,7
(IC à 95 %) (13,24 ; 16,16) (9,46 ; 12,45)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 80,9 (76,4 ; 84,6) 72,3 (67,4 ; 76,7)
Survie sans progression
Événements 232 (64,3 %) 249 (69,6 %)
Hazard ratio 0,70
(IC à 97.48 %)^a (0,57 ; 0,86)
Valeur de p log-rank stratifié^c 0,0001
Médiane (mois)^d 6,83 4,96
(IC à 95 % ) (5,55 ; 7,66) (4,27 ; 5,55)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois 51,7 (46,2 ; 56,8) 35,9 (30,5 ; 41,3)
Taux de réponse global^e 136 (37,7 %) 90 (25,1 %)
(IC à 95 %) (32,7 ; 42,9) (20,7 ; 30,0)
Valeur de p test CMH stratifié^f 0,0003
Réponse complète (RC) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %)
Réponse partielle (RP) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %)
Durée de réponse
Médiane (mois) 10,02 5,09
(IC à 95 %)^d (8,21 ; 13,01) (4,34 ; 7,00)
% avec durée ≥ 6 mois^g 74 41
^a Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
^c La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
^d Estimation de Kaplan-Meier.
^e Proportion avec réponse complète ou partielle ; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
^f La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
^g Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente (notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement.
Dans l'analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l'étude CA2099LA, un bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie avec une histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez les patients avec une histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).
Le tableau 13 résume les résultats d'efficacité de SG, de SSP et d'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 dans les analyses de sous-groupe pré-spécifiées au protocole.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)

	ipilimumab + Nivolumab + Chimio- thérapie	Chimio- thérapie	ipilimumab + Nivolumab + Chimio- thérapie	Chimio- thérapie	ipilimumab + Nivolumab + Chimio- thérapie	Chimio- thérapie	ipilimumab + Nivolumab + Chimio- thérapie	chimio- thérapie
	PD-L1 < 1 % (n = 264)		PD-L1 ≥ 1 % (n = 406)		PD-L1 ≥ 1 % à 49 % (n = 233)		PD-L1 ≥ 50 % (n = 173)
Hazard Ratio de SG (IC à 95 %)a	0.65 (0.46, 0.92)		0.67 (0.51, 0.89)		0.69 (0.48, 0.98)		0.64 (0.41, 1.02)
Hazard Ratio de SSP (IC à 95 %)a	0.77 (0.57, 1.03)		0.67 (0.53, 0.85)		0.71 (0.52, 0.97)		0.59 (0.40, 0.86)
ORR %	31,1	20,9	41,9	27,6	37,8	24,5	48,7	30,9

^a Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.
Un total de 70 patients atteints d'un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l'étude CA2099LA (37 patients dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et
33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à 95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L'ORR était de 27,0 % dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante-trois pour-cent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie. Les données d'efficacité et de tolérance d'ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.
Dans une analyse en sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui n'ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Mésothéliome pleural malin
Etude randomisée de phase 3 avec ipilimumab en association avec le nivolumab versus chimiothérapie (CA209743)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les
3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (sous-types épithélioïdes vs sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs féminin).
Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir ipilimumab en association avec le nivolumab (n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras ipilimumab en association avec le nivolumab ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras
chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pémétrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m².
Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à
24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.
Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72 %
≥ 65 ans et 26 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85 %) et de sexe masculin (77 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (40 %) ou de 1 (60 %), 80 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 20 % un statut PD-L1 < 1 %, 75 % présentaient une histologie épithélioïde et 25 % non épithélioïde.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité de l'étude CA209743 était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la SSP, l'ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue centralisé indépendant en aveugle (RCIA), en utilisant les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le Tableau 14.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab comparé à la chimiothérapie, lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation d'au moins 419 événements (89 % du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 10 et dans le Tableau 14.
Figure 10 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0
Chimiothérapie
302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0
 Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC à 95 % : 18,07 (16,82 ; 21,45)
- - -- - - Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC à 95 % : 14,09 (12,45 ; 16,23)
Tableau 14 : Résultats d'efficacité (CA209743)
ipilimumab + nivolumab chimiothérapie
(n = 303) (n = 302)
Survie Globale
Événements 200 (66 %) 219 (73 %)
Hazard ratio 0,74
(IC 96.6 %)^a (0,60 ; 0,91)
Valeur de p log-rank stratifié^b 0,002
Médiane (mois)^c 18,1 14,1
(IC à 95 %) (16,8 ; 21,5) (12,5 ; 16,2)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois^c 41 % (35,1 ; 46,5) 27 % (21,9 ; 32,4)
Survie sans progression
Événements 218 (72 %) 209 (69 %)
Hazard ratio 1,0
(IC à 95 %)^a (0,82 ; 1,21)
Médiane (mois)^c 6,8 7,2
(IC à 95 %) (5,6 ; 7,4) (6,9 ; 8,1)
Taux de réponse objective 40 % 43 %
(IC à 95 %) (34,1 ; 45,4) (37,1 ; 48,5)
Réponse complète (RC) 1,7 % 0
Réponse partielle (RP) 38 % 43 %
ipilimumab + nivolumab chimiothérapie
(n = 303) (n = 302)
Durée de réponse
Médiane (mois)^c 11,0 6,7
(IC à 95 %) (8,1 ; 16,5) (5,3 ; 7,1)
^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
^c Estimation de Kaplan-Meier.
44,2 % et 40,7 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3 % et 20,2 % des patients dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement.
Le tableau 15 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 15 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)
Epithélioïde Non-épithélioïde
(n = 471) (n = 134)
ipilimumab
+
Nivolumab
(n = 236)
chimiothérapie ipilimumab
(n = 235) +
Nivolumab
(n = 67)
chimiothérapie (n = 67)
Survie Globale
Événements 157 164 43 55
Hazard ratio 0,85 0,46
(IC à 95 %)^a (0,68 ; 1,06) (0,31 ; 0,70)
Médiane (mois) 18,73 16,23 16,89 8,80
(IC à 95 %) (17,05 ; 21,72) (14,09 ; 19,15) (11,83 ; 25,20) (7,62 ; 11,76)
Taux (IC à 95 %) à 41,2 31,8 39,5 9,7
24 mois (34,7 ; 47,6) (25,7 ; 38,1) (27,5 ; 51,2) (3,8 ; 18,9)
Survie sans progression
Hazard ratio 1,14 0,58
(IC à 95 %)^a (0,92 ; 1,41) (0,38 ; 0,90)
Médiane (mois) 6,18 7,66 8,31 5,59
(IC à 95 %) (5,49 ; 7,03) (7,03 ; 8,31) (3,84 ; 11,01) (5,13 ; 7,16)
Taux de réponse objective 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 %
(IC à 95 %)^b (32,3 ; 45,1) (40,7 ; 53,8) (31,2 ; 56,0) (16,8 ; 39,1)
Durée de réponse 8,44 6,83 24,02 4,21
Médiane (mois)
(_{IC à 95 %)c} (7,16 ; 14,59) (5,59 ; 7,13) (8.31 ; N.A.) (2,79 ; 7,03)
^a Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
^b Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
^c Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Le tableau 16 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 16 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1 % PD-L1 ≥ 1 %
(n = 135) (n = 451)
ipilimumab
+
Nivolumab
(n = 57)
chimiothérapie ipilimumab
(n = 78) +
Nivolumab
(n = 232)
chimiothérapie (n = 219)
Survie Globale
Événements 40 58 150 157
Hazard ratio 0,94 0,69
(IC à 95 %)^a (0,62 ; 1,40) (0,55 ; 0,87)
Médiane (mois) 17,3 16,5 18,0 13,3
(IC à 95 %)^b (10,1 ; 24,3) (13,4 ; 20,5) (16,8 ; 21,5) (11,6 ; 15,4)
Taux (IC à 95 %) à 38,7 24,6 40,8 28,3
24 mois (25,9 ; 51,3) (15,5 ; 35,0) (34,3 ; 47,2) (22,1 ; 34,7)
Survie sans progression
Hazard ratio 1,79 0,81
(IC à 95 %)^a (1,21 ; 2,64) (0,64 ; 1,01)
Médiane (mois) 4,1 8,3 7,0 7,1
(IC à 95 %)^b (2,7 ; 5,6) (7,0 ; 11,1) (5,8 ; 8,5) (6,2 ; 7,6)
Taux de réponse objective 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 %
(IC à 95 %)^c (11,4 ; 33,9) (27,7 ; 50,2) (37,1 ; 50,2) (37,6 ; 51,1)
^a Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
^b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.
^c Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans l'étude CA209743 (78 dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC à 95 % : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour ipilimumab en association avec le nivolumab vs chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l'ensemble des patients ayant reçu de l'ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
La tolérance et l'efficacité de l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142).
L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant la fluoropyrimidine et l'oxaliplatine ou l'irinotécan, ou qui ont été intolérants à ce traitement. Les patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Un total de 119 patients a été traité par ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes en association avec nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant
60 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les
critères RECIST version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal était l'ORR évalué par l'investigateur. Les critères secondaires étaient l'ORR évalué par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie. L'analyse de l'ORR incluait la durée et le temps de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP et la SG.
L'âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) dont 32 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans, 59 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient de type caucasien. Le score de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (45 %) ou 1 (55 %), 25 % des patients présentaient des mutations BRAF, 37 % des mutations KRAS, et 12 % avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur inclusion dans l'étude, parmi les 119 patients traités 118 (99 %) avaient reçu du fluorouracile, 111 (93 %) avaient reçu de l'oxaliplatine, 87 (73 %) avaient reçu de l'irinotécan lors de traitements antérieurs ; 82 (69 %) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine,
oxaliplatine et irinotécan. Vingt trois pourcent, 36 %, 24 % et 16 % avaient reçu respectivement 1, 2, 3
ou 4 ou plus de traitements antérieurs, et 29 % des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l'EGFR.
Les résultats d'efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans le Tableau 17.
Tableau 17 : Résultats d'efficacité (CA209142) chez les patients atteints de CRC dMMR ou
MSI-H *
ipilimumab + nivolumab
(n = 119)
Réponse objective confirmée, n (%) 77 (64.7)
(IC à 95 %) (55,4 ; 73,2)
Réponse complète (RC), n (%) 15 (12,6)
Réponse partielle (RP), n (%) 62 (52,1)
Maladie stable (MS), n (%) 25 (21,0)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois NA (1,4 ; 58,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle) 2,8 (1,1 ; 37,1)
* selon l'évaluation de l'investigateur
“⁺” indique une donnée censurée.
NA = non atteint
L'ORR évalué par le BICR était de 61,3 % (IC à 95 % : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse complète de 20,2 % (IC à 95 % : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2 % (IC à 95 % : 32,2 ; 50,6) et une maladie stable rapportée dans 22,7 % des cas. Les évaluations du BICR étaient généralement cohérentes avec celles de l'investigateur. Des réponses confirmées ont été observées indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d'expression tumorale de PD-L1.
Parmi les 119 patients, 11 (9,2 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. L'ORR évalué par l'investigateur chez les patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 ; 76,6).
Carcinome épidermoïde de l'œsophage
Étude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab versus chimiothérapie en première ligne (CA209648)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab en association avec le nivolumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (CA209648). L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d'un CEO avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traités. Les patients étaient inclus indépendamment du statut PD-L1
de leur tumeur, et l'expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l'œsophage, non éligible à une radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s'ils avaient été administrés dans le cadre d'un schéma à visée curative avant l'inclusion dans l'essai. Les patients qui avaient un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les patients ayant un risque élevé de saignement ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l'Est versus le reste de l'Asie versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1), et le nombre d'organes présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2).
Un total de 649 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association avec le nivolumab (n = 325), soit une chimiothérapie (n = 324), respectivement. Parmi ces patients,
315 présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le bras ipilimumab plus nivolumab et 157 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras ipilimumab plus nivolumab ont reçu ipilimumab à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m²/jour par voie intraveineuse aux jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à
80 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 (d'un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l'âge médian était de 63 ans (de 26 à 85 ans), 8,2 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et 23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l'œsophage. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l'analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 18.
Tableau 18 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de
PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
ipilimumab + nivolumab chimiothérapie^a
(n = 158) (n = 157)
Survie globale
Evénements 106 (67,1 %) 121 (77,1 %)
Hazard ratio (IC 98,6 %)^b 0,64 (0,46 ; 0,90)
p-value^c 0,0010
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 13,70 (11,24 ; 17,02) 9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^d 57,1 (49,0 ; 64,4) 37,1 (29,2 ; 44,9)
ipilimumab + nivolumab chimiothérapie^a
(n = 158) (n = 157)
Survie sans progression^e
Événements 123 (77,8 %) 100 (63,7 %)
Hazard ratio (IC 98,5 %)^b 1,02 (0,73 ; 1,43)
p-value^c 0,8958
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 4,04 (2,40 ; 4,93) 4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois^d 26,4 (19,5 ; 33,9) 10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse globale, n(%)^e 56 (35,4) 31 (19,7)
(IC à 95 %) (28,0 ; 43,4) (13,8 ; 26,8)
Réponse complète 28 (17,7) 8 (5,1)
Réponse partielle 28 (17,7) 23 (14,6)
Durée de réponse^e
Médiane (IC à 95 %) (mois)^d 11,83 (7,10 ; 27,43) 5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle 1,4⁺ ; 34,5⁺ 1,4⁺ ; 31,8^+
a Fluorouracile et cisplatine.
^b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
^c Sur la base d'un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
^d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
^e Évalué par le BICR.

Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la

SG étaient cohérentes avec l'analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC à 95 % :

11,24 ; 17,41) pour ipilimumab plus nivolumab versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la

chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois (IC

à 95 % : 2,40 ; 4,93) pour ipilimumab plus nivolumab versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82) pour

la chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC à 95 % : 0,77 ; 1,34). L'ORR était de 35,4 % (IC à 95 % : 28,0 ;

43,4) pour ipilimumab plus nivolumab versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.

Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la

Figure 11.

Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0
Chimiothérapie
157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0
 Nivolumab + ipilimumab (événements : 119/158), médiane et IC à 95 % : 13,70 (11,24 ; 17,41)
- - -- - - Chimiothérapie (événements : 130/157), médiane et IC à 95 % : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois
Population pédiatrique
Ipilimumab en monothérapie
L'étude CA184-070 était une étude de phase 1, multicentrique, en ouvert, d'escalade de doses d'ipilimumab chez les patients pédiatriques de ≥ 1 an à ≤ 21 ans ayant une tumeur solide maligne mesurable, non traitable, récidivante ou réfractaire, sans option curative avec une thérapie standard. L'étude a inclus 13 patients de moins de 12 ans et 20 patients de 12 ans et plus. Ipilimumab a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses et toutes les 12 semaines par la suite, en l'absence de dose toxique limitante (DLT) et de progression de la maladie. Les critères primaires portaient sur la tolérance et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients de 12 ans et plus avec un mélanome avancé, ipilimumab à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et ipilimumab à 10 mg/kg a été administré à
2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par ipilimumab 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.
L'étude CA184-178 était une étude de phase 2 non randomisée, multicentrique, en ouvert, chez des patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans précédemment traités ou non, présentant un mélanome malin non résécable de stade III ou IV. Ipilimumab a été administré toutes les 3 semaines pour
4 doses. Le critère primaire d'efficacité était le taux de survie à 1 an. Les critères secondaires d'efficacité de la meilleure réponse objective (BORR), de la maladie stable, du taux de contrôle de la maladie (DCR), du taux de survie sans progression (PFS) étaient basés sur les critères WHO et déterminés par l'évaluation de l'investigateur. La survie globale a été aussi évaluée. L'évaluation de la tumeur était mesurée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pour au moins 1 an. Ipilimumab à 3 mg/kg était administré à quatre patients et ipilimumab à 10 mg/kg était administré à huit patients.
La plupart des patients était des hommes (58 %) et blancs (92 %). L'âge médian était de 15 ans. La maladie stable a été observée sur 260 jours chez un patient sous ipilimumab 3 mg/kg et approximativement sur 14 mois chez un patient sous ipilimumab à 10 mg/kg. Deux patients traités avec ipilimumab à 10 mg/kg ont présenté une réponse partielle, dont l'une était une réponse durable sur plus d'un an. Les résultats d'efficacité additionnels sont présentés dans le Tableau 19.
Tableau 19 : Résultats d'efficacité dans l'étude CA184-178

	Ipilimumab 3 mg/kg N = 4	Ipilimumab 10 mg/kg N = 8
SG à 1 an ( %) (IC à 95 %)	75 % (12.8, 96.1)	62,5 % (22.9, 86.1)
BORR ( %) (IC à 95 %)	0 % (0, 60.2)	25 % (3,2, 65.1)
SD (n/N)a	1/4	1/8
DCR ( %) (IC à 95 %)	25 % (0.6, 80.6)	37,5 % (8.5, 75.5)
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)	2.6 (2.3, 8.5)	2.9 (0.7,NEa)
Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)	18.2 (8.9, 18.2)	Non atteint (5.2, NE)

^a NE = non estimé
Ipilimumab en association avec le nivolumab
L'étude CA209070 était une étude en ouvert de phase 1/2, monobras, pour confirmation de la dose et extension de la dose, évaluant le nivolumab en monothérapie et en association avec l'ipilimumab chez des patients pédiatriques et de jeunes adultes présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le neuroblastome, l'ostéosarcome, le rhabdomyosarcome, le sarcome d'Ewing, le mélanome avancé, le LHc et le lymphome non hodgkinien (LNH). Parmi les 126 patients traités, 97 étaient des patients pédiatriques âgés de 12 mois à < 18 ans. Parmi ces
97 patients pédiatriques, 64 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg administrés par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines) et 33 ont été traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines). Les patients ont reçu soit du nivolumab en monothérapie avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 89) soit de l'ipilimumab en association avec du nivolumab avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 24). Les critères d'évaluation principaux étaient la sécurité, la tolérance et l'activité antitumorale évaluée par l'analyse descriptive de l'ORR et de la SG.
Parmi les 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la réponse était évaluable chez 60 d'entre eux (mélanome n = 1, tumeurs solides n = 47 et tumeurs hématologiques n = 12). Chez les 48 patients pédiatriques présentant un mélanome ou des tumeurs solides pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n'a été observée. Chez les 12 patients pédiatriques présentant des tumeurs hématologiques pour lesquels la réponse était évaluable, l'ORR était de 25,0 % (IC à
95 % : 5,5 ; 57,2), avec 1 réponse complète pour un cas de LHc et 2 réponses partielles, une pour un cas de LHc et une autre pour un cas de LNH. Dans les analyses descriptives des 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la SG médiane était de 6,67 mois (IC à 95 % : 5,98 ; N.A.) ; de 6,14 mois (IC à 95 % : 5,39 ; 24,67) pour les patients présentant un mélanome ou des tumeurs solides, et elle n'a pas été atteinte pour les patients présentant des tumeurs hématologiques.
Parmi les 30 patients pédiatriques traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (tumeurs solides autres que mélanome uniquement) pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n'a été observée. Chez les 33 patients pédiatriques traités par ipilimumab en association avec le nivolumab, la SG médiane était de 8,25 mois (IC à 95 % : 5,45 ; 16,95) d'après une analyse descriptive.
L'étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en monothérapie et ipilimumab en association avec le nivolumab chez les patients pédiatriques et les
jeunes patients adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l'épendymome et autres sous-types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) inclus dans l'étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les critères principaux d'efficacité étaient la SG pour la cohorte GPID et la SSP évaluée par l'investigateur, basée sur les critères RANO, pour tous les autres types de tumeur. La médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois (IC 80 % : 9,92 ; 12,16) chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois (IC 80 % : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Pour tous les autres types de tumeur pédiatrique du SNC étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Il n'y a pas eu de réponse objective observée dans l'étude, à l'exception d'un patient atteint d'épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a présenté une réponse partielle. Les résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans l'étude CA209908 ne suggèrent pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être attendu dans ces populations de patients.