Xolair 75 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques utilisés dans les maladies respiratoires obstructives, Code ATC : R03DX05
Mécanisme d'action
L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines et empêche la fixation des IgE aux FcRI (récepteurs de haute affinité des IgE) sur les basophiles et les mastocytes, réduisant ainsi la quantité d'IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d'un anticorps murin.
Le traitement des sujets atopiques par l'omalizumab a entraîné un phénomène de rétrocontrôle à l'origine de la diminution des récepteurs FcRI présents à la surface des basophiles. L'omalizumab inhibe l'inflammation médiée par les IgE, comme le montrent la réduction des éosinophiles sanguins et tissulaires et celle des médiateurs de l'inflammation, notamment IL-4, IL-5 et IL-13, produits par les cellules de l'immunité innée et adaptative et les cellules non immunitaires.
Effets pharmacodynamiques
Asthme allergique
La libération d'histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des sujets traités par l'omalizumab a été réduite d'environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré-thérapeutiques.
Lors des études cliniques chez des patients présentant un asthme allergique, une diminution dose-dépendante des taux d'IgE sériques circulantes a été observée dans un délai d'une heure après l'administration de la première dose et ils se sont maintenus au même niveau entre les doses. Un an après l'arrêt du traitement par l'omalizumab, les taux d'IgE étaient revenus aux niveaux pré-thérapeutiques, sans effet rebond après le sevrage du médicament.
Polypose naso-sinusienne
Lors des études cliniques chez des patients présentant une polypose naso-sinusienne, le traitement par l'omalizumab a entraîné une réduction des taux sériques d'IgE circulantes (environ 95 %) et une augmentation des taux sériques d'IgE totales, avec une intensité similaire à celle observée chez les patients présentant un asthme allergique. Les taux sériques d'IgE totales ont augmenté en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE dont la vitesse d'élimination est plus lente que celle des IgE circulantes.
Efficacité et sécurité cliniques
Asthme allergique
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
L'efficacité et la tolérance de l'omalizumab ont été démontrées dans une étude de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Etude 1) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'une corticothérapie inhalée à fortes doses plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique ou avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et un bêta2-agoniste à longue durée d'action. L'omalizumab ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par >1 000 microgrammes de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et anti-leucotriènes étaient autorisés (respectivement 22%, 27% et 35% des patients).
La fréquence des exacerbations de l'asthme nécessitant des cures de corticothérapie systémique a constitué le critère principal d'évaluation. L'omalizumab a réduit la fréquence des exacerbations de l'asthme de 19% (p=0,153). Les autres critères, pour lesquels une différence statistiquement significative (p<0,05) en faveur de l'omalizumab a été retrouvée, étaient notamment la réduction des exacerbations sévères (définie par une réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60% de la meilleure fonction pulmonaire individuelle et la nécessité d'une corticothérapie systémique), la réduction des consultations d'urgence dues à l'asthme (comprenant hospitalisations, présentations dans un service d'urgences et consultations non prévues chez le médecin) et, l'amélioration de l'évaluation globale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l'asthme, des symptômes de l'asthme et de la fonction pulmonaire.
Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par l'omalizumab a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, l'omalizumab a réduit de 40% (p=0,002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de l'omalizumab dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives. Le tableau 5 présente les résultats obtenus dans la population de l'étude 1.
Tableau 5 Résultats de l'étude 1
Ensemble de la population de
l'étude 1
Omalizumab Placebo
N = 209 N = 210
Exacerbations de l'asthme
Taux par période de 28 semaines 0,74 0,92
% de réduction, valeur de p pour le 19,4%, p=0,153
rapport des taux
Exacerbations sévères de
l'asthme
Taux par période de 28 semaines 0,24 0,48
% de réduction, valeur de p pour le 50,1%, p=0,002
rapport des taux
Visites d'urgence
Taux par période de 28 semaines 0,24 0,43
% de réduction, valeur de p pour le 43,9%, p=0,038
rapport des taux
Evaluation globale du médecin
% de répondeurs* 60,5% 42,8%
Valeur de p** <0,001
Amélioration à l'AQL
% de patients ≥0,5 d'amélioration 60,8% 47,8%
Valeur de p 0,008
* amélioration marquée ou contrôle complet
** valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation
L'étude 2 a évalué l'efficacité et la tolérance de l'omalizumab dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par l'omalizumab dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.
Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1 722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de l'omalizumab chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.
Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par l'omalizumab ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l'asthme respectivement de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) et 57,6% (p<0,001) par rapport au placebo.
Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère traités par l'omalizumab ont pu réduire leur dose de fluticasone à 500 microgrammes/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme (60,3%) par rapport aux patients du groupe placebo (45,8%, p<0,05).
Les scores de qualité de vie ont été mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie lié à l'asthme de Juniper. Pour les six études, une amélioration statistiquement significative des scores de qualité de vie par rapport au score initial a été enregistrée pour les patients traités par l'omalizumab par rapport au groupe placebo ou contrôle.
Evaluation globale de l'efficacité du traitement par le médecin :
Dans cinq des études mentionnées ci-dessus, l'évaluation globale du traitement a été réalisée par le médecin en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l'asthme. Le médecin a pris en compte le DEP (débit expiratoire de pointe), les symptômes diurnes et nocturnes, le recours à un traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Dans les cinq études, un nombre significativement supérieur de patients traités par l'omalizumab, par rapport aux patients sous placebo, ont été évalués comme ayant obtenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur asthme.
Enfants de 6 ans à moins de 12 ans
Les principales données étayant la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'omalizumab chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (étude 7).
L'étude 7 était une étude contrôlée contre placebo qui a inclus un sous-groupe spécifique de patients tels que définis dans la présente indication (N = 235), qui étaient traités par des corticoïdes inhalés à forte dose (500 µg d'équivalent fluticasone/jour) plus un bêta-agoniste à longue durée d'action.
Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation des symptômes asthmatiques selon le jugement clinique de l'investigateur, nécessitant le doublement de la dose initiale de corticoïde inhalé pendant au moins trois jours et/ou la prise d'une cure courte de corticoïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins trois jours.
Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticoïdes inhalés à forte dose, l'incidence des exacerbations de l'asthme cliniquement significatives a été de façon statistiquement significative plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. A la semaine 24, la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 34% (rapport des taux 0,662 ; p=0,047) par rapport au placebo chez les patients traités par l'omalizumab. Dans la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 63% (rapport des taux 0,37 ; p<0,001) par rapport au placebo chez les patients traités par l'omalizumab.
Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (incluant la phase de corticothérapie à dose fixe de 24 semaines et la phase d'adaptation des corticoïdes de 28 semaines), la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution relative de 50% (rapport des taux 0,504 ; p<0,001) des exacerbations chez les patients traités par l'omalizumab.
La consommation de bêta-agonistes pour le traitement des symptômes aigus (traitement de secours) était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo à la fin de la période de traitement de 52 semaines, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. Pour l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines dans le sous-groupe de patients sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d'action, le pourcentage de patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été cotée comme « excellente » a été plus élevé et les pourcentages de patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été cotée comme « modérée » ou « faible » plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo ; la différence entre les groupes a été statistiquement significative (p<0,001), cependant il n'y a pas eu de différence dans les évaluations subjectives de la Qualité de Vie des patients entre les groupes omalizumab et placebo.
Polypose naso-sinusienne
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'omalizumab ont été évaluées dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, conduits chez des patients présentant une polypose naso-sinusienne (Tableau 7). Les patients ont reçu l'omalizumab ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines (voir rubrique 4.2). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par mométasone en pulvérisation nasale pendant toute la durée de l'étude. Une chirurgie naso-sinusienne antérieure ou un traitement antérieur par corticoïdes systémiques n'étaient pas requis pour être inclus dans ces études. Les patients ont reçu de l'omalizumab ou le placebo pendant 24 semaines, puis ont été suivis pendant 4 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion, notamment les comorbidités allergiques, sont décrites dans le Tableau 6.
Tableau 6 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans les études dans la polypose naso-sinusienne

Paramètre	Étude 1 sur la polypose naso- sinusienne N = 138	Étude 2 sur la polypose naso- sinusienne N = 127
Âge moyen (années) (ET)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% de patients de sexe masculin	63,8	65,4
Patients ayant utilisé des corticoïdes systémiques l'année précédente (%)	18,8	26,0
Score endoscopique bilatéral des polypes nasaux (SPN) : moyenne (ET), score 0 à 8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Score de congestion nasale (CN) : moyenne (ET), score 0 à 3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Score d'odorat : moyenne (ET), score 0 à 3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
Score SNOT-22 total : moyenne (ET), score 0 à 110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Éosinophiles sanguins (cellules/µl) : moyenne (ET)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
IgE totales UI/ml : moyenne (ET)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Asthme (%)	53,6	60,6
Léger (%)	37,8	32,5
Modéré (%)	58,1	58,4
Sévère (%)	4,1	9,1
Maladie respiratoire exacerbée par l'aspirine (%)	19,6	35,4
Rhinite allergique	43,5	42,5

ET = écart type ; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; IgE = Immunoglobuline E ; UI = unités internationales. Pour les scores SPN, CN et SNOT-22, des valeurs plus élevées indiquent une sévérité plus importante de la maladie.
Les deux critères d'évaluation principaux étaient le score bilatéral des polypes nasaux (SPN) et le score de congestion nasale (CN) journalier moyen à la Semaine 24. Dans les deux études portant sur la polypose naso-sinusienne (1 et 2), le traitement par l'omalizumab a montré, entre l'inclusion et la Semaine 24, des améliorations statistiquement significatives du score des polypes nasaux et du score de congestion nasale moyen hebdomadaire plus importantes que chez les patients ayant reçu le placebo. Les résultats des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 Variation des scores cliniques des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne entre l'inclusion et la Semaine 24, et données regroupées

Étude 1 sur la polypose naso-sinusienne Étude 2 sur la polypose naso-sinusienne Résultats regroupés des études sur la polypose naso-sinusienne

Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab

N 66 72 65 62 131 134

Score de polypose nasale

Moyenne initiale 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99

Différence (IC 95 %) -1,14 (-1,59 ; -0,69) -0,59 (-1,05 ; -0,12) -0,86 (-1,18 ; -0,54) Valeur de p <0,0001 0,0140 <0,0001

Moyenne sur 7 jours du score de congestion nasale journalier

Moyenne initiale 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80

Différence (IC 95 %) -0,55 (-0,84 ; -0,25) -0,50 (-0,80 ; -0,19) -0,52 (-0,73 ; -0,31) Valeur de p 0,0004 0,0017 <0,0001

STSN

Moyenne initiale 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75

Différence (IC 95 %) -1,91 (-2,85 ; -0,96) -2,09 (-3,00 ; -1,18) -1,98 (-2,63 ; -1,33) Valeur de p 0,0001 <0,0001 <0,0001

SNOT-22

Moyenne initiale 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10

Différence (IC 95 %) -16,12 (-21,86 ; -10,38) -15,04 (-21,26 ; -8,82) -15,36 (-19,57 ; -11,16) Valeur de p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8,9)

UPSIT

Moyenne initiale 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38

Différence (IC 95 %) 3,81 (1,38 ; 6,24) 3,86 (1,57 ; 6,15) 3,84 (2,17 ; 5,51) Valeur de p 0,0024 0,0011 <0,0001

MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; STSN = score total des symptômes nasaux ; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie ; DMI = différence minimale importante.
Figure 1 Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score de congestion nasale et du score de polypose nasale par groupe de traitement dans les études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne
Étude 1 / Placebo (N=66) Étude 1 / Placebo (N=66) Étude 2 / Placebo (N=65) Étude 1 / Omalizumab (N=72) Étude 1 / Omalizumab (N=72) Étude 2 / Omalizumab (N=62) Étude 2 / Placebo (N=65)
Étude 2 / Omalizumab (N=62)
Analyse secondaire de l'efficacité Analyse secondaire de
_{l'efficacité} Analyse principale
_{de l'efficacité} Analyse principale de l'efficacité
Inclusion 24
20 16
12
8
4
4 8 12 16 20 24 _{Semaine
Semaine} Inclusion
_Va^r
_iati^o
n m
_oy^e
_ne
_pa^r
_ra^p
_ort ^à
l'ⁱ
_nc_l^u
_sioⁿ
_du ^s
_co_r^e
_de ^c
_on^g
_estⁱ
_on ⁿ
_asa^l
e
_Va^r
_iati^o
n m
_oy^e
ne
_pa^r
_ra^p
_ort ^à
l'ⁱ
_nc_l^u
_sioⁿ
_du ^s
_co_r^e
_de ^p
_oly^p
_os^e
_nas^a
_le
0,25
0,25
0,00 0,00
-0,25
-0,25
-0,50 -0,50
-0,75
-0,75
-1,00 -1,00
-1,25 -1,25
Dans une analyse regroupée pré-spécifiée des traitements de secours (corticoïdes systémiques pendant 3 jours consécutifs ou polypectomie nasale) utilisés pendant la période de traitement de 24 semaines, la proportion de patients nécessitant un traitement de secours était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo (2,3 % contre 6,2 %, respectivement). L'odds ratio de l'utilisation d'un traitement de secours dans le groupe omalizumab comparé au groupe placebo était de 0,38 (IC 95 % : 0,10 ; 1,49). Il n'a pas été rapporté de chirurgie naso-sinusienne dans ces études.
L'efficacité et la tolérance à long terme de l'omalizumab chez les patients présentant une polypose naso-sinusienne ayant participé aux études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne ont été évaluées dans une étude clinique d'extension en ouvert. Les données d'efficacité de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la Semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la Semaine 52. Les données de tolérance étaient globalement cohérentes avec le profil de tolérance connu de l'omalizumab.