Xolair 150 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques utilisés dans les maladies respiratoires obstructives, Code ATC : R03DX05
Asthme allergique et polypose naso-sinusienne
Mécanisme d'action
L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines et empêche la fixation des IgE aux FcRI (récepteurs de haute affinité des IgE) sur les basophiles et les mastocytes, réduisant ainsi la quantité d'IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d'un anticorps murin.
Le traitement des sujets atopiques par l'omalizumab a entraîné un phénomène de rétrocontrôle à l'origine de la diminution des récepteurs FcRI présents à la surface des basophiles. L'omalizumab inhibe l'inflammation médiée par les IgE, comme le montrent la réduction des éosinophiles sanguins et tissulaires et celle des médiateurs de l'inflammation, notamment IL-4, IL-5 et IL-13, produits par les cellules de l'immunité innée et adaptative et les cellules non immunitaires.
Effets pharmacodynamiques
Asthme allergique
La libération d'histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des sujets traités par l'omalizumab a été réduite d'environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré-thérapeutiques.
Lors des études cliniques chez des patients présentant un asthme allergique, une diminution dose-dépendante des taux d'IgE sériques circulantes a été observée dans un délai d'une heure après l'administration de la première dose et ils se sont maintenus au même niveau entre les doses. Un an après l'arrêt du traitement par l'omalizumab, les taux d'IgE étaient revenus aux niveaux pré-thérapeutiques, sans effet rebond après le sevrage du médicament.
Polypose naso-sinusienne
Lors des études cliniques chez des patients présentant une polypose naso-sinusienne, le traitement par l'omalizumab a entraîné une réduction des taux sériques d'IgE circulantes (environ 95 %) et une augmentation des taux sériques d'IgE totales, avec une intensité similaire à celle observée chez les patients présentant un asthme allergique. Les taux sériques d'IgE totales ont augmenté en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE dont la vitesse d'élimination est plus lente que celle des IgE circulantes.
Urticaire chronique spontanée
Mécanisme d'action
L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines entrainant une diminution des taux d'IgE libres. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d'un anticorps murin. Il en résulte un rétrocontrôle au niveau des récepteurs des IgE (FcεRI) cellulaires induisant leur diminution. Le lien de causalité avec l'amélioration des symptômes de l'urticaire chronique spontanée n'a pas été entièrement élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Lors des études cliniques chez les patients présentant une urticaire chronique spontanée, l'effet maximal sur la réduction des IgE libres a été observé 3 jours après la première dose sous-cutanée. Après des doses répétées une fois toutes les 4 semaines, les taux d'IgE libres sériques mesurés avant l'administration de la dose sont restés stables entre la 12^ème et la 24^ème semaine de traitement. Après l'arrêt de l'omalizumab, les taux d'IgE libres ont augmenté jusqu'aux taux de pré-traitement sur la période de suivi de 16 semaines sans traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Asthme allergique
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
L'efficacité et la tolérance de l'omalizumab ont été démontrées dans une étude de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Etude 1) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'une corticothérapie inhalée à fortes doses plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique ou avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et un bêta2-agoniste à longue durée d'action. L'omalizumab ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par >1 000 microgrammes de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) plus un bêta2-agoniste à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et anti-leucotriènes étaient autorisés (respectivement 22%, 27% et 35% des patients).
La fréquence des exacerbations de l'asthme nécessitant des cures de corticothérapie systémique a constitué le critère principal d'évaluation. L'omalizumab a réduit la fréquence des exacerbations de l'asthme de 19% (p=0,153). Les autres critères, pour lesquels une différence statistiquement significative (p<0,05) en faveur de l'omalizumab a été retrouvée, étaient notamment la réduction des exacerbations sévères (définie par une réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60% de la meilleure fonction pulmonaire individuelle et la nécessité d'une corticothérapie systémique), la réduction des consultations d'urgence dues à l'asthme (comprenant hospitalisations, présentations dans un service d'urgences et consultations non prévues chez le médecin) et, l'amélioration de l'évaluation globale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l'asthme, des symptômes de l'asthme et de la fonction pulmonaire.
Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par l'omalizumab a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, l'omalizumab a réduit de 40% (p=0,002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de l'omalizumab dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives. Le tableau 6 présente les résultats obtenus dans la population de l'étude 1.
Tableau 6 Résultats de l'étude 1
Ensemble de la population de
l'étude 1
Omalizumab Placebo
N = 209 N = 210
Exacerbations de l'asthme
Taux par période de 28 semaines 0,74 0,92
% de réduction, valeur de p pour le 19,4%, p=0,153
rapport des taux
Exacerbations sévères de
l'asthme
Taux par période de 28 semaines 0,24 0,48
% de réduction, valeur de p pour le 50,1%, p=0,002
rapport des taux
Visites d'urgence
Taux par période de 28 semaines 0,24 0,43
% de réduction, valeur de p pour le 43,9%, p=0,038
rapport des taux
Evaluation globale du médecin
% de répondeurs* 60,5% 42,8%
Valeur de p** <0,001
Amélioration à l'AQL
% de patients ≥0,5 d'amélioration 60,8% 47,8%
Valeur de p 0,008
* amélioration marquée ou contrôle complet
** valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation
L'étude 2 a évalué l'efficacité et la tolérance de l'omalizumab dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par l'omalizumab dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.
Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1 722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de l'omalizumab chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.
Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par l'omalizumab ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l'asthme respectivement de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) et 57,6% (p<0,001) par rapport au placebo.
Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère traités par l'omalizumab ont pu réduire leur dose de fluticasone à 500 microgrammes/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme (60,3%) par rapport aux patients du groupe placebo (45,8%, p<0,05).
Les scores de qualité de vie ont été mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie lié à l'asthme de Juniper. Pour les six études, une amélioration statistiquement significative des scores de qualité de vie par rapport au score initial a été enregistrée pour les patients traités par l'omalizumab par rapport au groupe placebo ou contrôle.
Evaluation globale de l'efficacité du traitement par le médecin :
Dans cinq des études mentionnées ci-dessus, l'évaluation globale du traitement a été réalisée par le médecin en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l'asthme. Le médecin a pris en compte le DEP (débit expiratoire de pointe), les symptômes diurnes et nocturnes, le recours à un traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Dans les cinq études, un nombre significativement supérieur de patients traités par l'omalizumab, par rapport aux patients sous placebo, ont été évalués comme ayant obtenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur asthme.
Enfants de 6 ans à moins de 12 ans
Les principales données étayant la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'omalizumab chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (étude 7).
L'étude 7 était une étude contrôlée contre placebo qui a inclus un sous-groupe spécifique de patients tels que définis dans la présente indication (N = 235), qui étaient traités par des corticoïdes inhalés à forte dose (500 µg d'équivalent fluticasone/jour) plus un bêta-agoniste à longue durée d'action.
Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation des symptômes asthmatiques selon le jugement clinique de l'investigateur, nécessitant le doublement de la dose initiale de corticoïde inhalé pendant au moins trois jours et/ou la prise d'une cure courte de corticoïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins trois jours.
Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticoïdes inhalés à forte dose, l'incidence des exacerbations de l'asthme cliniquement significatives a été de façon statistiquement significative plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. A la semaine 24, la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 34% (rapport des taux 0,662 ; p=0,047) par rapport au placebo chez les patients traités par l'omalizumab. Dans la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 63% (rapport des taux 0,37 ; p<0,001) par rapport au placebo chez les patients traités par l'omalizumab.
Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (incluant la phase de corticothérapie à dose fixe de 24 semaines et la phase d'adaptation des corticoïdes de 28 semaines), la différence des taux d'incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution relative de 50% (rapport des taux 0,504 ; p<0,001) des exacerbations chez les patients traités par l'omalizumab.
La consommation de bêta-agonistes pour le traitement des symptômes aigus (traitement de secours) était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo à la fin de la période de traitement de 52 semaines, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. Pour l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines dans le sous-groupe de patients sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d'action, le pourcentage de patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été cotée comme « excellente » a été plus élevé et les pourcentages de patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été cotée comme « modérée » ou « faible » plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo ; la différence entre les groupes a été statistiquement significative (p<0,001), cependant il n'y a pas eu de différence dans les évaluations subjectives de la Qualité de Vie des patients entre les groupes omalizumab et placebo.
Polypose naso-sinusienne
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'omalizumab ont été évaluées dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, conduits chez des patients présentant une polypose naso-sinusienne (Tableau 8). Les patients ont reçu l'omalizumab ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines (voir rubrique 4.2). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par mométasone en pulvérisation nasale pendant toute la durée de l'étude. Une chirurgie naso-sinusienne antérieure ou un traitement antérieur par corticoïdes systémiques n'étaient pas requis pour être inclus dans ces études. Les patients ont reçu l'omalizumab ou le placebo pendant 24 semaines, puis ont été suivis pendant 4 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion, notamment les comorbidités allergiques, sont décrites dans le Tableau 7.
Tableau 7 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans les études dans la polypose naso-sinusienne

Paramètre	Étude 1 sur la polypose naso- sinusienne N = 138	Étude 2 sur la polypose naso- sinusienne N = 127
Âge moyen (années) (ET)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% de patients de sexe masculin	63,8	65,4
Patients ayant utilisé des corticoïdes systémiques l'année précédente (%)	18,8	26,0
Score endoscopique bilatéral des polypes nasaux (SPN) : moyenne (ET), score 0 à 8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Score de congestion nasale (CN) : moyenne (ET), score 0 à 3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Score d'odorat : moyenne (ET), score 0 à 3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
Score SNOT-22 total : moyenne (ET), score 0 à 110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Éosinophiles sanguins (cellules/µl) : moyenne (ET)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
IgE totales UI/ml : moyenne (ET)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Asthme (%)	53,6	60,6
Léger (%)	37,8	32,5
Modéré (%)	58,1	58,4
Sévère (%)	4,1	9,1
Maladie respiratoire exacerbée par l'aspirine (%)	19,6	35,4
Rhinite allergique	43,5	42,5

ET = écart type ; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; IgE = Immunoglobuline E ; UI = unités internationales. Pour les scores SPN, CN et SNOT-22, des valeurs plus élevées indiquent une sévérité plus importante de la maladie.
Les deux critères d'évaluation principaux étaient le score bilatéral des polypes nasaux (SPN) et le score de congestion nasale (CN) journalier moyen à la Semaine 24. Dans les deux études portant sur la polypose naso-sinusienne (1 et 2), le traitement par l'omalizumab a montré, entre l'inclusion et la Semaine 24, des améliorations statistiquement significatives du score des polypes nasaux et du score de congestion nasale moyen hebdomadaire plus importantes que chez les patients ayant reçu le placebo. Les résultats des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8 Variation des scores cliniques des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne entre l'inclusion et la Semaine 24, et données regroupées

Étude 1 sur la polypose naso-sinusienne Étude 2 sur la polypose naso-sinusienne Résultats regroupés des études sur la polypose naso- sinusienne

Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab

N 66 72 65 62 131 134

Score de polypose nasale

Moyenne initiale 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99

Différence (IC 95 %) -1,14 (-1,59 ; -0,69) -0,59 (-1,05 ; -0,12) -0,86 (-1,18 ; -0,54) Valeur de p <0,0001 0,0140 <0,0001

Moyenne sur 7 jours du score de congestion nasale journalier

Moyenne initiale 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80

Différence (IC 95 %) -0,55 (-0,84 ; -0,25) -0,50 (-0,80 ; -0,19) -0,52 (-0,73 ; -0,31) Valeur de p 0,0004 0,0017 <0,0001

STSN

Moyenne initiale 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75

Différence (IC 95 %) -1,91 (-2,85 ; -0,96) -2,09 (-3,00 ; -1,18) -1,98 (-2,63 ; -1,33) Valeur de p 0,0001 <0,0001 <0,0001

SNOT-22

Moyenne initiale 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10

Différence (IC 95 %) -16,12 (-21,86 ; -10,38) -15,04 (-21,26 ; -8,82) -15,36 (-19,57 ; -11,16) Valeur de p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8,9)

UPSIT

Moyenne initiale 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 Variation moyenne des MC à la Semaine 24 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38

Différence (IC 95 %) 3,81 (1,38 ; 6,24) 3,86 (1,57 ; 6,15) 3,84 (2,17 ; 5,51) Valeur de p 0,0024 0,0011 <0,0001

MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; STSN = score total des symptômes nasaux ; SNOT-22 = questionnaire d'évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; UPSIT = score d'identification des odeurs de l'Université de Pennsylvanie ; DMI = différence minimale importante.
Figure 1 Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score de congestion nasale et du score de polypose nasale par groupe de traitement dans les études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne
Dans une analyse regroupée pré-spécifiée des traitements de secours (corticoïdes systémiques pendant 3 jours consécutifs ou polypectomie nasale) utilisés pendant la période de traitement de 24 semaines, la proportion de patients nécessitant un traitement de secours était plus faible dans le groupe
Étude 1 / Placebo (N=66) Étude 1 / Placebo (N=66) Étude 2 / Placebo (N=65) Étude 1 / Omalizumab (N=72) Étude 1 / Omalizumab (N=72) Étude 2 / Omalizumab (N=62) Étude 2 / Placebo (N=65)
Étude 2 / Omalizumab (N=62)
Analyse secondaire de l'efficacité Analyse secondaire de
_{l'efficacité} Analyse principale
_{de l'efficacité} Analyse principale de l'efficacité
Inclusion 24
20 16
12
8
4
4 8 12 16 20 24 _{Semaine
Semaine} Inclusion
_Va^r
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n m
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ne
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l'ⁱ
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le
0,25
0,25
0,00 0,00
-0,25
-0,25
-0,50 -0,50
-0,75
-0,75
-1,00 -1,00
-1,25 -1,25
omalizumab que dans le groupe placebo (2,3 % contre 6,2 %, respectivement). L'odds ratio de l'utilisation d'un traitement de secours dans le groupe omalizumab comparé au groupe placebo était de 0,38 (IC 95 % : 0,10 ; 1,49). Il n'a pas été rapporté de chirurgie naso-sinusienne dans ces études.
L'efficacité et la tolérance à long terme de l'omalizumab chez les patients présentant une polypose naso-sinusienne ayant participé aux études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne ont été évaluées dans une étude clinique d'extension en ouvert. Les données d'efficacité de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la Semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la Semaine 52. Les données de tolérance étaient globalement cohérentes avec le profil de tolérance connu de l'omalizumab.
Urticaire chronique spontanée
La tolérance et l'efficacité de l'omalizumab ont été démontrées lors de deux études de phase III randomisées, contrôlées versus placebo (études 1 et 2) conduites chez des patients présentant une urticaire chronique spontanée qui restaient symptomatiques malgré un traitement par antihistaminiques anti-H1 à la dose autorisée. Une troisième étude (étude 3) a étudié principalement la tolérance de l'omalizumab chez des patients présentant une urticaire chronique spontanée qui restaient symptomatiques malgré un traitement par des antihistaminiques anti-H1 administrés jusqu'à quatre fois la dose autorisée et des antihistaminiques anti-H2 et/ou traitement par des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes. Les trois études incluaient 975 patients âgés de 12 à 75 ans (moyenne d'âge : 42,3 ans ; 39 patients entre 12 et 17 ans, 54 patients ≥65 ans ; 259 hommes et 716 femmes). Tous les patients devaient présenter des symptômes insuffisamment contrôlés, évalués par un score d'activité de l'urticaire hebdomadaire (UAS7, classé de 0 à 42) ≥16, et un score de sévérité du prurit hebdomadaire (qui est un composant de l'UAS7 ; classé de 0 à 21) ≥8 pendant les 7 jours précédents la randomisation, malgré l'utilisation d'un antihistaminique pendant au moins 2 semaines auparavant.
Lors des études 1 et 2, les patients avaient respectivement un score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen entre 13,7 et 14,5 lors de l'inclusion et un score UAS7 moyen de 29,5 et 31,7. Les patients de l'étude 3 portant sur la tolérance avaient un score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen de 13,8 et un score UAS7 moyen de 31,2 lors de l'inclusion. Sur les trois études, les patients ont signalé avoir reçu en moyenne 4 à 6 médicaments (incluant les antihistaminiques anti-H1) pour traiter les symptômes de l'urticaire chronique spontanée avant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont reçu l'omalizumab aux doses de 75 mg, 150 mg ou 300 mg ou le placebo en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant respectivement 24 et 12 semaines lors des études 1 et 2; et 300 mg ou le placebo en injection sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 24 semaines lors de l'étude 3. Toutes les études comprenaient une période de suivi de 16 semaines sans traitement.
Le critère primaire était la variation du score de sévérité du prurit hebdomadaire entre l'inclusion et la semaine 12. L'omalizumab à la dose de 300 mg a diminué le score de sévérité du prurit hebdomadaire de 8,55 à 9,77 (p <0,0001) par rapport à une diminution de 3,63 à 5,14 pour le placebo (voir le Tableau 9). Des résultats statistiquement significatifs ont par ailleurs été observés avec des taux de répondeurs ayant un UAS7 ≤6 (à la semaine 12) qui étaient supérieurs pour les groupes de traitement 300 mg, allant de 52 à 66% (p<0,0001) par rapport à 11 à 19% pour les groupes placebo. La réponse complète (UAS7=0) a été atteinte par 34 à 44% (p<0,0001) des patients traités avec la dose de 300 mg par rapport à 5 à 9% des patients pour les groupes placebo. Les patients des groupes de traitement 300 mg ont atteint la plus importante proportion moyenne de jours sans angioedèmes de la semaine 4 à la semaine 12, (91,0 à 96,1% ; p<0,001) par rapport aux groupes placebo (88,1 à 89,2%). La variation moyenne du DLQI global entre l'inclusion et la semaine 12 pour les groupes de traitement à 300 mg était supérieure (p<0,001) à celle dans le groupe placebo, montrant une amélioration comprise entre 9,7 et 10,3 points comparée à celle comprise entre 5,1 et 6,1 points pour les groupes placebo correspondants.
Tableau 9 Variation du score de sévérité du prurit hebdomadaire entre l'inclusion et la semaine 12, études 1, 2 et 3 (population mITT*)
Omalizumab
Placebo 300 mg
Etude 1
N 80 81
Moyenne (Ecart Type) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73)
Différence de la LS moyenne vs. placebo¹ - −5,80
IC 95% de la différence - −7,49,−4,10
P-value vs. placebo² - <0,0001
Etude 2
N 79 79
Moyenne (Ecart Type) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95)
Différence de la LS moyenne vs. placebo¹ - −4,81
IC 95% de la différence - −6,49,−3,13
P-value vs. placebo² - <0,0001
Etude 3
N 83 252
Moyenne (Ecart Type) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01)
Différence de la LS moyenne vs. placebo¹ - -4,52
IC 95% de la différence - −5,97, −3,08
P-value vs. placebo² - <0,0001
*Population en intention de traiter modifiée (mITT) : inclus tous les patients ayant été randomisés et ayant reçus au moins une dose du médicament de l'étude
La valeur observée à l'inclusion reportée prospectivement a été utilisée pour attribuer les valeurs manquantes (BOCF).
¹La LS moyenne a été estimée en utilisant le modèle ANCOVA. Les groupes étaient classés sur le score de sévérité du prurit hebdomadaire à l'inclusion (<13 vs. ≥13) et le poids à l'inclusion (<80 kg vs. ≥80 kg).
²La p-value est dérivée du t-test ANCOVA.
La Figure 2 ci-dessous montre le score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen au cours du temps lors de l'étude 1. Les scores de sévérité du prurit hebdomadaires moyens diminuent avec un effet maximal autour de la semaine 12 qui est maintenu jusqu'à la semaine 24 de traitement. Les résultats étaient comparables lors de l'étude 3.
Lors des trois études, le score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen a augmenté graduellement pendant la période de suivi de 16 semaines sans traitement, en cohérence avec la réapparition des symptômes. Les valeurs moyennes à la fin de la période de suivi étaient similaires au groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes respectives lors de l'inclusion.
Figure 1 Score de sévérité du prurit hebdomadaire moyen au cours du temps, étude 1 (population mITT)
Valeur à l'inclusion reportée prospectivement ; mITT=Population en intention de traiter modifiée
L'ensemble des résultats d'efficacité observés à la semaine 24 de traitement étaient comparables à ceux observés à la semaine 12.
Avec la dose 300 mg, lors des études 1 et 3, la diminution moyenne par rapport à l'inclusion du score de sévérité du prurit hebdomadaire était respectivement de 9,8 et 8,6, la proportion de patients présentant un UAS7≤6 était de 61,7% et 55,6%, et la proportion de patients présentant une réponse complète (UAS7=0) était de 48,1% et 42,5%, (p<0,0001 dans tous les cas en comparaison au placebo).
Les données chez les adolescents (12 à 17 ans) inclus dans les essais cliniques représentent un total de 39 patients, parmi lesquels 11 ont reçu la dose de 300 mg. Les résultats pour la dose de 300 mg sont disponibles pour 9 patients à la semaine 12 et pour 6 patients à la semaine 24 ; la réponse au traitement par l'omalizumab a été comparable à celle observée dans la population adulte. La variation moyenne du score de sévérité du prurit hebdomadaire montre une diminution de 8,25 entre l'inclusion et la semaine 12 et une diminution de 8,95 entre l'inclusion et la semaine 24. Les taux de répondeurs sont de 33% à la semaine 12 et de 67% à la semaine 24 pour un UAS7=0, et de 56 % à la semaine 12 et de 67% à la semaine 24 pour un UAS7≤6.
Dans une étude de 48 semaines, 206 patients âgés de 12 à 75 ans ont été inclus dans une phase en ouvert de 24 semaines d'omalizumab à la dose de 300 mg toutes les 4 semaines. Les patients répondeurs au traitement pendant cette phase en ouvert étaient ensuite randomisés afin de recevoir la dose de 300 mg d'omalizumab (81 patients) ou le placebo (53 patients) toutes les 4 semaines pour 24 semaines supplémentaires.
Parmi les patients traités par omalizumab pendant 48 semaines, 21% ont présenté une aggravation clinique (score UAS7 12 pendant au moins 2 semaines consécutives après la randomisation entre les semaines 24 et 28), contre 60,4% des patients traités par placebo à la semaine 48 (différence −39,4%, p<0,0001, IC à 95% : −54,5%, −22,5%).
Semaine 12
Critère
primaire Omalizumab 300 mg
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Semaine
Administration de l'omalizumab ou du placebo
Placebo