Xofigo 1100 kbq/ml, solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Xofigo doit être administré uniquement par du personnel habilité à manipuler des radiopharmaceutiques dans des services cliniques agréés (voir rubrique 6.6), et après une évaluation du patient par un médecin expérimenté.
Posologie
La posologie de Xofigo correspond à une activité de 55 kBq par kg de masse corporelle. Les injections sont répétées à intervalle de 4 semaines jusqu'à un maximum de 6 injections.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du Xofigo n'ont pas été étudiées au-delà de 6 injections.
Pour plus de précisions sur le calcul du volume à administrer, voir rubrique 12.
<i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés </i>
L'étude de phase III n'a révélé aucune différence globale sur la sécurité ou l'efficacité entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans).
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients âgés.
<i>Insuffisance hépatique </i>
La sécurité et l'efficacité de Xofigo n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans la mesure où le radium-223 n'est ni métabolisé par le foie ni éliminé par voie biliaire, l'insuffisance hépatique ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium 223.
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
<i>Insuffisance rénale </i>
Au cours de l'étude clinique de phase III, aucune différence pertinente n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] :
50 à 80 mL/min) et ceux présentant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (ClCr : 30 à 50 mL/min) sont limitées. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale.
Cependant, dans la mesure où l'excrétion urinaire est minime et où l'élimination se fait principalement par voie fécale, l'insuffisance rénale ne devrait pas altérer la pharmacocinétique du dichlorure de radium 223. Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Xofigo dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate.
Mode d'administration
Xofigo doit être administré par injection intraveineuse lente (sur une durée allant généralement jusqu'à
1 minute).
La voie d'accès intraveineuse ou le cathéter doit être purgé et rincé à l'aide d'une solution isotonique injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant et après l'injection de Xofigo.
Pour plus d'instructions concernant l'utilisation du médicament, voir rubriques 6.6 et 12.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez l'homme
Aucune étude chez l'animal des effets de Xofigo sur la reproduction n'a été réalisée.
En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.
Grossesse et allaitement
Xofigo n'est pas indiqué chez la femme. Xofigo ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou en cours d'allaitement.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Xofigo sur la fertilité chez l'être humain.
D'après les études menées chez l'animal, il existe un risque potentiel d'effets toxiques sur les gonades masculines et la spermatogenèse dus aux rayonnements de Xofigo (voir rubrique 5.3). Les patients doivent se faire conseiller sur les possibilités de conservation du sperme avant le traitement.
Aucune étude chez l'animal des effets de Xofigo sur la reproduction n'a été réalisée.
En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par Xofigo.
Grossesse et allaitement
Xofigo n'est pas indiqué chez la femme. Xofigo ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes ou en cours d'allaitement.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Xofigo sur la fertilité chez l'être humain.
D'après les études menées chez l'animal, il existe un risque potentiel d'effets toxiques sur les gonades masculines et la spermatogenèse dus aux rayonnements de Xofigo (voir rubrique 5.3). Les patients doivent se faire conseiller sur les possibilités de conservation du sperme avant le traitement.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique, autres produits radiopharmaceutiques à usage thérapeutique, produits radiopharmaceutiques divers à usage thérapeutique, Code ATC : V10XX03
Mécanisme d'action
Xofigo est un produit radiopharmaceutique à visée thérapeutique émetteur de particules alpha.
Sa fraction active, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium 223), se comporte comme le calcium et cible sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses, en formant des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/µm) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules tumorales adjacentes, entraînant un effet cytotoxique puissant. Des effets additionnels sur le microenvironnement tumoral, y compris sur les ostéoblastes et les ostéoclastes, contribuent également à l'efficacité in vivo. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 µm (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
Effets pharmacodynamiques
Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse : phosphatases alcalines osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP] ; marqueurs de la résorption osseuse : télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I / télopeptide sérique C-terminal réticulé du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulé du collagène de type I [ICTP]).
Electrophysiologie cardiaque / allongement du QT
Aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a été observé après l'administration intra-veineuse de Xofigo, par rapport au placebo dans un sous-groupe de 29 patients inclus dans l'étude clinique de phase III
(ALSYMPCA).
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité cliniques de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA ; EudraCT 2007-006195-1), menée chez des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration, avec des métastases osseuses symptomatiques. Les patients présentant des métastases viscérales et une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. Les principaux critères secondaires comprenaient le délai de survenue d'événements symptomatiques osseux (ESO), le temps jusqu'à la progression des phosphatases alcalines (PAL) totales, le temps jusqu'à la progression de l'antigène prostatique spécifique (PSA), la réponse par rapport aux PAL totales et la normalisation des PAL totales.
À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue (analyse confirmatoire), 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait par exemple de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole.
Une analyse descriptive actualisée de la sécurité et de la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés avant la phase de cross-over (c-à-d, proposant aux patients qui étaient sous placebo de recevoir Xofigo).
Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie (population de l'analyse intermédiaire) étaient similaires entre les groupes Xofigo et placebo ; les données du groupe Xofigo sont présentées ci-dessous :
• L'âge moyen des patients était de 70 ans (intervalle de 49 à 90 ans).
• 87 % des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1.
• 41 % recevaient des bisphosphonates.
• 42 % des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir.
• 46 % des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54 % présentaient des douleurs de
niveau 2-3 selon la classification de l'OMS.
• 16 % des patients présentaient < 6 métastases osseuses, 44 % des patients présentaient entre 6 et
20 métastases osseuses, 40 % des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de superscan.
Pendant la période de traitement, 83 % des patients ont reçu des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21 % des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 2). Un taux plus élevé de décès non liés au cancer de la prostate a été observé dans le groupe placebo (26/451, 4,8 % dans le bras Xofigo par rapport à 23/268, 8,6 % dans le bras placebo).
Tableau 2 : Données de survie issues de l'étude de phase III ALSYMPCA
IC = intervalle de confiance
a L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse
actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
b Un Hazard ratio (Xofigo par rapport au placebo) < 1 est en faveur de Xofigo.
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse actualisée)
Temps (mois)
Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (voir le tableau 3). Les données sur le délai de survenue concernant la progression des phosphatases alcalines (PAL), ont été confortées par un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la normalisation et la réponse des taux de PAL à la douzième semaine.
Tableau 3 : Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité dans l'étude de phase III ALSYMPCA (analyse intermédiaire)
PAL = phosphatases alcalines ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; PSA = antigène prostatique spécifique ;
ESO = événement symptomatique osseux
a Défini par la survenue de l'un des événements suivants : radiothérapie externe pour soulager la douleur, ou fracture pathologique, ou compression médullaire, ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.
b Non évaluable en raison du nombre insuffisant d'événements au-delà de la médiane.
c Définie par une augmentation ≥ 25 % par rapport au niveau initial/nadir.
d Définie par une augmentation ≥ 25 % et une augmentation de la valeur absolue de ≥ 2 ng/mL par rapport au niveau initial/nadir.
Analyse de la survie dans les sous-groupes
L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel.
Aucun bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale n'a pu être démontré dans les sous-groupes de patients ayant moins de 6 métastases (HR radium-223 contre placebo 0,901 ; IC à 95 %
[0,553 - 1,466], p = 0,674) ou avec un taux initial de phosphatases alcalines (PAL) totales < 220 U/L
(HR 0,823 ; IC à 95 % [0,633 - 1,068], p = 0,142) dans l'étude de phase III ALSYMPCA. Par conséquent, l'efficacité pourrait être réduite chez les patients avec faible activité ostéoblastique métastatique.
Qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée dans l'étude de phase III ALSYMPCA à l'aide de questionnaires spécifiques : le questionnaire EQ-5D (questionnaire générique) et le questionnaire FACT-P (questionnaire spécifique au cancer de la prostate). Une dégradation de la qualité de vie a été observée dans les deux groupes. Par comparaison avec le placebo, cette dégradation, telle que mesurée par le score d'utilité EQ-5D (-0,040 contre –0,109 ; p = 0,001), et le score de l'échelle visuelle analogique EQ-5D (-2,661 contre –5,860 ; p = 0,018) et le score total FACT-P (-3,880 contre –7,651 ; p = 0,006) a été plus lente dans le groupe traité par Xofigo pendant la période sous traitement. Néanmoins, la différence observée n'a pas atteint le seuil considéré comme médicalement pertinent tel que décrit dans la littérature. Il y a peu de preuves pour penser que le délai dans la dégradation de la qualité de vie se prolonge au-delà de la période de traitement.
Soulagement de la douleur
Les résultats de l'étude de phase III ALSYPMCA, sur le délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) pour soulager la douleur et le nombre plus réduit de patients rapportant des douleurs osseuses parmi les événements indésirables dans le groupe Xofigo, indiquent un effet positif sur les douleurs osseuses.
Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques
Au cours de l'étude ALSYMPCA avec randomisation 2:1, 93 patients (15,5 %) du groupe Xofigo et
54 patients (17,9 %) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques.
Association avec l'abiratérone et la prednisone/prednisolone
L'efficacité et la sécurité cliniques de la mise en place d'un traitement comportant de façon concomitante Xofigo avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone ont été évaluées dans une étude de
phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo (étude ERA-223) réalisée chez 806 patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses asymptomatiques ou peu symptomatiques. Conformément à la recommandation d'un comité de surveillance indépendant, l'insu a été levé de façon anticipée dans cette étude. Une analyse intermédiaire a montré une augmentation de l'incidence des fractures (28,6 % contre 11,4 %) et une réduction de la durée médiane de survie globale (30,7 mois contre 33,3 mois, HR 1,195 ; IC à 95 %
[0,950 - 1,505], p = 0,13) chez les patients recevant Xofigo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone par rapport aux patients recevant le placebo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xofigo dans le traitement de toutes les affections appartenant à la catégorie des tumeurs malignes (à l'exception des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs hématopoïétiques et des tissus lymphoïdes) et dans le traitement du myélome multiple, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Xofigo est un produit radiopharmaceutique à visée thérapeutique émetteur de particules alpha.
Sa fraction active, le radium-223 (sous forme de dichlorure de radium 223), se comporte comme le calcium et cible sélectivement l'os, et plus spécifiquement les régions touchées par des métastases osseuses, en formant des complexes avec l'hydroxyapatite minérale osseuse. Le transfert d'énergie linéaire des émetteurs alpha (80 keV/µm) étant élevé, il engendre une fréquence élevée de cassures double-brin de l'ADN dans les cellules tumorales adjacentes, entraînant un effet cytotoxique puissant. Des effets additionnels sur le microenvironnement tumoral, y compris sur les ostéoblastes et les ostéoclastes, contribuent également à l'efficacité in vivo. La portée des particules alpha issues du radium-223 est inférieure à 100 µm (inférieure au diamètre de 10 cellules), ce qui minimise les dommages des tissus sains environnants.
Effets pharmacodynamiques
Par comparaison avec le placebo, une différence significative en faveur de Xofigo a été observée pour l'ensemble des cinq marqueurs biologiques sériques du remodelage osseux évalués dans une étude randomisée de phase II (marqueurs de la formation osseuse : phosphatases alcalines osseuses, phosphatases alcalines totales et propeptide N-terminal du collagène du type I [PINP] ; marqueurs de la résorption osseuse : télopeptide C-terminal réticulant du collagène de type I / télopeptide sérique C-terminal réticulé du collagène de type I [S-CTX-I] et télopeptide C-terminal réticulé du collagène de type I [ICTP]).
Electrophysiologie cardiaque / allongement du QT
Aucun allongement significatif de l'intervalle QTc n'a été observé après l'administration intra-veineuse de Xofigo, par rapport au placebo dans un sous-groupe de 29 patients inclus dans l'étude clinique de phase III
(ALSYMPCA).
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité cliniques de Xofigo administré de façon répétée ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en double insu, randomisée (ALSYMPCA ; EudraCT 2007-006195-1), menée chez des patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration, avec des métastases osseuses symptomatiques. Les patients présentant des métastases viscérales et une lymphadénopathie maligne de plus de 3 cm ont été exclus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie globale. Les principaux critères secondaires comprenaient le délai de survenue d'événements symptomatiques osseux (ESO), le temps jusqu'à la progression des phosphatases alcalines (PAL) totales, le temps jusqu'à la progression de l'antigène prostatique spécifique (PSA), la réponse par rapport aux PAL totales et la normalisation des PAL totales.
À la date de clôture de l'analyse intermédiaire prévue (analyse confirmatoire), 809 patients au total avaient été randomisés (selon le ratio 2:1) en vue de recevoir soit Xofigo à 55 kBq/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines sur 6 cycles (n = 541) associé au traitement standard optimal, soit le placebo correspondant associé au traitement standard optimal (n = 268). Le traitement standard optimal comprenait par exemple de la radiothérapie externe localisée, des bisphosphonates, des corticoïdes, des anti-androgènes, des œstrogènes, de l'estramustine ou du kétoconazole.
Une analyse descriptive actualisée de la sécurité et de la survie globale a été réalisée chez les 921 patients randomisés avant la phase de cross-over (c-à-d, proposant aux patients qui étaient sous placebo de recevoir Xofigo).
Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie (population de l'analyse intermédiaire) étaient similaires entre les groupes Xofigo et placebo ; les données du groupe Xofigo sont présentées ci-dessous :
• L'âge moyen des patients était de 70 ans (intervalle de 49 à 90 ans).
• 87 % des patients recrutés présentaient un indice de performance ECOG de 0-1.
• 41 % recevaient des bisphosphonates.
• 42 % des patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur par docétaxel car ils avaient été jugés inéligibles à ce traitement ou avaient refusé de le recevoir.
• 46 % des patients ne présentaient aucune douleur ou des douleurs de niveau 1 selon la classification de l'OMS (asymptomatique ou légèrement symptomatique) et 54 % présentaient des douleurs de
niveau 2-3 selon la classification de l'OMS.
• 16 % des patients présentaient < 6 métastases osseuses, 44 % des patients présentaient entre 6 et
20 métastases osseuses, 40 % des patients présentaient plus de 20 métastases osseuses ou un aspect de superscan.
Pendant la période de traitement, 83 % des patients ont reçu des agonistes de la LH-RH (luteinising hormone-releasing hormone) et 21 % des patients ont reçu un traitement concomitant par anti-androgènes.
Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients traités par Xofigo associé au traitement standard optimal par rapport aux patients traités par le placebo associé au traitement standard optimal (voir le tableau 2 et la figure 2). Un taux plus élevé de décès non liés au cancer de la prostate a été observé dans le groupe placebo (26/451, 4,8 % dans le bras Xofigo par rapport à 23/268, 8,6 % dans le bras placebo).
Tableau 2 : Données de survie issues de l'étude de phase III ALSYMPCA
| Xofigo Placebo |
| Analyse intermédiaire n = 541 n = 268 Nombre (%) de décès 191 (35,3 %) 123 (45,9 %) Durée médiane de survie globale en mois (IC à 95 %) 14,0 (12,1 – 15,8) 11,2 (9,0 – 13,2) Hazard ratiob (IC à 95 %) 0,695 (0,552 – 0,875) Valeur de pa (test bilatéral) 0,00185 |
| Analyse actualisée n = 614 n = 307 Nombre (%) de décès 333 (54,2 %) 195 (63,5 %) Durée médiane de survie globale en mois (IC à 95 %) 14,9 (13,9 – 16,1) 11,3 (10,4 – 12,8) Hazard ratiob (IC à 95 %) 0,695 (0,581 – 0,832) |
IC = intervalle de confiance
a L'étude de phase 3 ALSYMPCA a été arrêtée pour raison d'efficacité après l'analyse intermédiaire. L'analyse
actualisée étant présentée uniquement à des fins descriptives, la valeur de p n'est pas fournie.
b Un Hazard ratio (Xofigo par rapport au placebo) < 1 est en faveur de Xofigo.
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse actualisée)
Temps (mois)
| Traitement | |
| Nombre de patients exposés au risque | |
Les résultats de l'analyse intermédiaire et de l'analyse actualisée ont également montré une amélioration significative de tous les principaux critères d'évaluation secondaires dans le groupe Xofigo par rapport au groupe placebo (voir le tableau 3). Les données sur le délai de survenue concernant la progression des phosphatases alcalines (PAL), ont été confortées par un avantage statistiquement significatif en ce qui concerne la normalisation et la réponse des taux de PAL à la douzième semaine.
Tableau 3 : Critères d'évaluation secondaires de l'efficacité dans l'étude de phase III ALSYMPCA (analyse intermédiaire)
| Taux d'incidence [nb. (%) de patients] Xofigo n = 541 Placebo n = 268 |
Analyse du délai de survenue de l'événement (IC à 95 %) [médiane en mois] Hazard ratio < 1 en faveur de Xofigo Valeur de p Xofigo n = 541 Placebo n = 268 |
|||
| Critère ESO composite a | 132 (24,4 %) 82 (30,6 %) | 13,5 (12,2 – 19,6) 8,4 (7,2 – NE)b 0,610 (0,461 – 0,807) 0,00046 | ||
| Radiothérapie externe pour soulager la douleur | 122 (22,6 %) 72 (26,9 %) | 17,0 (12,9 – NE) 10,8 (7,9 – NE) 0,649 (0,483 – 0,871) 0,00375 | ||
| Compression médullaire | 17 (3,1 %) 16 (6,0 %) | NE NE 0,443 (0,223 – 0,877) 0,01647 | ||
| Intervention chirurgicale | 9 (1,7 %) 5 (1,9 %) | NE NE 0,801 (0,267 – 2,398) 0,69041 | ||
| Fractures osseuses | 20 (3,7 %) 18 (6,7 %) | NE NE 0,450 (0,236 – 0,856) 0,01255 | ||
| Progression du taux des PAL totales c | 79 (14,6 %) 116 (43,3 %) | NE 3,7 (3,5 – 4,1) 0,162 (0,120 – 0,220) < 0,00001 | ||
| Progression du taux de PSA d | 288 (53,2 %) 141 (52,6 %) | 3,6 (3,5 – 3,7) 3,4 (3,3 – 3,5) 0,671 (0,546 – 0,826) 0,00015 | ||
PAL = phosphatases alcalines ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; PSA = antigène prostatique spécifique ;
ESO = événement symptomatique osseux
a Défini par la survenue de l'un des événements suivants : radiothérapie externe pour soulager la douleur, ou fracture pathologique, ou compression médullaire, ou intervention chirurgicale orthopédique liée à la tumeur.
b Non évaluable en raison du nombre insuffisant d'événements au-delà de la médiane.
c Définie par une augmentation ≥ 25 % par rapport au niveau initial/nadir.
d Définie par une augmentation ≥ 25 % et une augmentation de la valeur absolue de ≥ 2 ng/mL par rapport au niveau initial/nadir.
Analyse de la survie dans les sous-groupes
L'analyse de la survie dans les sous-groupes a montré un bénéfice cohérent en termes de survie avec Xofigo, indépendamment de l'utilisation de bisphosphonates au début de l'étude et de l'utilisation antérieure de docétaxel.
Aucun bénéfice statistiquement significatif en termes de survie globale n'a pu être démontré dans les sous-groupes de patients ayant moins de 6 métastases (HR radium-223 contre placebo 0,901 ; IC à 95 %
[0,553 - 1,466], p = 0,674) ou avec un taux initial de phosphatases alcalines (PAL) totales < 220 U/L
(HR 0,823 ; IC à 95 % [0,633 - 1,068], p = 0,142) dans l'étude de phase III ALSYMPCA. Par conséquent, l'efficacité pourrait être réduite chez les patients avec faible activité ostéoblastique métastatique.
Qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée dans l'étude de phase III ALSYMPCA à l'aide de questionnaires spécifiques : le questionnaire EQ-5D (questionnaire générique) et le questionnaire FACT-P (questionnaire spécifique au cancer de la prostate). Une dégradation de la qualité de vie a été observée dans les deux groupes. Par comparaison avec le placebo, cette dégradation, telle que mesurée par le score d'utilité EQ-5D (-0,040 contre –0,109 ; p = 0,001), et le score de l'échelle visuelle analogique EQ-5D (-2,661 contre –5,860 ; p = 0,018) et le score total FACT-P (-3,880 contre –7,651 ; p = 0,006) a été plus lente dans le groupe traité par Xofigo pendant la période sous traitement. Néanmoins, la différence observée n'a pas atteint le seuil considéré comme médicalement pertinent tel que décrit dans la littérature. Il y a peu de preuves pour penser que le délai dans la dégradation de la qualité de vie se prolonge au-delà de la période de traitement.
Soulagement de la douleur
Les résultats de l'étude de phase III ALSYPMCA, sur le délai avant recours à la radiothérapie externe (RTE) pour soulager la douleur et le nombre plus réduit de patients rapportant des douleurs osseuses parmi les événements indésirables dans le groupe Xofigo, indiquent un effet positif sur les douleurs osseuses.
Traitement ultérieur par des agents cytotoxiques
Au cours de l'étude ALSYMPCA avec randomisation 2:1, 93 patients (15,5 %) du groupe Xofigo et
54 patients (17,9 %) du groupe placebo ont reçu une chimiothérapie cytotoxique à des délais variables après la fin de leur traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne les valeurs des bilans hématologiques.
Association avec l'abiratérone et la prednisone/prednisolone
L'efficacité et la sécurité cliniques de la mise en place d'un traitement comportant de façon concomitante Xofigo avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone ont été évaluées dans une étude de
phase III multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo (étude ERA-223) réalisée chez 806 patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses asymptomatiques ou peu symptomatiques. Conformément à la recommandation d'un comité de surveillance indépendant, l'insu a été levé de façon anticipée dans cette étude. Une analyse intermédiaire a montré une augmentation de l'incidence des fractures (28,6 % contre 11,4 %) et une réduction de la durée médiane de survie globale (30,7 mois contre 33,3 mois, HR 1,195 ; IC à 95 %
[0,950 - 1,505], p = 0,13) chez les patients recevant Xofigo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone par rapport aux patients recevant le placebo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xofigo dans le traitement de toutes les affections appartenant à la catégorie des tumeurs malignes (à l'exception des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs hématopoïétiques et des tissus lymphoïdes) et dans le traitement du myélome multiple, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
XOFIGO 1100 kBq / mL, solution injectable
Source : BDPM
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