Xgeva 120 mg, solution injectable
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé.
<u>Posologie </u>
Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Les patients traités par XGEVA devront recevoir la notice et la carte d'information au patient.
<i>Prévention des complications osseuses chez les patients adultes présentant une affection maligne </i><i>avancée avec atteinte osseuse </i>
La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras.
<i>Tumeur osseuse à cellules géantes </i>
La posologie recommandée est de 120 mg de XGEVA toutes les quatre semaines administrée en une seule injection par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le bras avec une dose supplémentaire de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement.
Au cours d'un essai de phase II les patients qui ont subi une résection complète de la tumeur osseuse à cellules géantes ont reçu le traitement pendant 6 mois supplémentaires après la chirurgie conformément au protocole.
Les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes doivent être examinés à intervalles réguliers pour déterminer si le traitement leur est toujours bénéfique. Chez les patients dont la maladie est contrôlée par XGEVA, l'effet de l'interruption ou de l'arrêt du traitement n'a pas été évalué, cependant des données limitées chez ces patients n'indiquent pas de rechute de la maladie à l'arrêt du traitement.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie, 4.8 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
La sécurité et l'efficacité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
<i>Patients âgés (âge ≥ 65 ans) </i>
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de XGEVA n'ont pas été établies dans la population pédiatrique (âge
< 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes.
XGEVA n'est pas recommandé chez l'enfant (âge < 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.4).
Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner une morbidité sévère : la posologie est la même que chez l'adulte.
Chez l'animal, l'inhibition de RANK/RANK-ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de l'inhibition de RANKL (voir rubrique 5.3).
<u>Mode d'administration </u>
Injection sous-cutanée.
Pour les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
XGEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l'avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.
Allaitement
On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise, soit de renoncer à allaiter, soit de renoncer à recevoir un traitement par XGEVA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
XGEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l'avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.
Allaitement
On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knockout suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise, soit de renoncer à allaiter, soit de renoncer à recevoir un traitement par XGEVA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l'os, code ATC : M05BX04
Mécanisme d'action
RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une augmentation de l'activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s'y lie avec une affinité et une spécificité élevées, s'opposant ainsi à l'interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un cancer.
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le denosumab se lie au RANK ligand, et réduit ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent, l'ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l'os non-prolifératif, différencié, à tissu dense.
Effets pharmacodynamiques
Au cours d'études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse, l'administration sous-cutanée (SC) de XGEVA toutes les quatre semaines (Q4W) ou toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr, CTx sérique) avec une réduction médiane d'environ 80 % pour la uNTx/Cr au bout d'une semaine indépendamment d'un traitement préalable par bisphosphonates ou du taux initial uNTx/Cr. Au cours des études de phase III chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, une réduction médiane de l'uNTx/Cr d'environ 80 % a été maintenue pendant 49 semaines de traitement par XGEVA (120 mg toutes les quatre semaines).
Immunogénicité
Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le denosumab n'a été détecté au cours des études cliniques chez les patients atteints d'un cancer avancé ou chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des patients traités par le denosumab pendant une durée maximale de 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants sans mise en évidence de modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique.
Efficacité clinique et sécurité chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses
Trois études contrôlées, en double-aveugle et randomisées ont comparé l'efficacité et la sécurité de 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à celles de 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et non encore traités par un bisphosphonate intraveineux : patients adultes atteints de cancer du sein (étude 1), d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple (étude 2) et de cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3). Parmi ces études contrôlées contre comparateur actif, la sécurité a été évaluée chez 5 931 patients. Les patients ayant des antécédents d'ONM ou d'ostéomyélite de la mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou une intervention dentaire invasive prévue ont été exclus des essais cliniques. Les critères principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'une ou plusieurs complications osseuses (SRE : skeletal related events). Dans les études démontrant la supériorité de XGEVA sur l'acide zolédronique, une phase pré-spécifiée de 2 ans d'extension de traitement avec XGEVA en ouvert a été proposée aux patients. Un SRE est défini comme l'un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l'utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire.
XGEVA a réduit le risque de développer des complications osseuses uniques ou multiples (premières complications osseuses et suivantes) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse (voir tableau 2).
Tableau 2. Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse
NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d'Evénement osseux ; HR : hazard ratio ; RRR : risque relatif réduit ; † Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants) ; *Tient compte de tous les évènements osseux au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l'événement précédent sont pris en compte. ** inclus CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l'exclusion des cancers du sein et de la prostate.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE au cours des études
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = Acide zolédronique 4 mg Q4W
N = Nombre de patients randomisés
* = Supériorité statistiquement significative ; ** = Non infériorité statistiquement significative
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Mois dans l'étude
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Dmab
ZA
Pro
por
tion
de
pat
ient
s sa
ns S
RE
au
cou
rs d
e l'
étu
de Etude 1* Etude 2** Etude 3*
Dmab (N = 1 026) Dmab (N = 886) Dmab (N = 950)
ZA (N = 1 020) ZA (N = 890) ZA (N = 951)
1 026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18 47 v1
1 020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 22 GRH0
Progression de la maladie et survie globale chez les patients présentant une tumeur solide avec métastases osseuses
La progression de la maladie a été comparable entre les groupes XGEVA et acide zolédronique au cours de chacune des trois études et dans l'analyse pré-spécifiée des trois études combinées.
Dans les études 1, 2 et 3, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par XGEVA ou par l'acide zolédronique : patientes atteintes de cancer du sein (hazard ratio et IC95 % : 0,95 [0,81 - 1,11]), patients atteints de cancer de la prostate (hazard ratio et IC95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple (hazard ratio et IC95 % : 0,95 [0,83 - 1,08]). Une analyse post hoc de l'étude 2 (patients atteints d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec XGEVA chez les
patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (hazard ratio [IC95 %] : 0,79
[0,65 - 0,95] ; n = 702), plus longue avec l'acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple (hazard ratio [IC95 %] : 2,26 [1,13 - 4,50] ; n = 180), et comparable avec XGEVA et l'acide
zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (hazard ratio [IC95 %] : 1,08
(0,90 - 1,30) ; n = 894). Cette étude n'a pas pris en compte les facteurs pronostiques et les traitements anti-néoplasiques. Une analyse combinée pré spécifiée des études 1, 2 et 3 a indiqué que la survie globale avait été similaire entre les groupes XGEVA et acide zolédronique (hazard ratio et IC95 % :
0,99 [0,91 - 1,07]).
Effet sur la douleur
Le délai d'amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score BPI-SF de douleur augmentée par rapport à l'entrée dans l'étude) a été comparable entre les groupes denosumab et acide zolédronique de chaque étude et dans l'analyse intégrée. Dans une analyse post hoc des données combinées, le délai médian d'aggravation de la douleur (score de douleur augmentée > 4 points) chez les patients ayant une douleur légère ou aucune douleur à l'entrée dans l'étude, a été plus long avec XGEVA qu'avec l'acide zolédronique (198 jours contre 143) (p = 0,0002).
Efficacité clinique chez les patients présentant un myélome multiple
XGEVA a été évalué dans une étude internationale, randomisée (1:1), en double-aveugle, contrôlée comparant XGEVA à l'acide zolédronique chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, étude 4.
Dans cette étude, 1 718 patients présentant un myélome multiple avec au moins une lésion osseuse ont été randomisés pour recevoir une administration sous-cutanée de 120 mg de XGEVA toutes les
4 semaines (Q4W) ou une administration intraveineuse (IV) de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 4 semaines (dose ajustée à la fonction rénale). Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier SRE en analyse de non-infériorité comparé à l'acide zolédronique. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le délai de survenue du premier SRE en analyse de supériorité, le délai de survenue du premier SRE et des suivants en analyse de supériorité, et la survie globale. Un SRE est défini comme l'un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l'utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire.
Parmi les deux bras de l'étude, 54,5 % des patients devaient recevoir une transplantation autologue de cellules souches périphériques, 95,8 % des patients ont reçu / devaient recevoir un nouvel agent du traitement du myélome (les thérapies nouvelles incluaient le bortézomib, le lénalidomide ou le thalidomide) en traitement de première ligne, et 60,7 % des patients avaient un antécédent de SRE. Le nombre de patients parmi les deux bras de l'étude avec un ISS (système international de stadification) de stade I, stade II et stade III au diagnostic était de 32,4 %, 38,2 % et 29,3 % respectivement.
Le nombre médian de doses administrées était de 16 pour XGEVA et de 15 pour l'acide zolédronique.
Les résultats d'efficacité de l'étude 4 sont présentés en figure 2 et tableau 3.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Tableau 3. Résultats d'efficacité de XGEVA comparé à l'acide zolédronique chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Acide zolédronique 4 mg Q4W (N = 859)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pro
por
tion
de
pat
ient
s sa
ns S
RE
Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
Acide zolédronique 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mois dans l'étude
N = nombre de patients randomisés
NE : non estimable
HCM : hypercalcémie maligne
Efficacité clinique et sécurité chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes
La sécurité et l'efficacité de XGEVA ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec un bras unique (études 5 et 6), menées chez 554 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une morbidité sévère. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée de 120 mg de XGEVA toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients ayant arrêté XGEVA sont ensuite entrés dans la phase de suivi de sécurité pour une durée minimale de 60 mois. Pendant qu'ils étaient dans la phase de suivi de sécurité, un retraitement par XGEVA était autorisé chez les patients qui avaient initialement démontré une réponse au traitement par XGEVA (par exemple, en cas de récidive de la maladie).
Dans l'étude 5, 37 patients adultes atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou récurrente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère d'évaluation principal pour cette étude était le taux de réponse, défini soit comme une élimination d'au moins 90 % des cellules géantes par rapport à l'inclusion (ou l'élimination totale des cellules géantes dans les cas où ces dernières représentaient < 5 % des cellules tumorales), soit comme l'absence de progression des lésions cibles d'après les mesures radiographiques dans les cas où l'histopathologie n'était pas disponible. Parmi les 35 patients inclus dans les analyses d'efficacité, 85,7 % (IC95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une réponse au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique répondaient aux critères de réponse. Sur les 15 patients restant, 10 (67 %) d'entre eux évalués radiographiquement n'ont montré aucune progression des lésions cibles.
Dans l'étude 6, 535 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ont été inclus. Parmi ces patients, 28 étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été répartis dans une des trois cohortes : la cohorte 1 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement incurable (par exemple, des lésions sacrées, médullaires ou multiples, dont des métastases pulmonaires) ; la cohorte 2 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère (par exemple, résection articulaire, amputation d'un membre ou hémipelvectomie) ; la cohorte 3 comprenait les patients ayant participé auparavant à l'étude 5 et ayant poursuivi dans cette étude. L'objectif principal était d'évaluer le profil de sécurité du denosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les critères d'évaluation secondaires pour cette étude comprenaient le temps de progression de la maladie (d'après l'évaluation de l'investigateur) pour la cohorte 1 et la proportion de patients n'ayant pas été opérés à 6 mois pour la cohorte 2.
Dans la cohorte 1, lors de l'analyse finale, 28 des 260 patients traités (10,8 %) ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2, 219 des 238 patients évaluables (92,0 % ; IC 95 % : 87,8 %, 95,1 %) traités par XGEVA n'avaient pas subi d'intervention chirurgicale à 6 mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 présentant une lésion cible à l'inclusion ou lors de l'étude qui n'était pas située dans les poumons ou les tissus mous, 82 patients au total (34,3 %) ont pu éviter une intervention chirurgicale pendant l'étude. Dans l'ensemble, les résultats concernant l'efficacité chez les adolescents à maturité squelettique étaient similaires à ceux observés chez les adultes.
Effet sur la douleur
Dans les cohortes 1 et 2 combinées de l'analyse finale, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus sévère (c'est-à-dire une diminution de ≥ 2 points par rapport à l'inclusion) a été rapportée chez 30,8 % des patients à risque (c'est-à-dire ceux qui avaient un score de douleur à l'inclusion le plus sévère ≥ 2 points) après une semaine de traitement, et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces améliorations de la douleur ont été maintenues lors de toutes les évaluations suivantes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a dispensé de l'obligation de soumettre les résultats des études XGEVA dans toutes les sous-populations pédiatriques dans la prévention des complications osseuses
chez les patients atteints de métastases osseuses et des sous-populations pédiatriques âgées de moins de 12 ans dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes (voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
Lors de l'étude 6, XGEVA a été évalué dans une sous-population de 28 patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui avaient atteint leur maturité squelettique, définie par au moins un os long mature (par exemple, la plaque de croissance apophysaire de l'humérus fermée) et un poids corporel ≥ 45 kg. Un patient adolescent atteint de maladie chirurgicalement incurable (N = 14) a présenté une récidive de la maladie lors du traitement initial. Treize des 14 patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère n'avaient pas subi d'intervention chirurgicale à 6 mois.
Mécanisme d'action
RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une augmentation de l'activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s'y lie avec une affinité et une spécificité élevées, s'opposant ainsi à l'interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un cancer.
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le denosumab se lie au RANK ligand, et réduit ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent, l'ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l'os non-prolifératif, différencié, à tissu dense.
Effets pharmacodynamiques
Au cours d'études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse, l'administration sous-cutanée (SC) de XGEVA toutes les quatre semaines (Q4W) ou toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr, CTx sérique) avec une réduction médiane d'environ 80 % pour la uNTx/Cr au bout d'une semaine indépendamment d'un traitement préalable par bisphosphonates ou du taux initial uNTx/Cr. Au cours des études de phase III chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, une réduction médiane de l'uNTx/Cr d'environ 80 % a été maintenue pendant 49 semaines de traitement par XGEVA (120 mg toutes les quatre semaines).
Immunogénicité
Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le denosumab n'a été détecté au cours des études cliniques chez les patients atteints d'un cancer avancé ou chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1 % des patients traités par le denosumab pendant une durée maximale de 3 ans ont été testés positifs pour des anticorps non neutralisants sans mise en évidence de modification du profil pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse clinique.
Efficacité clinique et sécurité chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses
Trois études contrôlées, en double-aveugle et randomisées ont comparé l'efficacité et la sécurité de 120 mg de XGEVA par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à celles de 4 mg d'acide zolédronique (dose adaptée en cas d'altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et non encore traités par un bisphosphonate intraveineux : patients adultes atteints de cancer du sein (étude 1), d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple (étude 2) et de cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3). Parmi ces études contrôlées contre comparateur actif, la sécurité a été évaluée chez 5 931 patients. Les patients ayant des antécédents d'ONM ou d'ostéomyélite de la mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou une intervention dentaire invasive prévue ont été exclus des essais cliniques. Les critères principaux et secondaires ont porté sur la survenue d'une ou plusieurs complications osseuses (SRE : skeletal related events). Dans les études démontrant la supériorité de XGEVA sur l'acide zolédronique, une phase pré-spécifiée de 2 ans d'extension de traitement avec XGEVA en ouvert a été proposée aux patients. Un SRE est défini comme l'un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l'utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire.
XGEVA a réduit le risque de développer des complications osseuses uniques ou multiples (premières complications osseuses et suivantes) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse (voir tableau 2).
Tableau 2. Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse
| Étude 1 Cancer du sein |
Étude 2 Autres tumeurs solides** ou myélome multiple |
Étude 3 Cancer de la prostate |
Etude combinée Cancer avancé |
|||||
| XGEVA | Acide zolé- dronique |
XGEVA | Acide zolé- dronique |
XGEVA | Acide zolé- dronique |
XGEVA | Acide zolé- dronique |
|
| N | 1 026 | 1 020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2 862 | 2 861 |
| Première complication osseuse (SRE) | ||||||||
| Délai médian (mois) | NA | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Différence des délais médians (mois) |
ND | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (IC95 %) /RRR(%) |
0,82 (0,71 - 0,95)/18 | 0,84 (0,71 - 0,98)/16 |
0,82 (0,71 - 0,95)/18 |
0,83 (0,76 - 0,90)/17 |
||||
| Valeur de p pour les tests de non infériorité/supériorité |
< 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| % de patients | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Étude 1 Cancer du sein |
Étude 2 Autres tumeurs solides** ou myélome multiple |
Étude 3 Cancer de la prostate |
Etude combinée Cancer avancé |
|||||
| XGEVA | Acide zolé- dronique |
XGEVA | Acide zolé- dronique |
XGEVA | Acide zolé- dronique |
XGEVA | Acide zolé- dronique |
|
| N | 1 026 | 1 020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2 862 | 2 861 |
| Premier SRE et suivants* | ||||||||
| Nombre moyen/ patient |
0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Rapport des taux (IC95 %) /RRR(%) |
0,77 (0,66 - 0,89) / 23 |
0,90 (0,77 - 1,04) /10 |
0,82 (0,71 - 0,94) / 18 |
0,82 (0,75 - 0,89) / 18 |
||||
| Valeur de p pour le test de supériorité |
0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| TME par an | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Premier SRE ou HCM | ||||||||
| Délai médian (mois) | NA | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (IC95 %) / RRR(%) |
0,82 (0,70 - 0,95) / 18 |
0,83 (0,71 - 0,97) / 17 |
0,83 (0,72 - 0,96) / 17 |
0,83 (0,76 - 0,90) / 17 |
||||
| Valeur de p pour le test de supériorité |
0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| Première radiothérapie osseuse | ||||||||
| Délai médian (mois) | NA | NA | NA | NA | NA | 28,6 | NA | 33,2 |
| HR (IC95 %) / RRR(%) |
0,74 (0,59 - 0,94) / 26 |
0,78 (0,63 - 0,97)/ 22 |
0,78 (0,66 - 0,94)/ 22 |
0,77 (0,69 - 0,87) / 23 |
||||
| Valeur de p pour le test de supériorité |
0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | ||||
NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d'Evénement osseux ; HR : hazard ratio ; RRR : risque relatif réduit ; † Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants) ; *Tient compte de tous les évènements osseux au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l'événement précédent sont pris en compte. ** inclus CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l'exclusion des cancers du sein et de la prostate.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE au cours des études
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = Acide zolédronique 4 mg Q4W
N = Nombre de patients randomisés
* = Supériorité statistiquement significative ; ** = Non infériorité statistiquement significative
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Mois dans l'étude
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Dmab
ZA
Pro
por
tion
de
pat
ient
s sa
ns S
RE
au
cou
rs d
e l'
étu
de Etude 1* Etude 2** Etude 3*
Dmab (N = 1 026) Dmab (N = 886) Dmab (N = 950)
ZA (N = 1 020) ZA (N = 890) ZA (N = 951)
1 026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18 47 v1
1 020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 22 GRH0
Progression de la maladie et survie globale chez les patients présentant une tumeur solide avec métastases osseuses
La progression de la maladie a été comparable entre les groupes XGEVA et acide zolédronique au cours de chacune des trois études et dans l'analyse pré-spécifiée des trois études combinées.
Dans les études 1, 2 et 3, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par XGEVA ou par l'acide zolédronique : patientes atteintes de cancer du sein (hazard ratio et IC95 % : 0,95 [0,81 - 1,11]), patients atteints de cancer de la prostate (hazard ratio et IC95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple (hazard ratio et IC95 % : 0,95 [0,83 - 1,08]). Une analyse post hoc de l'étude 2 (patients atteints d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec XGEVA chez les
patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (hazard ratio [IC95 %] : 0,79
[0,65 - 0,95] ; n = 702), plus longue avec l'acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple (hazard ratio [IC95 %] : 2,26 [1,13 - 4,50] ; n = 180), et comparable avec XGEVA et l'acide
zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (hazard ratio [IC95 %] : 1,08
(0,90 - 1,30) ; n = 894). Cette étude n'a pas pris en compte les facteurs pronostiques et les traitements anti-néoplasiques. Une analyse combinée pré spécifiée des études 1, 2 et 3 a indiqué que la survie globale avait été similaire entre les groupes XGEVA et acide zolédronique (hazard ratio et IC95 % :
0,99 [0,91 - 1,07]).
Effet sur la douleur
Le délai d'amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score BPI-SF de douleur augmentée par rapport à l'entrée dans l'étude) a été comparable entre les groupes denosumab et acide zolédronique de chaque étude et dans l'analyse intégrée. Dans une analyse post hoc des données combinées, le délai médian d'aggravation de la douleur (score de douleur augmentée > 4 points) chez les patients ayant une douleur légère ou aucune douleur à l'entrée dans l'étude, a été plus long avec XGEVA qu'avec l'acide zolédronique (198 jours contre 143) (p = 0,0002).
Efficacité clinique chez les patients présentant un myélome multiple
XGEVA a été évalué dans une étude internationale, randomisée (1:1), en double-aveugle, contrôlée comparant XGEVA à l'acide zolédronique chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, étude 4.
Dans cette étude, 1 718 patients présentant un myélome multiple avec au moins une lésion osseuse ont été randomisés pour recevoir une administration sous-cutanée de 120 mg de XGEVA toutes les
4 semaines (Q4W) ou une administration intraveineuse (IV) de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 4 semaines (dose ajustée à la fonction rénale). Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier SRE en analyse de non-infériorité comparé à l'acide zolédronique. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le délai de survenue du premier SRE en analyse de supériorité, le délai de survenue du premier SRE et des suivants en analyse de supériorité, et la survie globale. Un SRE est défini comme l'un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l'utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire.
Parmi les deux bras de l'étude, 54,5 % des patients devaient recevoir une transplantation autologue de cellules souches périphériques, 95,8 % des patients ont reçu / devaient recevoir un nouvel agent du traitement du myélome (les thérapies nouvelles incluaient le bortézomib, le lénalidomide ou le thalidomide) en traitement de première ligne, et 60,7 % des patients avaient un antécédent de SRE. Le nombre de patients parmi les deux bras de l'étude avec un ISS (système international de stadification) de stade I, stade II et stade III au diagnostic était de 32,4 %, 38,2 % et 29,3 % respectivement.
Le nombre médian de doses administrées était de 16 pour XGEVA et de 15 pour l'acide zolédronique.
Les résultats d'efficacité de l'étude 4 sont présentés en figure 2 et tableau 3.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Tableau 3. Résultats d'efficacité de XGEVA comparé à l'acide zolédronique chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
| XGEVA (N = 859) |
Acide zolédronique (N = 859) |
|
| Premier SRE | ||
| Nombre de patients qui avaient des SRE(%) |
376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Délai médian de survenue du SRE (mois) |
22,8 (14,7 ; NE) | 23,98 (16,56 ; 33,31) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,98 (0,85 ; 1,14) | |
| Premier SRE et suivants | ||
| Nombre moyen d'évènements/patient | 0,66 | 0,66 |
| Rapport des taux (IC 95 %) | 1,01 (0,89 ; 1,15) | |
| Taux de morbidité osseuse annuelle | 0,61 | 0,62 |
| Premier SRE ou HCM | ||
| Délai médian (mois) | 22,14 (14,26 ; NE) | 21,32 (13,86 ; 29,7) |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,98 (0,85 ; 1,12) | |
| Première radiothérapie osseuse | ||
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,78 (0,53 ; 1,14) | |
| Survie globale | ||
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0,90 (0,70 ; 1,16) | |
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Acide zolédronique 4 mg Q4W (N = 859)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pro
por
tion
de
pat
ient
s sa
ns S
RE
Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
Acide zolédronique 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mois dans l'étude
N = nombre de patients randomisés
NE : non estimable
HCM : hypercalcémie maligne
Efficacité clinique et sécurité chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes
La sécurité et l'efficacité de XGEVA ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec un bras unique (études 5 et 6), menées chez 554 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une morbidité sévère. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée de 120 mg de XGEVA toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients ayant arrêté XGEVA sont ensuite entrés dans la phase de suivi de sécurité pour une durée minimale de 60 mois. Pendant qu'ils étaient dans la phase de suivi de sécurité, un retraitement par XGEVA était autorisé chez les patients qui avaient initialement démontré une réponse au traitement par XGEVA (par exemple, en cas de récidive de la maladie).
Dans l'étude 5, 37 patients adultes atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou récurrente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère d'évaluation principal pour cette étude était le taux de réponse, défini soit comme une élimination d'au moins 90 % des cellules géantes par rapport à l'inclusion (ou l'élimination totale des cellules géantes dans les cas où ces dernières représentaient < 5 % des cellules tumorales), soit comme l'absence de progression des lésions cibles d'après les mesures radiographiques dans les cas où l'histopathologie n'était pas disponible. Parmi les 35 patients inclus dans les analyses d'efficacité, 85,7 % (IC95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une réponse au traitement par XGEVA. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique répondaient aux critères de réponse. Sur les 15 patients restant, 10 (67 %) d'entre eux évalués radiographiquement n'ont montré aucune progression des lésions cibles.
Dans l'étude 6, 535 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ont été inclus. Parmi ces patients, 28 étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été répartis dans une des trois cohortes : la cohorte 1 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement incurable (par exemple, des lésions sacrées, médullaires ou multiples, dont des métastases pulmonaires) ; la cohorte 2 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère (par exemple, résection articulaire, amputation d'un membre ou hémipelvectomie) ; la cohorte 3 comprenait les patients ayant participé auparavant à l'étude 5 et ayant poursuivi dans cette étude. L'objectif principal était d'évaluer le profil de sécurité du denosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les critères d'évaluation secondaires pour cette étude comprenaient le temps de progression de la maladie (d'après l'évaluation de l'investigateur) pour la cohorte 1 et la proportion de patients n'ayant pas été opérés à 6 mois pour la cohorte 2.
Dans la cohorte 1, lors de l'analyse finale, 28 des 260 patients traités (10,8 %) ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2, 219 des 238 patients évaluables (92,0 % ; IC 95 % : 87,8 %, 95,1 %) traités par XGEVA n'avaient pas subi d'intervention chirurgicale à 6 mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 présentant une lésion cible à l'inclusion ou lors de l'étude qui n'était pas située dans les poumons ou les tissus mous, 82 patients au total (34,3 %) ont pu éviter une intervention chirurgicale pendant l'étude. Dans l'ensemble, les résultats concernant l'efficacité chez les adolescents à maturité squelettique étaient similaires à ceux observés chez les adultes.
Effet sur la douleur
Dans les cohortes 1 et 2 combinées de l'analyse finale, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus sévère (c'est-à-dire une diminution de ≥ 2 points par rapport à l'inclusion) a été rapportée chez 30,8 % des patients à risque (c'est-à-dire ceux qui avaient un score de douleur à l'inclusion le plus sévère ≥ 2 points) après une semaine de traitement, et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces améliorations de la douleur ont été maintenues lors de toutes les évaluations suivantes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a dispensé de l'obligation de soumettre les résultats des études XGEVA dans toutes les sous-populations pédiatriques dans la prévention des complications osseuses
chez les patients atteints de métastases osseuses et des sous-populations pédiatriques âgées de moins de 12 ans dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes (voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
Lors de l'étude 6, XGEVA a été évalué dans une sous-population de 28 patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui avaient atteint leur maturité squelettique, définie par au moins un os long mature (par exemple, la plaque de croissance apophysaire de l'humérus fermée) et un poids corporel ≥ 45 kg. Un patient adolescent atteint de maladie chirurgicalement incurable (N = 14) a présenté une récidive de la maladie lors du traitement initial. Treize des 14 patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère n'avaient pas subi d'intervention chirurgicale à 6 mois.
Source : EMA
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