Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Absorption
L'eravacycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l'eravacycline après des perfusions intraveineuses uniques et répétées (60 minutes) de 1 mg/kg, administrées à des adultes sains toutes les 12 heures sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 3 Valeurs moyennes (CV en %) des paramètres pharmacocinétiques (PC) plasmatiques de l'eravacycline après des perfusions intraveineuses uniques et répétées chez des adultes sains

Dose d'eravacycline			Paramètres PC Moyenne arithmétique (CV)
			Cmax (ng/mL)	tmaxa (h)	ASC0-12b (ng*h/mL)	t1/2 (h)
1,0 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures (n = 6)	Jour 1		2 125 (15)	1,0 (1,0- 1,0)	4 305 (14)	9 (21)
	Jour 10		1 825 (16)	1,0 (1,0- 1,0)	6 309 (15)	39 (32)

^a Moyenne (intervalle) représentée.
^b ASC du jour 1 = ASC_0-12 après la première dose et ASC du jour 10 = ASC_{0- 12} à l'état d'équilibre.
Distribution
La liaison in vitro de l'eravacycline aux protéines plasmatiques humaines augmente avec des concentrations croissantes, et est de 79 %, 86 % et 90 % (lié) aux concentrations de 0,1, 1 et 10 g/mL respectivement. Le volume de distribution moyen (CV) à l'état d'équilibre chez les volontaires sains après administration d'1 mg/kg toutes les 12 heures est d'environ 321 litres (6,35), ce qui est supérieur à la masse hydrique totale.
Biotransformation
L'eravacycline sous forme inchangée est le principal composant du médicament retrouvé dans le plasma humain et l'urine humaine. L'eravacycline est principalement métabolisée par oxydation induite par le CYP3A4 et par des FMO (Flavin-containing monooxygenase) du cycle pyrrolidine en TP-6208 et par épimérisation en TP-498 sur C-4. Des métabolites mineurs additionnels sont formés par glucuronidation, oxydation et hydrolyse. Les métabolites TP-6208 et TP-498 ne sont pas considérés pharmacologiquement actifs.
L'eravacycline est un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3, mais non de la BCRP.
Élimination
L'eravacycline est excrétée dans l'urine et les fèces. La clairance rénale et l'excrétion biliaire et intestinale directe représentent respectivement environ 35 % et 48 % de la clairance corporelle totale après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 60 mg de ¹⁴C-eravacycline.
Linéarité/non-linéarité
La C_max et l'ASC de l'eravacycline chez les adultes sains augmentent de manière à peu près proportionnelle à la dose. L'accumulation est d'environ 45 % après l'administration intraveineuse de 1 mg/kg toutes les 12 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques ASC et C_max montrent une linéarité dans l'intervalle des doses étudiées au plan clinique après administrations répétées par voie intraveineuse d'éravacycline, mais avec des doses plus élevées l'augmentation de l'ASC et de la C_max est légèrement inférieure à une augmentation qui aurait été proportionnelle à la dose.
Potentiel d'interactions médicamenteuses
L'eravacycline et ses métabolites ne sont pas des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 in vitro. L'eravacycline, le TP-498 et le TP-6208 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4.
L'eravacycline, le TP-498 et le TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K. Les métabolites TP-498 et TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp in vitro.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La moyenne géométrique de la C_max de l'eravacycline était augmentée de 8,8 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 % -19,4; 45,2. La moyenne géométrique de l'ASC_0-inf de l'eravacycline était diminuée de 4,0 % chez les sujets atteints d'IRT par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 % -14,0; 12,3.
Insuffisance hépatique
La moyenne géométrique de la C_max de l'eravacycline était augmentée de respectivement 13,9 %, 16,3 % et 19,7 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. La moyenne géométrique de l''ASC_0-inf de l'eravacycline était augmentée de respectivement 22,9 %, 37,9 % et 110,3 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux volontaires sains.
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'eravacycline, il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes de l'ASC de l'eravacycline en fonction du sexe.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'eravacycline, il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de l'eravacycline en fonction de l'âge.
Poids
Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été montré que l'élimination de l'eravacycline (clairance et volume) dépendait du poids corporel. Cependant, la différence d'exposition à l'eravacycline qui en résulte en termes d'ASC ne justifie pas des adaptations posologiques pour l'intervalle de poids étudiés. Aucune donnée n'est disponible chez les patients pesant plus de 137 kg. L'influence potentielle de l'obésité sévère sur l'exposition à l'eravacycline n'a pas été étudiée.

Dans des études de toxicité après administration répétée menées chez le rat, le chien et le singe, une déplétion lymphoïde associée à une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus a été observée. Une baisse des érythrocytes, des réticulocytes, des leucocytes et des plaquettes (chez le chien et le singe) associée à une hypocellularité médullaire, ainsi que des effets indésirables gastro-intestinaux (chez le chien et le singe) ont été observés avec l'eravacycline. Ces résultats ont été réversibles ou partiellement réversibles après 3 à 7 semaines sans traitement.
Une coloration osseuse (survenant en l'absence d'anomalies histologiques), a été observée chez des rats et des singes après 13 semaines de traitement par éravacycline. Cet effet ne s'est pas avéré complètement réversible après 7 semaines sans traitement.
L'administration par voie intraveineuse de doses élevées d'eravacycline a été associée à des effets cutanés (urticaire, prurit, gonflement et/ou érythème cutané) dans des études menées chez le rat et le chien.
Dans les études de fertilité conduites chez le rat mâle, l'administration d'eravacycline à des doses représentant environ 5 fois l'exposition clinique (basée sur l'AUC) a entraîné une réduction significative du nombre de gestations. Cette baisse a été réversible après 70 jours sans traitement (10 semaines), équivalant à un cycle spermatogenèse chez le rat. Des anomalies des organes reproducteurs mâles ont également été observées chez le rat au cours des études de toxicité répétée
conduites pendant14 jours ou 13 semaines, et ce à des expositions représentant plus de 10 ou 5 fois l'exposition en clinique basée sur l'AUC. Ces anomalies consistaient en une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, une rétention de spermatides dans les tubes séminifères, une augmentation de la rétention de spermatides dans les cellules de Sertoli et une vacuolisation des cellules de Sertoli avec une diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucun effet indésirable n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité chez les rates.
Dans les études de toxicité de la reproduction, aucun effet indésirable n'a été observé, ni chez le rat à des expositions comparables à l'exposition clinique, ni chez le lapin à des expositions 1,9 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC). Des doses 2 à 4 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC) ont été associées à une toxicité maternelle (observations cliniques, diminution du gain de poids et de la prise alimentaire), à une réduction du poids corporel des fœtus et à des retards d'ossification chez les deux espèces, ainsi qu'à des avortements chez le lapin.
Les études menées chez l'animal indiquent que l'eravacycline traverse le placenta et qu'elle est retrouvée dans le plasma fœtal. L'eravacycline (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.
L'eravacycline n'est pas génotoxique. Aucune étude de cancérogénèse n'été conduite avec l'eravacycline.
Xerava peut présenter un risque de haute persistance dans les sédiments d'eau douce.