Xeomin 50 unités, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants, agentS à action périphérique, Code ATC : M03AX01.

La neurotoxine botulinique de type A bloque la transmission cholinergique dans la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses de la plaque motrice ne répondent plus aux impulsions nerveuses empêchant la sécrétion des neurotransmetteurs au niveau de cette plaque motrice (dénervation chimique). La formation de nouvelles terminaisons nerveuses et de plaques motrices permet le rétablissement d'une transmission par impulsion au niveau de la plaque motrice.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la toxine botulinique de type A sur les terminaisons nerveuses cholinergiques peut être décrit par un procédé séquentiel en quatre temps faisant intervenir les étapes suivantes:

• Liaison : la chaîne lourde de la neurotoxine botulinique de type A se fixe de manière hautement sélective et avec une très forte affinité aux récepteurs cholinergiques.

• Internalisation : invagination de la membrane nerveuse terminale et encapsulation de la toxine dans la terminaison nerveuse (endocytose).

• Translocation : la fonction amine terminale de la chaîne lourde de la neurotoxine forme un pore dans la membrane de la vésicule ; le pont disulfure est rompu et la chaîne légère de la neurotoxine passe à travers ce pore dans le cytosol.

• Inhibition : lorsque la chaîne légère est libérée, elle clive de façon très sélective la protéine cible spécifique (SNAP 25) qui est indispensable à la libération d'acétylcholine.

Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse intervient normalement dans les 3 à 4 mois qui suivent l'injection intramusculaire, après régénération des terminaisons nerveuses et rétablissement des connexions avec la plaque motrice.

Efficacité et sécurité clinique

L'équivalence thérapeutique d'une dose unique de XEOMIN a été démontrée contre le comparateur Botox (complexe d`onabotulinumtoxin A ou toxine botulinique de type A 900kD) dans deux études comparatives de phase 3, une réalisée chez des patients atteints de blépharospasme (étude MRZ 60201-0003, n=300) et une autre réalisée chez des patients atteints de torticolis spasmodique (étude MRZ 60201-0013, n=463). Les résultats de ces études suggèrent également que XEOMIN et ce comparateur ont des profils d'efficacité et de tolérance comparables chez les patients présentant un blépharospasme ou un torticolis spasmodique pour un ratio de conversion de dose de 1:1 (voir rubrique 4.2)

Blépharospasme

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle contre placebo a été réalisée chez des patients présentant un blépharospasme essentiel bénin (N=109). Les patients présentaient à l'inclusion un sous-score de sévérité ≥ 2 sur l'échelle Jankovic (JRS) avec une réponse clinique satisfaisante et stable à un traitement par Botox(onabotulinumtoxin A) .

Les patients randomisés (2:1) étaient traités avec une dose unique de XEOMIN (n=75) ou de placebo (n=34) à la même posologie (± 10%) que les 2 sessions d'injection par le produit comparateur qui ont précédé l'inclusion. La dose maximale autorisée dans cette étude était de 50 unités par œil avec une moyenne de 32 unités par œil pour XEOMIN.

Le critère principal d'efficacité, défini par la modification du sous-score de sévérité sur l'échelle JRS à 6 semaines par comparaison à la baseline (ITT), a été évalué en intention de traiter (ITT) sachant que les données manquantes étaient remplacées par la dernière donnée disponible du patient. La différence de -1,0 point (IC95%:-1,4;-0,5) du sous-score de sévérité sur l'échelle JRS entre la baseline et à 6 semaines retrouvée entre le groupe XEOMIN et le groupe placebo, est statistiquement significative (p<0,001).

Les patients pouvaient être inclus dans la période d'extension si une nouvelle injection était nécessaire. Les patients ont reçu jusqu'à cinq injections de XEOMIN. Un intervalle minimum d'au moins 6 semaines était requis entre 2 sessions d'injection. La durée totale de l'étude était de 48 à 69 semaines. Au cours de cette étude, les intervalles médians des sujets traités par XEOMIN était compris entre 10,14 (1er intervalle) et 12,00 semaines (du 2nd au 5ème intervalle).

Une autre étude clinique contrôlée de phase III, en double aveugle versus placebo, comportant une phase d'extension ouverte, a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité de XEOMIN sur un total de 61 patients, présentant un diagnostic clinique de blépharospasme essentiel bénin avec un sous-score de sévérité ≥ 2 sur la base de l'échelle d'évaluation Jankovic Rating Scale (JRS) et naïfs de traitement par la toxine botulique, c'est-à-dire n'ayant reçu aucun traitement de toxine botulique pour leur blépharospasme depuis au moins 12 mois avant l'administration de XEOMIN. Au cours de la phase principale (6-20 semaines), les patients randomisés étaient traités respectivement avec une dose unique de XEOMIN 12,5 unités par œil (n-22), XEOMIN 25 unités par œil (n-19) ou placebo (n=20). Les patients nécessitant une nouvelle injection pouvaient poursuivre la phase d'extension et recevoir une nouvelle injection de XEOMIN.

Pendant la phase principale, la durée médiane d'intervalle de traitement était de 6 semaines dans le groupe placebo, de 11 semaines dans le groupe traité avec 12,5 unités par œil, et de 20 semaines dans le groupe traité avec 25 unités par œil. La variation du LS moyen d'ANCOVA entre la valeur initiale et la semaine 6 par rapport au placebo (IC 95%) au niveau de l'évolution du sous-score de sévérité de JRS était statistiquement significative, -1,2 (-1,9 ;-0,6) dans le groupe XEOMIN 25 unités par œil alors qu'elle n'était pas statistiquement significative, -0,5 (1,1 ; 0,2) dans le groupe XEOMIN 12,5 unités par œil.

Pendant la phase d'extension, les patients ont reçu une injection de XEOMIN (n-39) à une dose moyenne proche de 25 unités (intervalle : 15-30 unités) par œil et la durée médiane d''intervalle de traitement était de 19,9 semaines.

Torticolis spasmodique

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle contre placebo a été réalisée chez des patients présentant une dystonie cervicale à prédominance rotationnelle (N=233). Les patients présentaient à l'inclusion un score total ≥ 20 sur l'échelle TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Score). Les patients randomisés (1:1:1) étaient traités avec une dose unique de XEOMIN 240 unités (n=81), XEOMIN 120 unités (n=78) ou de placebo (n=74). Le nombre et les sites d'injection étaient déterminés par l'investigateur.

Le critère principal d'efficacité, défini par la modification du LS moyen à 4 semaines par comparaison à la baseline (ITT), a été évalué en intention de traiter (ITT) sachant que les données manquantes étaient remplacées par la valeur à la baseline du patient. La modification du score total TWSTRS entre la baseline et la semaine 4 était significativement plus importante dans le groupe XEOMIN que dans le groupe placebo (p<0,001 pour tous les modèles statistiques). Ces différences étaient également significatives sur le plan clinique : -9,0 points entre XEOMIN 240U et le placebo ; -7,5 points entre XEOMIN 120U et le placebo dans ce modèle statistique.

Les patients pouvaient être inclus dans la période d'extension si une nouvelle injection était nécessaire. Les patients ont reçu jusqu'à cinq injections de XEOMIN 120U ou 240U. Un intervalle minimum d'au moins 6 semaines était requis entre 2 sessions d'injection. La durée totale de l'étude était de 48 à 69 semaines.

Basée sur la demande du patient à se faire retraiter, la durée médiane de réponse après le traitement par XEOMIN dans cette étude (à la fois dans la phase en double-aveugle et dans la phase d'extension en ouvert) était de 12 semaines (intervalle interquartile : 9 à 15 semaines). Dans la majorité des cycles d'injection (96.3%), le délai avant une réinjection était compris entre 6 et 22 semaines et dans certains cas pouvait aller jusqu'à 28 semaines

Spasticité des membres supérieurs (adultes)

Dans l'étude pivot multicentrique réalisée en double-aveugle, contre placebo chez des patients présentant une spasticité des membres supérieurs en post-AVC, 148 patients ont été randomisés : XEOMIN (n=73) ou Placebo (n=75). La dose cumulée après traitements répétés jusqu'à 6 fois dans l'étude clinique était en moyenne de 1333 unités (maximum 2395 unités) et ce, pour une période de traitement jusqu'à 89 semaines.

Le critère primaire d'efficacité (taux de réponse des fléchisseurs du poignet au score d'Ashworth à la semaine 4) était défini comme une amélioration d'au moins 1 point sur l'échelle d'Ashworth en 5 points. Les patients traités par XEOMIN (taux de réponse: 68,5%) avaient 3,97 fois plus de chances d'être répondeurs en comparaison aux patients sous placebo (taux de réponse: 37,3% ; IC95% : 1,90-8,30 ; p < 0,001, population en ITT).

Cette étude à dose fixe n'a pas été conçue pour distinguer les patients de sexe féminin et masculin. Néanmoins, dans une analyse post-hoc, les taux de réponse étaient plus élevés chez la femme (89,3%) par rapport à l'homme (55,6%), la différence étant statistiquement significative pour les femmes seulement. Toutefois, les taux de réponse des hommes sur l'échelle d'Ashworth après 4 semaines de traitement par XEOMIN, étaient plus élevés dans tous les groupes musculaires traités comparativement au placebo. Basée sur la demande du patient de se faire retraiter, la durée médiane de l'effet dans cette étude pivot suivie par la période d'extension en ouvert était de 14 semaines (intervalles interquartiles : 13 à 17 semaines) avec, pour la majorité des cycles d'injection (95,9%), un intervalle compris entre 12 et 28 semaines.

Les taux de réponse étaient comparables chez l'homme et chez la femme au cours de la période de prolongation en ouvert de l'étude pivot (doses variables autorisées au cours de cette période), pour laquelle 145 patients ont été inclus et ont reçu jusqu'à 5 sessions d'injection, ainsi que dans l'étude en simple aveugle (EudraCT N°2006-003036-30) où l'efficacité et la sécurité de XEOMIN, à deux dilutions différentes, ont été évaluées chez 192 patients présentant une spasticité des membres supérieurs d'étiologies diverses.

Une autre étude clinique contrôlée de phase III, réalisée en double aveugle contre placebo, a inclus 317 patients, naïfs de tout traitement, présentant une spasticité du membre supérieur post AVC depuis au moins 3 mois. Au cours de la phase principale (PP), une dose totale de 400 unités de XEOMIN a été injectée par voie intramusculaire en fonction de l'objectif clinique principal choisi entre la flexion du coude, la flexion du poignet ou le poing serré, ainsi que dans tout autre groupe musculaire atteint (n=210). L'analyse du critère principal et de l'ensemble des critères d'efficacité à 4 semaines ont démontré une amélioration significative du taux de répondeurs (score d'Ashworth), du score d'Ashworth versus baseline et de l'impression globale de l'investigateur.

296 patients ayant finalisé la PP ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (OLEX) et ont reçu jusqu'à 3 injections à chaque cycle. Les patients étaient traités avec une seule dose totale de 400 unités de XEOMIN répartie à l'ensemble des muscles affectés puis suivis 12 semaines. La durée totale de l'étude était de 48 semaines.

Une étude de phase III en ouvert, évaluant, entre autres, le traitement des muscles de l'épaule, a inclus 155 patients présentant une spasticité des membres supérieurs et des membres inférieurs. Des doses jusqu'à 600 unités de XEOMIN dans le membre supérieur pouvaient être administrées. Cette étude a montré une corrélation positive entre l'augmentation des doses de XEOMIN et l'amélioration des patients ; amélioration objectivée par le score d'Ashworth et par d'autres variables d'efficacité ; sans modification de la sécurité des patients ou du profil de tolérance de XEOMIN.

Spasticité des membres inférieurs et supérieurs due à une paralysie cérébrale (enfants / adolescents)

Membres inférieurs

Dans une étude clinique de phase III en double aveugle, dose-effet en groupes parallèles, incluant 311 enfants (âgés de 2 à 17 ans) présentant une spasticité uni ou bilatérale des membres inférieurs due à une paralysie cérébrale. Pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs, XEOMIN a été administré dans les trois groupes de traitement suivants (4 unités / Kg poids corporel avec un maximum de 100 unités, 12 unités / kg de poids corporel avec un maximum de 300 unités ou 16 unités / kg de poids corporel avec un maximum de de 400 unités) pour le traitement des deux schémas cliniques sélectionnés des membres inférieurs (pied équin, genou fléchi, adduction de cuisse).

Dans cette étude, le groupe ayant reçu une dose faible devait servir de groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été démontrée entre la dose faible et la dose forte, ni sur le critère principal ni sur le co-critère principal d'efficacité. Le changement du LS-Mean (SE, IC 95%) entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 4 après injection du score de l'échelle d'Ashworth du fléchisseur plantaire était pour la dose forte de -0,70 (0,061, IC 95% ; -0,82 ; -0,58) et pour la dose faible -0,66 (0.084, IC 95% : -0,82 ; -0,50) avec une valeur de p de 0.650. L'amélioration du tonus musculaire ne se traduisait pas par un effet sur la fonction ou sur l'échelle d'impression globale des investigateurs. La posologie adéquate de XEOMIN pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez les enfants et les adolescents ne peut pas être déterminée. Aucun événement indésirable inattendu n'a été observé lors du traitement en double aveugle et du traitement en ouvert à long terme avec XEOMIN sur quatre cycles d'injection.

Membres supérieurs

Une deuxième étude clinique de phase III en double aveugle, dose-effet en groupe parallèle, incluant 350 enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans) atteints de spasticité des membres supérieurs seuls ou associés à une spasticité des membres supérieurs et inférieurs, due à une paralysie cérébrale traités par XEOMIN.

Concernant le traitement du membre supérieur (fléchissement du coude, du poignet, du poing, de l'avant-bras en pronation, du pouce dans la paume) ou de la spasticité combinée des membres supérieurs et des membres inférieurs (pied équin, genou fléchi, adduction de cuisse), lors de la phase principale (PP), XEOMIN a été administré en trois groupes avec un cycle d'injection: 2 à 5 unités / kg de poids corporel avec un maximum de 50 à 125 unités, 6 à 15 unités / kg de poids corporel avec un maximum de 150 à 375 unités et 8 à 20 unités / kg poids corporel avec un maximum de 200 à 500 unités. Les patients ont poursuivi lors de la phase d'extension avec 3 cycles d'injection à la dose la plus élevée.

Une différence statistiquement significative entre les doses faible et élevée a été observée dans le changement par rapport à la valeur initiale dans l'échelle d'Ashworth pour le fléchisseur du coude ou du poignet à la semaine 4 après l'injection -0,22 (0,091; IC à 95%: -0,40; -0,04) p = 0,017. Les améliorations du tonus musculaire ne se sont pas traduites par un effet sur la fonction et sur l'échelle de l'impression globale du changement des investigateurs. La posologie adéquate de XEOMIN pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques ne peut donc pas être déterminée à partir de cette étude.

Aucun problème de tolérance inattendue n'a été signalé dans le traitement de la spasticité des membres supérieurs et inférieurs avec XEOMIN jusqu'à quatre cycles d'injection (14 ± 2 semaines chacun).

Sialorrhée chronique (adultes)

L'étude pivot de phase III en double aveugle, contre placebo a été réalisée chez des patients (n=184) présentant une sialorrhée de plus de trois mois résultant d'une maladie de Parkinson, d'un parkinsonisme atypique, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un traumatisme crânien.

Au cours de la phase principale (PP), une dose totale de XEOMIN (100 ou 75 unités) ou de placebo a été injectée en intraglandulaire à un ratio de dose défini de 3:2 dans les glandes salivaires parotides et sous-maxillaires respectivement.

À la quatrième semaine, une amélioration d'au moins 1 point sur le GICS (co-critère principal d'évaluation) a été observée chez 73% des patients traités par 100 unités de XEOMIN comparativement à 44% des patients du groupe placebo. L'analyse de suivi d'efficacité des deux co-critères principaux (uSFR et GICS à la semaine 4 post injection) a démontré des améliorations statistiquement significatives du groupe traité par des unités de 100 en comparaison avec le placebo. Les améliorations des paramètres d'efficacité aux semaines 8 et 12 après l'injection ont pu être démontrées et ce jusqu'à la fin de la PP à la semaine 16. Les variables des co-critères principaux d'efficacité à la semaine 4 ont montré des résultats supérieurs pour le guide échographique par ultrasons en comparaison avec la méthode de repérage anatomique (pour uSFR valeur de p 0.019 vs 0,099 et pour GICS valeur de p 0,003 vs 0,171).

173 patients traités ont terminé la PP et ont été inclus dans la phase d'extension (PE). La PE consistait en trois cycles de doses administrées en aveugle, chacun avec une seule séance de traitement (dose totale de 100 ou 75 unités de XEOMIN, avec le même ratio de dose que dans la PP) suivis d'une période d'observation de 16 semaines. 151 patients ont terminé la PE.

Les résultats de la PE confirment les conclusions de la PP en montrant les améliorations continues du traitement de 100 unités XEOMIN.

Sialorrhée chronique (enfants/adolescents)

Dans un essai clinique de phase III en double aveugle, contrôlé versus placebo, un total de 255 enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans) ayant un poids corporel (PC) d'au moins 12 kg et souffrant de sialorrhée chronique associée à des troubles neurologiques et/ou à une déficience intellectuelle ont été traités. Au cours de la phase principale (PP), 220 patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu un traitement par XEOMIN selon la classe de poids corporel et ce jusqu'à 75 U, ou un placebo. Le traitement a été administré par voie intraglandulaire sous repérage échographique à un ratio de dose défini de 3:2 dans les glandes salivaires parotides et sous-maxillaires, respectivement.

L'analyse des deux co-critères d'efficacité (uSFR et GICS à la semaine 4 post injection) a démontré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du groupe XEOMIN par rapport au placebo. Pour ces deux critères d'efficacité, des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement ont été observées jusqu'à la fin de la PP à la semaine 16.

Les 35 enfants âgés de 2 à 5 ans ont été traités avec XEOMIN selon leur classe BW, aucun bras placebo n'a été utilisé comme contrôle afin de montrer une amélioration des variables d'efficacité étudiées similaire à celle observée dans le groupe de traitement XEOMIN 6-17 ans.

247 patients ont participé au premier cycle de la phase d'extension en ouvert (OLEX). L'OLEX consistait en trois cycles supplémentaires, chacun avec une seule séance de traitement suivie d'une période d'observation de 16 semaines. Tous les patients ont reçu XEOMIN selon le même schéma posologique prédéterminé et le même ratio de dose que celui utilisé dans la PP. Au total, 222 patients ont participé à l'OLEX. Les résultats de la phase OLEX ont confirmé les conclusions de la PP, montrant des améliorations continues du traitement. Aucun effet indésirable nouveau ou inattendu n'a été identifié.

Population pédiatrique

L'agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec XEOMIN :

• dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dystonie

• dans la population pédiatrique entre 0 et 24 mois dans le traitement de la spasticité des muscles et de la sialorrhée chronique.

Voir la rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique.