Winrevair 60 mg, poudre et solvant pour solution injectable

_{Classe pharmacothérapeutique :} antihypertenseurs, antihypertenseurs pour l'hypertension artérielle
pulmonaire. Code ATC : C02KX06
Mécanisme d'action
_Sotatercept est un inhibiteur de la signalisation de l'activine avec une sélectivité élevée pour
l'Activine_-A, une glycoprotéine dimérique qui appartient à la superfamille de ligands du facteur decroissance transformant β (TGF-β). L'Activine-A se lie au récepteur de l'activine de type IIA
(ActRIIA) qui régule la signalisation clé de l'inflammation, de la prolifération cellulaire, de l'apoptoseet de l'homéostasie tissulaire.
Les taux d'_Activine-A sont augmentés chez les patients atteints d'HTAP. La liaison de l'acti_{vine à}l'ActRIIA favorise la signalisation proliférative tandis que la signalisation antiproliférative du
récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (BMPRII) diminue. Le déséquilibre de lasignalisation ActRIIA-BMPRII sous-jacent à l'HTAP entraîne une hyperprolifération des cellulesvasculaires, provoquant un remodelage pathologique de la paroi artérielle pulmonaire, unrétrécissement de la lumière artérielle, une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, etconduit à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et à un dysfonctionnement duventricule droit.
_Sotatercept est une protéine de fusion homodimérique recombinante du récepteur de l'activine de_{type IIA-Fc (ActRIIA-}Fc), qui agit comme un piège à ligands séquestrant l'excès d'_{Activine-A et}d'autres ligands d'ActRIIA afin d'inhiber la signalisation de l'activine. E_{n conséquence, sotatercept}
rééquilibre la signalisation pro-proliférative (médiée par ActRIIA/Smad2/3) et antiproliférative(médiée par BMPRII/Smad1/5/8), pour moduler la prolifération vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Une étude clinique de phase II (PULSAR) a évalué les résistances vasculaires pulmonaires (RVP)chez des patients atteints d'HTAP après 24 semaines de traitement par sotatercept. La diminution des
RVP par rapport à l'inclusion était significativement plus importante dans les groupes _sotatercept
0,7 mg/kg et 0,3 mg/kg que dans le groupe placebo. La différence moyenne des moindres carrés (MC)
ajustée au placebo par rapport à l'inclusion était de _{-269,4 dyn*s/cm}⁵ _{(IC à 95 % : -365,8 ; -173,0)}
pour le groupe sotatercept 0,7 mg/kg et de -151,1 dyn*s/cm⁵ (IC à 95 % : -249,6 ; -52,6) pour legroupe sotatercept 0,3 mg/kg.
Dans des modèles d'HTAP chez le rat, un analogue du _sotatercept a réduit l'expression des marqueurs
pro-inflammatoires au niveau de la paroi artérielle pulmonaire, a réduit le recrutement de leucocytes, ainhibé la prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses et a favorisé leurapoptose dans le système vasculaire affecté. Ces modifications cellulaires étaient associées à unamincissement de la paroi des vaisseaux, à une inversion du remodelage artériel et ventriculaire droit
et à une amélioration de l'hémodynamique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité _{du sotatercept} a été évaluée chez des patients adultes atteints d'HTAP dans l'étude _pivot
STELLAR. STELLAR était une étude clinique, en double aveugle, contrôlée contre placebo,multicentrique et en groupes parallèles, dans laquelle 323 patients atteints d'HTAP (groupe 1 del'OMS, classe fonctionnelle II ou III) ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoirsotatercept (dose initiale de 0,3 mg/kg augmentée jusqu'à la dose cible de 0,7 mg/kg) (n = 163) ou leplacebo (n = 160), administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 3 semaines. Les patients ont
continué leur traitement au cours de la période de traitement à long terme en double aveugle jusqu'à ce
que tous les patients aient terminé la Semaine 24.
Les participants à cette étude étaient des adultes d'un âge médian de 48,0 ans (intervalle : 18 à 82 ans),parmi lesquels 16,7 % étaient âgés de ≥ 65 ans. Le poids médian était de 68,2 kg (intervalle : 38,0 à141,3 kg) ; 89,2 % des participants étaient Blancs et 79,3 % n'étaient pas Hispaniques ou Latino ; et
_79,3 % étaient des femmes. Les étiologies de l'HTAP les plus fréquentes étaient l'HTAP idiopathique(_58,5 %), l'HTAP hér_{itable (18,3 %), et} l'HTAP associée à une connectivite (14,9 _%), l'HTAP
associée à une cardiopathie congénitale simple avec shunts systémico-pulmonaires corrigés (5 %) ou àune HTAP induite par des médicaments ou des toxiques (3,4 %). La durée moyenne entre le diagnostic
d'HTAP et la sélection était de 8,76 _ans.
La plupart des participants recevait soit un traitement de l'HTAP _{en trithérapie (61,3 %) ou en}
bithérapie (34,7 %) et plus d'un tiers (39,9 %) recevait de la prostacycline par voie parentérale. Laproportion de patients en classe fonctionnelle II de l'OMS était de 48,6 % et celle des patients enclasse fonctionnelle III de l'OMS était de 51,4 %. L'étude STELLAR excluait les patients atteints
d'HTAP associée au VIH, d'HTAP associée à une hypertension portale, d'HTAP associée à une
schistosomiase et de MVOP.
Le critère principal d'évaluation de l'efficaci_{té était la distance parcourue au test de marche de}
6 minutes (TM6) de l'inclusion à la Semaine 24. Dans le groupe traité par sotatercept, la variation
médiane de la distance parcourue au TM6 ajustée au placebo de l'inclusion à la Semaine _{24 était de}
40,8 mètres (IC à 95 % : 27,5–54,1 ; p < 0,001). La variation médiane de la distance parcourue auTM6 ajustée au placebo à la Semaine 24 a également été évaluée dans des sous-groupes. L'effet dutraitement était cohérent parmi les différents sous-groupes, incluant le sexe, le sous-groupe de
diagnostic de l'HTAP, le traitement de fond à l'inclusion, le traitement _{par prostacycline par voieparentérale} à l'inclusion, la _{classe fonctionnelle} de l'OMS et les RVP à l'inclusion.
Les critères d'évaluation secondaires incluaient les améliorations d'un critère composite _multiple
(MCI), les RVP, le peptide natriurétique de type N-terminal pro-B (NT-proBNP), la CF de l'OMS, le
délai jusqu'_{à la survenue} d'un décès ou d'un _{premier événem}ent d'aggravation clinique.
_{Le MCI} était un critère d'évaluation prédéfini mesuré par la proportion de patients atteignant les trois
critères suivants à la Semaine 24 par rapport à l'inclusion : amélioration de la distance parcourue auTM6 (augmentation ≥ 30 m), amélioration du NT-proBNP (diminution du NT-proBNP ≥ 30 % oumaintien/atteinte d'un taux de NT-proBNP < 300 ng/L), et amélioration de la classe fonctionnelle del'OMS ou maintien en classe fonctionnelle II.
La progression de la maladie a été mesurée par le délai jusqu'_à la survenue d'un _{décès ou} d'un premierévénement d'aggravation clinique. Les événements d'aggravation clinique incluaient une inscriptionsur liste d'attente de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation, la nécessitéd'initier un traitement de secours avec un traitement approuvé de l'HTAP ou la nécessité d'augmenter
la dose de prostacycline par voie parentérale de ≥ 10 %, la nécessité d'une septostomie auriculaire, une
hospitalisation pour aggravation de l'HTAP (≥ _{24 heures), ou une} détérioration de l'HTAP(_{aggravation de la classe fonctionnelle} de l'OMS et diminution de la distance parcourue au TM6 de≥ ₁₅ %, les deux événements survenant en même temps ou à distance l'un de l'autre). Les événementsd'aggravation clinique et les décès ont été enregistrés jusqu'à ce que le dernier patient ait effectué la_{visite de la Semaine} 24 (données jusqu'à la date d'arrêt de collecte des données ; durée d'exposition
médiane de 33,6 semaines).
A la Semaine 24, 38,9 % des patients traités par sotatercept ont présenté une amélioration du MCIcontre 10,1 % dans le groupe placebo (p < 0,001). La différence médiane des RVP entre les deuxgroupes sotatercept et placebo était de -234,6 dyn*s/cm⁵ (IC à 95 % : -288,4, -180,8 ; p< 0,001). Ladifférence médiane du NT-proBNP entre les deux groupes sotatercept et placebo était de -441,6 pg/mL(IC à 95 % : -573,5, -309,6 ; p < 0,001). Une amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS parrapport à l'inclusion a été observée chez 29 % des patients sous sotatercept contre 13,8 % sous placebo(p < 0,001).
Le traitement par sotatercept a entraîné une réduction de 82 % (HR 0,182, IC à 95% 0,075, 0,441 ;
_{p <} 0,001) de la survenue de décès ou d'événement_s d'aggravation clinique par rapport _{au placebo (voir}
Tableau 4). L'effet du traitement par sotatercept par rapport au placebo a débuté à la Semaine 10 et s'est
_maintenu pendant toute la durée de l'étude.
_{Tableau 4 : Décès} ou événement d'aggravation clinique

	Placebo (N = 160)	Sotatercept (N = 163)
Nombre total de patients décédés ou ayant présenté au moins un événement d'aggravation clinique, n (%)	29 (18,1)	7 (4,3)
Evaluation du décès ou survenue d'un premier événement d'aggravation clinique*, n (%)
Décès	6 (3,8)	2 (1,2)
Inscription sur liste de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation	1 (0,6)	1 (0,6)
Nécessité d'une septostomie auriculaire	0 (0,0)	0 (0,0)
Hospitalisation liée à l'HTAP (≥ 24 heures)	8 (5,0)	0 (0,0)
Détérioration de l'HTAP†	15 (9,4)	4 (2,5)

* Un patient peut avoir plus d'une évaluation enregistrée pour leur premier événement d'aggravation clinique. Il y a eu deux patientsrecevant le placebo et aucun patient recevant sotatercept qui ont eu plus d'une évaluation enregistrée pour leur premier événement
d'aggravation clinique. _{Cette analyse excluait la composante «} nécessité d'initier un traitement de secours avec un traitementapprouvé de l'HTAP ou nécessité d'augmenter la dose de prostacycline par voie parentérale de 10 % ou plus ».
† La détérioration de l'HTAP est définie par la survenue des deux événements suivants à tout moment, même s'ils ont commencé àdes moments différents, par rapport à leurs valeurs à l'inclusion : (a) aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS (II à III, III à
IV, II à IV, etc.) ; et (b) diminution de la distance parcourue au TM6 de ≥ 15 % (confirmée par deux TM6 à au moins 4 heures
d'intervalle mais sans dépasser une semaine).
N = nombre de patients dans la population FAS ; n = nombre de patients dans la catégorie. Les pourcentages sont calculés sousforme de (n/N)*100.
Immunogénicité
A la Semaine 24 de l'étude STELLAR, des anticorps anti-médicament (ADA) ont été détectés chez44/163 (27 %) des patients traités par sotatercept. Parmi ces 44 patients, 12 ont été testés positifs aux
_{anticorps neutralisants anti-sotatercept.} Il n'a pas été mis en évidence d'impact de l'ADA sur lapharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Winrevair dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire _{(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant}l'usage pédiatrique).