Wegovy 0,25 mg, flextouch solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
<i>Adultes </i>
La dose d'entretien de sémaglutide de 2,4 mg une fois par semaine est atteinte en commençant par une dose de 0,25 mg. Pour réduire la fréquence de symptômes gastro-intestinaux, la dose doit être augmentée sur une période de 16 semaines pour atteindre la dose d'entretien de 2,4 mg une fois par semaine (voir Tableau 2). En cas de symptômes gastro-intestinaux significatifs, envisager de retarder l'augmentation de la dose ou de réduire à la dose précédente jusqu'à l'amélioration des symptômes. Des doses hebdomadaires supérieures à 2,4 mg ne sont pas recommandées.
<b>Tableau 2 Schéma d'augmentation de la dose </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Augmentation de </b><br/><b>la dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose </b><br/><b>hebdomadaire</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 1 à 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 5 à 8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 9 à 12</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaines 13 à 16</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,7 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,4 mg</td> </tr> </table><i>Adolescents </i>
Pour les adolescents âgés de 12 ans et plus, le même schéma d'augmentation de la dose que celui utilisé pour les adultes doit être appliqué (voir Tableau 2). La dose doit être augmentée jusqu'à 2,4 mg (dose d'entretien) ou jusqu'à la dose maximale tolérée. Des doses hebdomadaires supérieures à 2,4 mg ne sont pas recommandées.
<i>Patients atteints de diabète de type 2 </i>
Lors de l'initiation du traitement par sémaglutide chez des patients atteints de diabète de type 2, une réduction de la dose d'insuline ou des sécrétagogues de l'insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) administrés de façon concomitante doit être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie, voir rubrique 4.4.
<i>Oubli de dose </i>
Si une dose est oubliée, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant l'oubli. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être prise, et la dose suivante doit être
administrée le jour normalement prévu. Dans chacun des cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel. Si plusieurs doses sont oubliées, il convient d'envisager une réduction de la dose de départ pour une réinstauration du traitement.
<i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés (≥ 65 ans) </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'expérience clinique chez les patients âgés de ≥ 85 ans est limitée.
<i>Patients insuffisants rénaux </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Le sémaglutide n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) y compris les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
<i>Patients insuffisants hépatiques </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'expérience relative à l'utilisation du sémaglutide chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. Le sémaglutide n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les adolescents âgés de 12 ans et plus.
La sécurité et l'efficacité du sémaglutide chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été établies.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée.
Wegovy doit être administré une fois par semaine, quel que soit le moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.
Il doit être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d'injection peut être modifié sans ajustement de la dose. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Le jour de l'administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, à condition que le délai entre deux doses soit d'au moins 3 jours (> 72 heures). Après avoir choisi un nouveau jour d'administration, il faut continuer d'administrer la dose une fois par semaine.
Lors de l'administration de Wegovy stylo prérempli à dose unique, le stylo doit être appuyé fermement contre la peau jusqu'à ce que la barre jaune se soit immobilisée. L'injection dure environ 5 à 10 secondes.
Il convient de conseiller aux patients de lire attentivement les instructions d'utilisation incluses dans la notice avant l'administration du médicament.
Pour les instructions plus détaillées avant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par le sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Allaitement
Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant pas être exclu, le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstral et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.
L'utilisation d'une contraception pendant le traitement par le sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l'utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Allaitement
Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant pas être exclu, le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstral et une faible baisse du nombre d'ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), code ATC : A10BJ06
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d'homologie de séquence avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de l'apport calorique, et le récepteur du GLP-1 est présent dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit.
Les études chez l'animal montrent que le sémaglutide agit dans le cerveau par le biais du récepteur du GLP-1. Le sémaglutide exerce des effets directs sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'homéostasie de l'apport alimentaire dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. Le sémaglutide peut agir sur le système de récompense hédonique à travers des effets directs et indirects dans des régions du cerveau, notamment le septum, le thalamus et l'amygdale.
Des études cliniques montrent que le sémaglutide réduit l'apport énergétique, augmente la sensation de satiété, de rassasiement et le contrôle de la prise alimentaire, réduit la sensation de faim, et la fréquence et l'intensité des fringales. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.
Le sémaglutide régit les contributions homéostatique et hédonique en lien avec la fonction exécutive pour réguler l'apport calorique, l'appétit, la récompense et le choix de nourriture.
En outre, il a été montré dans des études cliniques que le sémaglutide réduit la glycémie de manière dépendante du glucose en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins. Dans les études cliniques, le sémaglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques, a réduit la tension artérielle systolique et a réduit l'inflammation. En outre, les études chez l'animal ont montré que le sémaglutide atténue le développement de l'athérosclérose et présente une action anti-inflammatoire dans le système cardiovasculaire.
Le mécanisme d'action du sémaglutide dans la réduction du risque cardiovasculaire est probablement multifactoriel. Il semble être en partie lié aux effets de la perte de poids et à l'impact sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (la réduction de la tension artérielle, l'amélioration du profil lipidique et du métabolisme du glucose, ainsi que les effets anti-inflammatoires démontrés par la diminution de la CRPus (protéine C-réactive ultra-sensible)). Cependant, le mécanisme précis de réduction du risque cardiovasculaire n'a pas encore été élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Appétit, apport énergétique et choix des aliments
Le sémaglutide réduit l'appétit en renforçant la sensation de rassasiement et de satiété, tout en diminuant la faim et la consommation prospective de nourriture. Dans l'essai de phase 1, l'apport énergétique pendant un repas à volonté était inférieur de 35 % sous sémaglutide par rapport au placebo après 20 semaines de traitement. Cette constatation a été étayée par un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse. Les envies alimentaires ont été évaluées de manière plus approfondie dans l'étude STEP 5 au moyen d'un questionnaire sur le contrôle de l'alimentation (CoEQ). A la semaine 104, la différence de traitement estimée, tant pour le contrôle des envies que pour les envies d'aliments salés, était significativement en faveur du sémaglutide, alors qu'aucun effet clair n'a été observé pour les envies d'aliments sucrés.
Lipides à jeun et postprandiaux
Par comparaison au placebo, le sémaglutide diminue les concentrations des triglycérides et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) à jeun de 12 % et de 21 %, respectivement. La réponse postprandiale en termes de triglycérides et de VLDL après un repas très gras a été réduite de > 40 %.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'emploi du sémaglutide pour la gestion du poids en association avec une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées dans quatre essais de phase 3a randomisés de 68 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo (STEP 1 à 4). Au total, 4 684 patients adultes (2 652 randomisés pour recevoir le traitement par sémaglutide) ont été inclus dans ces essais. De plus, l'efficacité et la sécurité du sémaglutide sur deux ans par rapport au placebo ont été évaluées dans le cadre d'un essai de phase 3b randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (STEP 5), incluant 304 patients (152 avec le traitement par sémaglutide).
Le traitement par sémaglutide a démontré une perte de poids supérieure, cliniquement significative et durable par rapport au placebo chez les patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids. En outre, dans l'ensemble des essais, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %,
≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo. La réduction du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements ou la diarrhée.
Le traitement par sémaglutide a également montré des améliorations statistiquement significatives du tour de taille, de la tension artérielle systolique et du fonctionnement physique par rapport au placebo.
L'efficacité a été démontrée, indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel à l'inclusion, de l'IMC, de la présence d'un diabète de type 2 et du niveau de la fonction rénale. Des variations de l'efficacité étaient présentes dans tous les sous-groupes. Une perte de poids relativement plus élevée a été observée chez les femmes et chez les patients sans diabète de type 2, ainsi que chez les patients ayant un poids corporel plus faible à l'inclusion par rapport à ceux ayant un poids plus élevé.
STEP 1 : gestion du poids
Dans un essai mené double aveugle de 68 semaines, 1 961 patients souffrant d'obésité (IMC
≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.
Une perte de poids est survenue précocement et s'est poursuivie tout au long de l'essai. À la fin du traitement (semaine 68), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 4 et Figure 1). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo (voir Tableau 4). Parmi les patients atteints de prédiabète à l'inclusion, une plus grande proportion de patients présentait un statut glycémique normal à la fin du traitement par sémaglutide par rapport au placebo (84,1 % vs. 47,8 %).
Tableau 4 STEP 1 : résultats à la semaine 68
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 17,1 % et 22,4 % de patients randomisés sur le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,9 % et de -2,4 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo.
3 Estimation à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.
-2.8 -2.4
-15.6 -14.9
(IM)
Semaines
Wegovy Placebo Imputations Multiples (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés
Figure 1 STEP 1 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l'inclusion et la semaine 68
À la suite de l'essai de 68 semaines, une prolongation de 52 semaines sans traitement a été menée auprès de 327 patients qui avaient terminé la période principale de l'essai avec la dose d'entretien de sémaglutide ou le placebo. Au cours de la période sans traitement, de la semaine 68 à la semaine 120, le poids corporel moyen a augmenté dans les deux groupes de traitement. Cependant, chez les patients qui avaient été traités par sémaglutide pendant la période principale de l'essai, le poids est resté inférieur de 5,6 % à la valeur de départ, contre 0,1 % pour le groupe placebo.
STEP 2 : gestion du poids chez les patients atteints de diabète de type 2
Dans une étude menée en double aveugle de 68 semaines, 1 210 patients en surpoids ou souffrant d'obésité (IMC ≥ 27 kg/m2) et atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide de 2,4 mg, du sémaglutide de 1 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients inclus dans l'essai étaient atteints de diabète insuffisamment contrôlé (HbA1c de 7 à 10 %) et traités par un régime alimentaire et de l'activité physique uniquement ou par 1 à 3 antidiabétiques oraux. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.
Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel et de l'HbA1c par rapport au placebo (voir Tableau 5 et Figure 2).
Tableau 5 STEP 2 : résultats à la semaine 68
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité ; **p < 0,05 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 11,6 % et 13,9 % des patients randomisés sur le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations estimées entre la randomisation et la semaine 68 pour le poids corporel basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -10,6 % et de -3,1 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo.
3 Estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.
-3,3 -3,4
-9,9 -9,6
(IM)
Semaines
33 34
Wegovy Placebo Imputation multiple (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés
Figure 2 STEP 2 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l'inclusion et la semaine 68
STEP 3 : gestion du poids par une thérapie comportementale intensive
Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 611 patients souffrant d'obésité (IMC
≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Pendant l'essai, tous les patients ont bénéficié d'une thérapie comportementale intensive (IBT) consistant en un régime alimentaire très restrictif, une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux.
Le traitement par sémaglutide et IBT pendant 68 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 6).
Tableau 6 STEP 3 : résultats à la semaine 68
* p < 0,005 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 16,7 % et 18,6 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -17,6 % et de -5,0 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. 3 Estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.
STEP 4 : gestion durable du poids
Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 902 patients souffrant d'obésité (IMC
≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été inclus. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. Entre la semaine 0 et la semaine 20 (pré-inclusion), tous les patients ont reçu du sémaglutide. À la semaine 20 (inclusion), les patients qui avaient atteint la dose d'entretien de 2,4 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou utiliser le placebo. À la semaine 0 (début de la période de pré-inclusion), le poids corporel moyen des patients était de 107,2 kg et l'IMC moyen de 38,4 kg/m2.
Les patients qui avaient atteint la dose d'entretien de 2,4 mg à la semaine 20 (inclusion) et qui ont poursuivi le traitement par sémaglutide pendant 48 semaines (semaines 20 à 68) ont continué à perdre du poids et ont obtenu une réduction de poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport à ceux sous placebo (voir Tableau 7 et Figure 3). Le poids corporel a augmenté régulièrement entre la semaine 20 et la semaine 68 chez les patients sous placebo depuis la semaine 20 (inclusion). Néanmoins, le poids corporel moyen observé était inférieur à la semaine 68 par rapport au début de la période de pré-inclusion (semaine 0) (voir Figure 3). Les patients traités par sémaglutide entre la semaine 0 (pré-inclusion) et la semaine 68 (fin du traitement) ont obtenu une variation moyenne de poids corporel de 17,4 %, avec une perte de poids ≥ 5 % obtenue par 87,8 %, ≥ 10 % par 78,0 %,
≥ 15 % par 62,2 % et ≥ 20 % par 38,6 % de ces patients.
Tableau 7 STEP 4 : Résultats entre la semaine 20 et la semaine 68
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Inclusion = semaine 20
2 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
3 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 5,8 % et 11,6 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -8,8 % et de 6,5 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo.
-5,4 -5,0
-17,7 -17,4
(IM)
Semaines
Wegovy Placebo Imputation multiple (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés
Figure 3 STEP 4 : variation moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 68
STEP 5 : Données sur 2 ans
Dans un essai en double aveugle de 104 semaines, 304 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés entre le sémaglutide et le placebo. Tous les patients ont suivi un régime
hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. A l'inclusion, les patients avaient un IMC moyen de 38,5 kg/m² et un poids corporel moyen de 106,0 kg.
Le traitement par sémaglutide pendant 104 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel par rapport au placebo. Le poids corporel moyen a diminué, de l'inclusion à la semaine 68 avec le sémaglutide, suivi de l'atteinte d'un plateau. Avec le placebo, le poids corporel moyen a moins diminué, et un plateau a été atteint après environ 20 semaines de traitement (voir tableau 8 et figure 4). Les patients traités par sémaglutide ont atteint une variation moyenne du poids corporel de -15,2 %, avec une perte de poids ≥ 5 % atteinte par 74,7 %, ≥ 10 % atteinte par 59,2 % et ≥ 15% atteinte par 49,7 % de ces patients. Parmi les patients présentant un prédiabète au départ, 80 % et 37 % ont atteint un statut normo-glycémique à la fin du traitement par sémaglutide et le placebo, respectivement.
Tableau 8 STEP 5 : Résultats à la semaine 104
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 13,2 % et 27,0 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 104 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,7 % et de -0,6 % pour le sémaglutide et le placebo.
3 Valeur estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse primaire.
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (MI) à partir des abandons récupérés.
Figure 4 STEP 5 : Changement moyen du poids corporel (%) de la semaine 0 à la semaine 104
STEP 8 : Sémaglutide vs liraglutide
Dans un essai de 68 semaines, randomisé, ouvert, contrôlé par placebo, 338 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et d'au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés entre le sémaglutide une fois par semaine, le liraglutide 3 mg une fois par jour ou le placebo. Le sémaglutide une fois par semaine et le liraglutide 3 mg ont été évalués en ouvert, mais chaque groupe de traitement actif a été évalué en double aveugle par rapport au placebo administré à la même fréquence. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. A l'inclusion, les patients avaient un IMC moyen de 37,5 kg/m² et un poids corporel moyen de 104,5 kg.
Le traitement par sémaglutide une fois par semaine pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel par rapport au liraglutide. Le poids corporel moyen a diminué, de l'inclusion à la semaine 68 avec le sémaglutide. Avec le liraglutide le poids corporel moyen a moins diminué (voir tableau 9). 37,4 % des patients traités par sémaglutide ont perdu ≥ 20 %, contre 7,0 % traités par le liraglutide. Le tableau 9 présente les résultats des critères de confirmation ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % de perte de poids.
Tableau 9 STEP 8 : Résultats d'un essai clinique de 68 semaines comparant le sémaglutide au liraglutide
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 13,5 % et 27,6 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le liragludite 3 mg. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,7 % et de -6,7 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le liraglutide 3 mg.
3 Valeur estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse primaire.
STEP 9 : Gestion du poids chez les patients atteints d'arthrose du genou
Dans le cadre d'un essai en double aveugle sur 68 semaines, 407 patients souffrant d'obésité et d'arthrose modérée d'un ou des deux genoux ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit du sémaglutide, soit un placebo, en complément de conseils sur un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique. L'effet du traitement sur la douleur liée à l'arthrose du genou a été évalué à l'aide de l'indice 3.1 d'arthrose des Universités de Western Ontario et McMaster (WOMAC). Cet indice est conçu pour mesurer les variations des symptômes et de la fonction des membres inférieurs chez les patients atteints d'arthrose de la hanche et/ou du genou.
À l'inclusion, les patients présentaient un IMC moyen de 40,3 kg/m² et un poids moyen de 108,6 kg. Tous les patients avaient reçu un diagnostic clinique d'arthrose du genou, avec un score moyen de douleur WOMAC de 70,9 (sur une échelle de 0 à 100).
Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a permis une réduction du poids corporel nettement supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 10).
Le sémaglutide a également démontré une amélioration cliniquement significative de la douleur liée à l'arthrose du genou par rapport au placebo (voir Tableau 10). Ces améliorations ont été obtenues sans augmentation de l'utilisation de médicaments antidouleur.
Tableau 10 STEP 9 : Résultats à 68 semaines
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'autres interventions pour l'arthrose du genou, et indépendamment de la conformité à la période de sevrage des médicaments contre la douleur (cette dernière n'étant pertinente que pour le critère de jugement lié au WOMAC). Au cours de l'essai, le traitement randomisé a été définitivement arrêté par 12,5 % et 21,3 % des patients randomisés respectivement pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo.
2 Basé sur un modèle mixte pour mesures répétées en supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu de thérapies supplémentaires contre l'obésité ou d'autres interventions pour l'arthrose du genou, et ont respecté la période de sevrage des médicaments contre la douleur (cette dernière n'étant pertinente que pour la douleur liée à l'arthrose du genou), incluant toutes les observations jusqu'à la première interruption, les changements estimés par rapport aux valeurs de base jusqu'à la semaine 68 pour le poids corporel étaient de -14,5 % et -2,3 % (sémaglutide 2,4 mg et placebo, respectivement) et pour le score de douleur WOMAC : -43,0 et -28,3 (sémaglutide 2,4 mg et placebo, respectivement).
3 Estimé à partir d'un modèle de régression logistique basé sur la même procédure d'imputation que pour l'analyse principale. 4 Les scores WOMAC sont présentés sur une échelle de 0 à 100, les scores inférieurs représentant moins d'incapacité.
5 Le changement du score de douleur WOMAC de ≤ -37,3 a été utilisé comme seuil pour une amélioration significative. Ce seuil a été déterminé à partir des données de l'essai en utilisant des méthodes basées sur des points de référence.
Effet sur la composition corporelle
Dans une sous-étude de STEP 1 (N = 140), la composition corporelle a été mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA). Les résultats de l'évaluation DEXA a montré que le traitement par sémaglutide s'accompagne d'une plus grande réduction de masse grasse que de masse corporelle maigre, ce qui entraîne une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 68 semaines. En outre, cette réduction de masse grasse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats suggèrent que la plupart de la perte de poids totale était attribuable à une réduction du tissu adipeux, notamment de la graisse viscérale.
Amélioration du fonctionnement physique
Le sémaglutide a entrainé des légères améliorations statistiquement significatives des scores de fonctionnement physique. Le fonctionnement physique a été évalué par le questionnaire générique sur la qualité de vie liée à la santé de l'enquête de santé abrégée à 36 items, v2, version aiguë (SF-36) et par le questionnaire spécifique à l'obésité sur l'impact du poids sur la qualité de vie, version allégée pour les essais cliniques (IWQOL-Lite-CT).
Évaluation cardiovasculaire
SELECT : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients en situation de surpoids ou d'obésité.
SELECT était un essai piloté par les événements, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, ayant inclus 17 604 patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un IMC ≥ 27 kg/m2. Les patients ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg (n = 8 803) ou un placebo
(n = 8 801) en complément d'une prise en charge standard. La durée médiane de participation à l'essai était de 41,8 mois. Le statut vital était disponible pour 99,4 % des patients de l'essai.
La population étudiée était composée de 27,7 % de femmes et de 72,3 % d'hommes, avec une moyenne d'âge de 61,6 ans, dont 38,2 % de patients âgés de ≥ 65 ans (n = 6 728) et 7,8 % de patients âgés de ≥ 75 ans (n = 1 366). L'IMC moyen était de 33,3 kg/m2 et le poids corporel moyen était de 96,7 kg. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 1 et de type 2 étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) depuis la randomisation, défini comme un critère composite regroupant la mortalité cardiovasculaire (y compris la cause de décès indéterminée), l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal. Le critère principal, le temps jusqu'au premier MACE, s'est produit chez 1 270 des 17 604 patients inclus dans l'essai SELECT. Plus précisément, 569 premiers MACE (6,5 %) ont été enregistrés parmi les 8 803 patients traités par sémaglutide, comparé à
701 premiers MACE (8,0 %) parmi les 8 801 patients traités par placebo. Un total de 63 (11,1 %) des premiers MACE avec le sémaglutide et 80 (11,4 %) avec le placebo étaient dus à une cause de décès indéterminée.
La supériorité du sémaglutide 2,4 mg par rapport au placebo concernant les MACE a été confirmée avec un risque relatif de 0,80 [0,72 ; 0,90] [IC à 95 %] correspondant à une réduction du risque relatif de MACE de 20 % (voir Figure 5). La contribution de chaque composant du critère composite à la réduction des MACE est présentée dans la Figure 6. La réduction des MACE avec le sémaglutide
2,4 mg n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion ou le niveau d'insuffisance rénale.
L'analyse de la mortalité cardiovasculaire (premier critère d'évaluation secondaire de confirmation) a généré un risque relatif de 0,85 [0,71 ; 1,01] [IC à 95 %].
Séma 2,4 mg
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Placebo
Séma 2.4 mg
RR: 0,80
IC à 95% [0,72 – 0,90]
Patients à risque
8 801 8 652 8 487 8 326 8 164 7 101 5 660 4 015 1 672
0
2
4
6
8
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48
8 803 8 695 8 561 8 427 8 254 7 229 5 777 4 126 1 734
Données de la période d'essai. Les estimations de l'incidence cumulée sont basées sur le délai entre la randomisation et le premier MACE confirmé par l'EAC, les décès non-CV étant inclus dans le modèle comme risque concurrent en utilisant l'estimateur d'Aalen-Johansen. Les patients sans événement d'intérêt ont été censurés à la fin de leur période d'observation de l'essai. Le délai entre la randomisation et le premier MACE a été analysé en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Le risque relatif et l'intervalle de confiance sont ajustés pour tenir compte du plan séquentiel par groupes en utilisant l'ordonnancement par rapport de vraisemblance. L'axe des abscisses est tronqué à 50 mois alors qu'environ 10 % de la population participait toujours à l'essai.
RR : risque relatif, IC : intervalle de confiance, Séma 2,4 mg : sémaglutide 2,4 mg.
CV : cardiovasculaire, EAC : comité d'adjudication des événements, MACE : événement cardiovasculaire majeur.
Figure 5 : Graphique de la fonction d'incidence cumulée du délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE
Nombre
d'événements /de patients analysés (sémaglutide
2,4 mg ; placebo)
0,6 1 1,4
Critère d'évaluation principal
Critère d'évaluation principal et ses composants
0,93 [0,74 ;
115]
0,82 [0,71 ; 0,96]
Mortalité CV
0,72 [0,61 ; 0,85]
2
IdM non fatal
AVC non fatal
Critères d'évaluation secondaires de confirmation
Composite d'insuffisance cardiaque
Mortalité toutes causes 375/8803 ; 458/8801
223/8803 ; 262/8801 569/8803 ; 701/8801
154/8803 ; 165/8801
300/8803 ; 361/8801 234/8803 ; 322/8801
Données de la période d'essai. Le délai entre la randomisation et la survenue de chaque critère d'évaluation a été analysé à l'aide d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Les patients sans événement d'intérêt ont été censurés à la fin de leur période de participation à l'essai. Pour le critère d'évaluation principal, le RR et l'IC ont été ajustés pour tenir compte du plan séquentiel par groupes en utilisant l'ordonnancement par rapport de vraisemblance. Les critères d'évaluation secondaires n'ont pas été contrôlés pour la multiplicité. La mortalité CV inclut à la fois la mortalité cardiovasculaire et la mortalité de cause indéterminée.
RR : risque relatif, IC : intervalle de confiance, Séma 2,4 mg : sémaglutide 2,4 mg.
CV : cardiovasculaire, IdM : infarctus du myocarde, AVC : accident vasculaire cérébral, composite d'insuffisance cardiaque (HF) regroupant l'hospitalisation pour HF, la consultation en urgence pour HF et la mortalité CV.
Figure 6 : Graphique en forêt du délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE, des composants du critère composite des MACE et des critères d'évaluation secondaires de confirmation
SUSTAIN 6 : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2
Dans l'étude SUSTAIN 6, 3 297 patients atteints diabète de type 2 insuffisamment contrôlé présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide sous-cutané 0,5 mg ou 1 mg une fois par semaine ou le placebo en plus de la prise en charge standard. La durée du traitement était de 104 semaines. L'âge moyen était de 65 ans et l'IMC moyen de 33 kg/m2.
Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. Le nombre total de MACE était de 254, dont
108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo.
La sécurité cardiovasculaire du traitement par sémaglutide 0,5 ou 1 mg a été confirmée, car le risque relatif (RR) sous sémaglutide par rapport au placebo était de 0,74, [0,58, 0,95] [IC à 95 %], grâce à une diminution du taux d'accident vasculaire cérébral non fatal et d'infarctus du myocarde non fatal sans différence au niveau des décès d'origine cardiovasculaire (voir Figure 7).
0,4
0,85 [0,71; 1,01]
0,81 [0,71; 0,93]
0,80 [0,72; 0,90]
0,6 1,4
0,93 [0,74; 1,15]
0,82 [0,71; 0,96]
0,72 [0,61; 0,85]
223/8803; 262/8801
375/8803; 458/8801 569/8803; 701/8801
154/8803; 165/8801
300/8803; 361/8801 234/8803; 322/8801
En faveur
du placebo
0,4
En faveur du
sémaglutide 2,4 mg 0,81 [0,71 ; 0,93]
0,85 [0,71 ; 1,01]
RR [IC à 95 %]
0,80 [0,72 ; 0,90]
RR : 0,74
IC à 95 % 0,58 : 0,95
Nombre de patients à risque
Sémaglutide
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide Placebo
Figure 7 : représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal (SUSTAIN 6)
Essais STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM : essais de résultats fonctionnels chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée avec ou sans diabète de type 2
Dans deux essais cliniques menés en double aveugle de 52 semaines, 529 patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée liée à l'obésité (STEP-HFpEF) et 616 patients souffrant d'HFpEF liée à l'obésité et de diabète de type 2 (STEP-HFpEF-DM) ont été randomisés pour être traités par le sémaglutide 2,4 mg ou le placebo une fois par semaine en plus du traitement standard.
À l'inclusion, 66,2 % et 70,6 % des patients étaient en classe II selon la New York Heart Association (NYHA), 33,6 % et 29,2 % étaient en classe NYHA III et 0,2 % et 0,2 % étaient en classe NYHA IV respectivement dans les essais STEP-HFpEF et STEP HFpEF-DM. L'âge moyen était de 68 ans dans les deux essais, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) médiane était de 57,0 % et 56,0 % et l'IMC moyen était de 38,5 kg/m2 et 37,9 kg/m2. L'essai STEP-HFpEF a inclus 56,1 % de femmes contre 44,3 % dans l'essai STEP-HFpEF-DM. Une proportion élevée de patients prenait des médicaments à visée cardiovasculaire dont ~ 81 % des diurétiques, ~ 81 % des bêta-bloquants, ~ 34 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et ~ 45 % des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA).
Dans l'essai STEP-HFpEF-DM, les patients recevaient également un traitement standard par hypoglycémiants, parmi lesquels 32,8 % étaient traités par un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT-2) et 20,8 % par l'insuline.
L'effet du traitement par sémaglutide 2,4 mg sur les symptômes d'insuffisance cardiaque a été évalué par le Clinical Summary Score du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) qui inclut les domaines des symptômes (fréquence et sévérité) et des restrictions physiques. Le score est compris entre 0 et 100, les scores plus élevés traduisant un meilleur état de santé. L'effet du traitement par sémaglutide 2,4 mg sur la distance de marche sur 6 minutes (6MWD) a été évalué par le test de marche de 6 minutes (6MWT). Les valeurs à l'inclusion du score KCCQ-CSS et de la 6MWD reflètent une population hautement symptomatique.
Dans les deux essais, le traitement par sémaglutide 2,4 mg a eu un effet supérieur à la fois sur le score KCCQ-CSS et sur la 6MWD (tableau 11). Les bénéfices ont été observés à la fois sur les symptômes d'insuffisance cardiaque et sur la fonction physique.
Tableau 11 Résultats de la 6MWD, du score KCCQ-CSS et du poids corporel d'après deux essais randomisés de 52 semaines (STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM)
1 Moyenne observée.
2 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple et, pour le score KCCQ et la 6MWD, également une imputation composite, basées sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
3 Seuil de variation intra-patient significative de 17,2 points pour l'essai STEP-HFpEF et de 16,3 points pour l'essai STEP-HFpEF-DM (dérivé à l'aide d'une méthode d'ancrage basée sur une amélioration d'une catégorie au score d'impression globale de sévérité du patient (Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Les pourcentages sont basés sur les patients avec une observation lors de la visite.
4 Seuil de variation intra-patient significative de 22,1 mètres pour l'essai STEP-HFpEF et de 25,6 mètres pour l'essai STEP-HFpEF-DM (dérivé à l'aide d'une méthode d'ancrage utilisant un score de « modérément amélioré » au score d'impression globale de changement du patient (Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Les pourcentages sont basés sur les patients avec une observation lors de la visite.
Le bénéfice du traitement par sémaglutide par rapport au placebo a été cohérent dans toutes les sous-populations définies en fonction de l'âge, du sexe, de l'IMC, de la race, de l'origine ethnique, de la région, de la pression artérielle systolique (PAS), de la FEVG et du traitement concomitant de l'insuffisance cardiaque.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Wegovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la gestion du poids (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
STEP TEENS : Gestion du poids chez les patients adolescents
Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 201 adolescents pubères âgés de 12 à < 18 ans, souffrant d'obésité ou de surpoids et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été
randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.
À la fin du traitement (semaine 68), l'amélioration de l'IMC avec le sémaglutide était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 12 et Figure 8). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 % et ≥ 15 % sous sémaglutide par rapport au placebo (voir Tableau 12).
Tableau 12 STEP TEENS : Résultats à la semaine 68
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 10,4 % et 10,4 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de l'IMC estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -17,9 % et de 0,6 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo.
3 Valeur estimée à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse primaire.
-0.1 0.6
-16.2 -16.1
(MI)
Semaines
Weeks
Wegovy Placebo Multiple imputation (MI)
Imputations Multiples (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (IM) à partir des abandons récupérés
Figure 8 STEP TEENS : Variation moyenne de l'IMC (%) de l'inclusion à la semaine 68
Mécanisme d'action
Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d'homologie de séquence avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de l'apport calorique, et le récepteur du GLP-1 est présent dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit.
Les études chez l'animal montrent que le sémaglutide agit dans le cerveau par le biais du récepteur du GLP-1. Le sémaglutide exerce des effets directs sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'homéostasie de l'apport alimentaire dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. Le sémaglutide peut agir sur le système de récompense hédonique à travers des effets directs et indirects dans des régions du cerveau, notamment le septum, le thalamus et l'amygdale.
Des études cliniques montrent que le sémaglutide réduit l'apport énergétique, augmente la sensation de satiété, de rassasiement et le contrôle de la prise alimentaire, réduit la sensation de faim, et la fréquence et l'intensité des fringales. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.
Le sémaglutide régit les contributions homéostatique et hédonique en lien avec la fonction exécutive pour réguler l'apport calorique, l'appétit, la récompense et le choix de nourriture.
En outre, il a été montré dans des études cliniques que le sémaglutide réduit la glycémie de manière dépendante du glucose en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d'une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins. Dans les études cliniques, le sémaglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques, a réduit la tension artérielle systolique et a réduit l'inflammation. En outre, les études chez l'animal ont montré que le sémaglutide atténue le développement de l'athérosclérose et présente une action anti-inflammatoire dans le système cardiovasculaire.
Le mécanisme d'action du sémaglutide dans la réduction du risque cardiovasculaire est probablement multifactoriel. Il semble être en partie lié aux effets de la perte de poids et à l'impact sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (la réduction de la tension artérielle, l'amélioration du profil lipidique et du métabolisme du glucose, ainsi que les effets anti-inflammatoires démontrés par la diminution de la CRPus (protéine C-réactive ultra-sensible)). Cependant, le mécanisme précis de réduction du risque cardiovasculaire n'a pas encore été élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Appétit, apport énergétique et choix des aliments
Le sémaglutide réduit l'appétit en renforçant la sensation de rassasiement et de satiété, tout en diminuant la faim et la consommation prospective de nourriture. Dans l'essai de phase 1, l'apport énergétique pendant un repas à volonté était inférieur de 35 % sous sémaglutide par rapport au placebo après 20 semaines de traitement. Cette constatation a été étayée par un meilleur contrôle de l'alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse. Les envies alimentaires ont été évaluées de manière plus approfondie dans l'étude STEP 5 au moyen d'un questionnaire sur le contrôle de l'alimentation (CoEQ). A la semaine 104, la différence de traitement estimée, tant pour le contrôle des envies que pour les envies d'aliments salés, était significativement en faveur du sémaglutide, alors qu'aucun effet clair n'a été observé pour les envies d'aliments sucrés.
Lipides à jeun et postprandiaux
Par comparaison au placebo, le sémaglutide diminue les concentrations des triglycérides et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) à jeun de 12 % et de 21 %, respectivement. La réponse postprandiale en termes de triglycérides et de VLDL après un repas très gras a été réduite de > 40 %.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'emploi du sémaglutide pour la gestion du poids en association avec une réduction de l'apport calorique et une augmentation de l'activité physique ont été évaluées dans quatre essais de phase 3a randomisés de 68 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo (STEP 1 à 4). Au total, 4 684 patients adultes (2 652 randomisés pour recevoir le traitement par sémaglutide) ont été inclus dans ces essais. De plus, l'efficacité et la sécurité du sémaglutide sur deux ans par rapport au placebo ont été évaluées dans le cadre d'un essai de phase 3b randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (STEP 5), incluant 304 patients (152 avec le traitement par sémaglutide).
Le traitement par sémaglutide a démontré une perte de poids supérieure, cliniquement significative et durable par rapport au placebo chez les patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids. En outre, dans l'ensemble des essais, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %,
≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo. La réduction du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements ou la diarrhée.
Le traitement par sémaglutide a également montré des améliorations statistiquement significatives du tour de taille, de la tension artérielle systolique et du fonctionnement physique par rapport au placebo.
L'efficacité a été démontrée, indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel à l'inclusion, de l'IMC, de la présence d'un diabète de type 2 et du niveau de la fonction rénale. Des variations de l'efficacité étaient présentes dans tous les sous-groupes. Une perte de poids relativement plus élevée a été observée chez les femmes et chez les patients sans diabète de type 2, ainsi que chez les patients ayant un poids corporel plus faible à l'inclusion par rapport à ceux ayant un poids plus élevé.
STEP 1 : gestion du poids
Dans un essai mené double aveugle de 68 semaines, 1 961 patients souffrant d'obésité (IMC
≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.
Une perte de poids est survenue précocement et s'est poursuivie tout au long de l'essai. À la fin du traitement (semaine 68), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 4 et Figure 1). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo (voir Tableau 4). Parmi les patients atteints de prédiabète à l'inclusion, une plus grande proportion de patients présentait un statut glycémique normal à la fin du traitement par sémaglutide par rapport au placebo (84,1 % vs. 47,8 %).
Tableau 4 STEP 1 : résultats à la semaine 68
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 1 306 | 655 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion (kg) | 105,4 | 105,2 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2 | -14,9 | -2,4 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-12,4 [-13,4 ; -11,5]* | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion | -15,3 | -2,6 |
| Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-12,7 [-13,7 : -11,7] | - |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 %3 |
83,5* | 31,1 |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 10 %3 |
66,1* | 12,0 |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 15 %3 |
47,9* | 4,8 |
| Tour de taille (cm) | ||
| Inclusion | 114,6 | 114,8 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -13,5 | -4,1 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-9,4 [-10,3 : -8,5]* | - |
| Tension artérielle systolique (mmHg) | ||
| Inclusion | 126 | 127 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -6,2 | -1,1 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-5,1 [-6,3 ; -3,9]* | - |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 17,1 % et 22,4 % de patients randomisés sur le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,9 % et de -2,4 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo.
3 Estimation à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.
-2.8 -2.4
-15.6 -14.9
(IM)
Semaines
Wegovy Placebo Imputations Multiples (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés
Figure 1 STEP 1 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l'inclusion et la semaine 68
À la suite de l'essai de 68 semaines, une prolongation de 52 semaines sans traitement a été menée auprès de 327 patients qui avaient terminé la période principale de l'essai avec la dose d'entretien de sémaglutide ou le placebo. Au cours de la période sans traitement, de la semaine 68 à la semaine 120, le poids corporel moyen a augmenté dans les deux groupes de traitement. Cependant, chez les patients qui avaient été traités par sémaglutide pendant la période principale de l'essai, le poids est resté inférieur de 5,6 % à la valeur de départ, contre 0,1 % pour le groupe placebo.
STEP 2 : gestion du poids chez les patients atteints de diabète de type 2
Dans une étude menée en double aveugle de 68 semaines, 1 210 patients en surpoids ou souffrant d'obésité (IMC ≥ 27 kg/m2) et atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide de 2,4 mg, du sémaglutide de 1 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients inclus dans l'essai étaient atteints de diabète insuffisamment contrôlé (HbA1c de 7 à 10 %) et traités par un régime alimentaire et de l'activité physique uniquement ou par 1 à 3 antidiabétiques oraux. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.
Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel et de l'HbA1c par rapport au placebo (voir Tableau 5 et Figure 2).
Tableau 5 STEP 2 : résultats à la semaine 68
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 404 | 403 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion (kg) | 99,9 | 100,5 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2 | -9,6 | -3,4 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-6,2 [-7,3 ; -5,2]* | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion | -9,7 | -3,5 |
| Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-6,1 [7,2 ; -5,0] | - |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 %3 |
67,4* | 30,2 |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 10 %3 |
44,5* | 10,2 |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 15 %3 |
25,0* | 4,3 |
| Tour de taille (cm) | ||
| Inclusion | 114,5 | 115,5 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -9,4 | -4,5 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-4,9 [-6,0, -3,8]* | - |
| Tension artérielle systolique (mmHg) | ||
| Inclusion | 130 | 130 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -3,9 | -0,5 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-3,4 [-5,6 ; -1,3]** | - |
| HbA1c (%) (mmol/mol [%]) | ||
| Inclusion | 65,3 (8,1) | 65,3 (8,1) |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -17,5 (-1,6) | -4,1 (-0,4) |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-13,5 [-15,5 ; -11,4] (-1,2 [-1,4 ; -1,1])* |
- - |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité ; **p < 0,05 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 11,6 % et 13,9 % des patients randomisés sur le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations estimées entre la randomisation et la semaine 68 pour le poids corporel basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -10,6 % et de -3,1 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo.
3 Estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.
-3,3 -3,4
-9,9 -9,6
(IM)
Semaines
33 34
Wegovy Placebo Imputation multiple (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés
Figure 2 STEP 2 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l'inclusion et la semaine 68
STEP 3 : gestion du poids par une thérapie comportementale intensive
Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 611 patients souffrant d'obésité (IMC
≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Pendant l'essai, tous les patients ont bénéficié d'une thérapie comportementale intensive (IBT) consistant en un régime alimentaire très restrictif, une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux.
Le traitement par sémaglutide et IBT pendant 68 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 6).
Tableau 6 STEP 3 : résultats à la semaine 68
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 407 | 204 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion (kg) | 106,9 | 103,7 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2 | -16,0 | -5,7 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-10,3 [-12,0 ; -8,6]* | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion | -16,8 | -6,2 |
| Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-10,6 [-12,5 ; -8,8] | - |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 %3 |
84,8* | 47,8 |
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 10 %3 |
73,0* | 27,1 |
| Patients (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 15 %3 |
53,5* | 13,2 |
| Tour de taille (cm) | ||
| Inclusion | 113,6 | 111,8 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -14,6 | -6,3 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-8,3 [-10,1 ; -6,6]* | - |
| Tension artérielle systolique (mmHg) | ||
| Inclusion | 124 | 124 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -5,6 | -1,6 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-3,9 [-6,4 ; -1,5]* | - |
* p < 0,005 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 16,7 % et 18,6 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -17,6 % et de -5,0 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. 3 Estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse principale.
STEP 4 : gestion durable du poids
Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 902 patients souffrant d'obésité (IMC
≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été inclus. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. Entre la semaine 0 et la semaine 20 (pré-inclusion), tous les patients ont reçu du sémaglutide. À la semaine 20 (inclusion), les patients qui avaient atteint la dose d'entretien de 2,4 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou utiliser le placebo. À la semaine 0 (début de la période de pré-inclusion), le poids corporel moyen des patients était de 107,2 kg et l'IMC moyen de 38,4 kg/m2.
Les patients qui avaient atteint la dose d'entretien de 2,4 mg à la semaine 20 (inclusion) et qui ont poursuivi le traitement par sémaglutide pendant 48 semaines (semaines 20 à 68) ont continué à perdre du poids et ont obtenu une réduction de poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport à ceux sous placebo (voir Tableau 7 et Figure 3). Le poids corporel a augmenté régulièrement entre la semaine 20 et la semaine 68 chez les patients sous placebo depuis la semaine 20 (inclusion). Néanmoins, le poids corporel moyen observé était inférieur à la semaine 68 par rapport au début de la période de pré-inclusion (semaine 0) (voir Figure 3). Les patients traités par sémaglutide entre la semaine 0 (pré-inclusion) et la semaine 68 (fin du traitement) ont obtenu une variation moyenne de poids corporel de 17,4 %, avec une perte de poids ≥ 5 % obtenue par 87,8 %, ≥ 10 % par 78,0 %,
≥ 15 % par 62,2 % et ≥ 20 % par 38,6 % de ces patients.
Tableau 7 STEP 4 : Résultats entre la semaine 20 et la semaine 68
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 535 | 268 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion1 (kg) | 96,5 | 95,4 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2,3 | -7,9 | 6,9 |
| Différence (%) par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-14,8 [-16,0 ; -13,5]* | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion | -7,1 | 6,1 |
| Différence (kg) par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-13,2 [-14,3 ; -12,0] | - |
| Tour de taille (cm) | ||
| Inclusion | 105,5 | 104,7 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -6,4 | 3,3 |
| Différence par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-9,7 [-10,9 ; -8,5]* | - |
| Tension artérielle systolique (mmHg) | ||
| Inclusion1 | 121 | 121 |
| Variation par rapport à l'inclusion1,2 | 0,5 | 4,4 |
| Différence par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-3,9 [-5,8 ; -2,0]* | - |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Inclusion = semaine 20
2 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
3 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 5,8 % et 11,6 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -8,8 % et de 6,5 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo.
-5,4 -5,0
-17,7 -17,4
(IM)
Semaines
Wegovy Placebo Imputation multiple (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés
Figure 3 STEP 4 : variation moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 68
STEP 5 : Données sur 2 ans
Dans un essai en double aveugle de 104 semaines, 304 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés entre le sémaglutide et le placebo. Tous les patients ont suivi un régime
hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. A l'inclusion, les patients avaient un IMC moyen de 38,5 kg/m² et un poids corporel moyen de 106,0 kg.
Le traitement par sémaglutide pendant 104 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel par rapport au placebo. Le poids corporel moyen a diminué, de l'inclusion à la semaine 68 avec le sémaglutide, suivi de l'atteinte d'un plateau. Avec le placebo, le poids corporel moyen a moins diminué, et un plateau a été atteint après environ 20 semaines de traitement (voir tableau 8 et figure 4). Les patients traités par sémaglutide ont atteint une variation moyenne du poids corporel de -15,2 %, avec une perte de poids ≥ 5 % atteinte par 74,7 %, ≥ 10 % atteinte par 59,2 % et ≥ 15% atteinte par 49,7 % de ces patients. Parmi les patients présentant un prédiabète au départ, 80 % et 37 % ont atteint un statut normo-glycémique à la fin du traitement par sémaglutide et le placebo, respectivement.
Tableau 8 STEP 5 : Résultats à la semaine 104
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 152 | 152 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion1 (kg) | 105,6 | 106,5 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2,3 | -15,2 | -2,6 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-12,6 [-15,3 ; -9,8]* | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion | -16,1 | -3,2 |
| Différence (kg) par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-12,9 [-16,1 ; -9,8] | - |
| Patients (%) avec une perte de poids >5%3 | 74,7* | 37,3 |
| Patients (%) avec une perte de poids >10%3 | 59,2* | 16,8 |
| Patients (%) avec une perte de poids >15%3 | 49,7* | 9,2 |
| Tour de taille (cm) | ||
| Inclusion | 115,8 | 115,7 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -14,4 | 5,2 |
| Différence par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-9,2 [-12,2 ; -6,2]* | - |
| Tension artérielle systolique (mmHg) | ||
| Inclusion1 | 126 | 125 |
| Variation par rapport à l'inclusion1,2 | -5,7 | -1,6 |
| Différence par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-4,2 [-7,3 ; -1,0]* | |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 13,2 % et 27,0 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 104 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,7 % et de -0,6 % pour le sémaglutide et le placebo.
3 Valeur estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse primaire.
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (MI) à partir des abandons récupérés.
Figure 4 STEP 5 : Changement moyen du poids corporel (%) de la semaine 0 à la semaine 104
STEP 8 : Sémaglutide vs liraglutide
Dans un essai de 68 semaines, randomisé, ouvert, contrôlé par placebo, 338 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et d'au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés entre le sémaglutide une fois par semaine, le liraglutide 3 mg une fois par jour ou le placebo. Le sémaglutide une fois par semaine et le liraglutide 3 mg ont été évalués en ouvert, mais chaque groupe de traitement actif a été évalué en double aveugle par rapport au placebo administré à la même fréquence. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. A l'inclusion, les patients avaient un IMC moyen de 37,5 kg/m² et un poids corporel moyen de 104,5 kg.
Le traitement par sémaglutide une fois par semaine pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel par rapport au liraglutide. Le poids corporel moyen a diminué, de l'inclusion à la semaine 68 avec le sémaglutide. Avec le liraglutide le poids corporel moyen a moins diminué (voir tableau 9). 37,4 % des patients traités par sémaglutide ont perdu ≥ 20 %, contre 7,0 % traités par le liraglutide. Le tableau 9 présente les résultats des critères de confirmation ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % de perte de poids.
Tableau 9 STEP 8 : Résultats d'un essai clinique de 68 semaines comparant le sémaglutide au liraglutide
| Sémaglutide 2,4 mg | Liraglutide 3 mg | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 126 | 127 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion1 (kg) | 102,5 | 103,7 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2,3 | -15,8 | -6,4 |
| Différence (%) par rapport au liraglutide1 [IC à 95 %] |
-9,4 [-12,0 ; -6,8]* | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion | -15,3 | -6,8 |
| Différence (kg) par rapport au liraglutide2 [IC à 95 %] |
-8,5 [-11,2 ; -5,7] | - |
| Patients (%) avec une perte de poids >10%3 | 69,4* | 27,2 |
| Patients (%) avec une perte de poids >15%3 | 54,0* | 13,4 |
| Patients (%) avec une perte de poids >20%3 | 37,4* | 7,0 |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 13,5 % et 27,6 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le liragludite 3 mg. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -16,7 % et de -6,7 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le liraglutide 3 mg.
3 Valeur estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse primaire.
STEP 9 : Gestion du poids chez les patients atteints d'arthrose du genou
Dans le cadre d'un essai en double aveugle sur 68 semaines, 407 patients souffrant d'obésité et d'arthrose modérée d'un ou des deux genoux ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit du sémaglutide, soit un placebo, en complément de conseils sur un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique. L'effet du traitement sur la douleur liée à l'arthrose du genou a été évalué à l'aide de l'indice 3.1 d'arthrose des Universités de Western Ontario et McMaster (WOMAC). Cet indice est conçu pour mesurer les variations des symptômes et de la fonction des membres inférieurs chez les patients atteints d'arthrose de la hanche et/ou du genou.
À l'inclusion, les patients présentaient un IMC moyen de 40,3 kg/m² et un poids moyen de 108,6 kg. Tous les patients avaient reçu un diagnostic clinique d'arthrose du genou, avec un score moyen de douleur WOMAC de 70,9 (sur une échelle de 0 à 100).
Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a permis une réduction du poids corporel nettement supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 10).
Le sémaglutide a également démontré une amélioration cliniquement significative de la douleur liée à l'arthrose du genou par rapport au placebo (voir Tableau 10). Ces améliorations ont été obtenues sans augmentation de l'utilisation de médicaments antidouleur.
Tableau 10 STEP 9 : Résultats à 68 semaines
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 271 | 136 |
| Poids corporel | ||
| Inclusion (kg) | 108,7 | 108,5 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2 | -13,7 | -3,2 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-10,5 [-12,3; -8,6]* | - |
| Patients (%) avec une perte de poids ≥5%3 | 85,2* | 33,6 |
| WOMAC Score de douleur4 | ||
| Inclusion | 72,8 | 67,2 |
| Variation par rapport à l'inclusion1,2 | -41,7 | -27,5 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] |
-14,1 [-20,0; -8,3]* | - |
| Patients (%) atteignant une amélioration cliniquement significative3,5 |
59,0 | 35,0 |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'autres interventions pour l'arthrose du genou, et indépendamment de la conformité à la période de sevrage des médicaments contre la douleur (cette dernière n'étant pertinente que pour le critère de jugement lié au WOMAC). Au cours de l'essai, le traitement randomisé a été définitivement arrêté par 12,5 % et 21,3 % des patients randomisés respectivement pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo.
2 Basé sur un modèle mixte pour mesures répétées en supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu de thérapies supplémentaires contre l'obésité ou d'autres interventions pour l'arthrose du genou, et ont respecté la période de sevrage des médicaments contre la douleur (cette dernière n'étant pertinente que pour la douleur liée à l'arthrose du genou), incluant toutes les observations jusqu'à la première interruption, les changements estimés par rapport aux valeurs de base jusqu'à la semaine 68 pour le poids corporel étaient de -14,5 % et -2,3 % (sémaglutide 2,4 mg et placebo, respectivement) et pour le score de douleur WOMAC : -43,0 et -28,3 (sémaglutide 2,4 mg et placebo, respectivement).
3 Estimé à partir d'un modèle de régression logistique basé sur la même procédure d'imputation que pour l'analyse principale. 4 Les scores WOMAC sont présentés sur une échelle de 0 à 100, les scores inférieurs représentant moins d'incapacité.
5 Le changement du score de douleur WOMAC de ≤ -37,3 a été utilisé comme seuil pour une amélioration significative. Ce seuil a été déterminé à partir des données de l'essai en utilisant des méthodes basées sur des points de référence.
Effet sur la composition corporelle
Dans une sous-étude de STEP 1 (N = 140), la composition corporelle a été mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA). Les résultats de l'évaluation DEXA a montré que le traitement par sémaglutide s'accompagne d'une plus grande réduction de masse grasse que de masse corporelle maigre, ce qui entraîne une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 68 semaines. En outre, cette réduction de masse grasse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats suggèrent que la plupart de la perte de poids totale était attribuable à une réduction du tissu adipeux, notamment de la graisse viscérale.
Amélioration du fonctionnement physique
Le sémaglutide a entrainé des légères améliorations statistiquement significatives des scores de fonctionnement physique. Le fonctionnement physique a été évalué par le questionnaire générique sur la qualité de vie liée à la santé de l'enquête de santé abrégée à 36 items, v2, version aiguë (SF-36) et par le questionnaire spécifique à l'obésité sur l'impact du poids sur la qualité de vie, version allégée pour les essais cliniques (IWQOL-Lite-CT).
Évaluation cardiovasculaire
SELECT : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients en situation de surpoids ou d'obésité.
SELECT était un essai piloté par les événements, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, ayant inclus 17 604 patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un IMC ≥ 27 kg/m2. Les patients ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg (n = 8 803) ou un placebo
(n = 8 801) en complément d'une prise en charge standard. La durée médiane de participation à l'essai était de 41,8 mois. Le statut vital était disponible pour 99,4 % des patients de l'essai.
La population étudiée était composée de 27,7 % de femmes et de 72,3 % d'hommes, avec une moyenne d'âge de 61,6 ans, dont 38,2 % de patients âgés de ≥ 65 ans (n = 6 728) et 7,8 % de patients âgés de ≥ 75 ans (n = 1 366). L'IMC moyen était de 33,3 kg/m2 et le poids corporel moyen était de 96,7 kg. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 1 et de type 2 étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) depuis la randomisation, défini comme un critère composite regroupant la mortalité cardiovasculaire (y compris la cause de décès indéterminée), l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal. Le critère principal, le temps jusqu'au premier MACE, s'est produit chez 1 270 des 17 604 patients inclus dans l'essai SELECT. Plus précisément, 569 premiers MACE (6,5 %) ont été enregistrés parmi les 8 803 patients traités par sémaglutide, comparé à
701 premiers MACE (8,0 %) parmi les 8 801 patients traités par placebo. Un total de 63 (11,1 %) des premiers MACE avec le sémaglutide et 80 (11,4 %) avec le placebo étaient dus à une cause de décès indéterminée.
La supériorité du sémaglutide 2,4 mg par rapport au placebo concernant les MACE a été confirmée avec un risque relatif de 0,80 [0,72 ; 0,90] [IC à 95 %] correspondant à une réduction du risque relatif de MACE de 20 % (voir Figure 5). La contribution de chaque composant du critère composite à la réduction des MACE est présentée dans la Figure 6. La réduction des MACE avec le sémaglutide
2,4 mg n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'IMC à l'inclusion ou le niveau d'insuffisance rénale.
L'analyse de la mortalité cardiovasculaire (premier critère d'évaluation secondaire de confirmation) a généré un risque relatif de 0,85 [0,71 ; 1,01] [IC à 95 %].
Séma 2,4 mg
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Placebo
Séma 2.4 mg
RR: 0,80
IC à 95% [0,72 – 0,90]
Patients à risque
8 801 8 652 8 487 8 326 8 164 7 101 5 660 4 015 1 672
0
2
4
6
8
10
0 6 12 18 24 30 36 42 48
8 803 8 695 8 561 8 427 8 254 7 229 5 777 4 126 1 734
Données de la période d'essai. Les estimations de l'incidence cumulée sont basées sur le délai entre la randomisation et le premier MACE confirmé par l'EAC, les décès non-CV étant inclus dans le modèle comme risque concurrent en utilisant l'estimateur d'Aalen-Johansen. Les patients sans événement d'intérêt ont été censurés à la fin de leur période d'observation de l'essai. Le délai entre la randomisation et le premier MACE a été analysé en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Le risque relatif et l'intervalle de confiance sont ajustés pour tenir compte du plan séquentiel par groupes en utilisant l'ordonnancement par rapport de vraisemblance. L'axe des abscisses est tronqué à 50 mois alors qu'environ 10 % de la population participait toujours à l'essai.
RR : risque relatif, IC : intervalle de confiance, Séma 2,4 mg : sémaglutide 2,4 mg.
CV : cardiovasculaire, EAC : comité d'adjudication des événements, MACE : événement cardiovasculaire majeur.
Figure 5 : Graphique de la fonction d'incidence cumulée du délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE
Nombre
d'événements /de patients analysés (sémaglutide
2,4 mg ; placebo)
0,6 1 1,4
Critère d'évaluation principal
Critère d'évaluation principal et ses composants
0,93 [0,74 ;
115]
0,82 [0,71 ; 0,96]
Mortalité CV
0,72 [0,61 ; 0,85]
2
IdM non fatal
AVC non fatal
Critères d'évaluation secondaires de confirmation
Composite d'insuffisance cardiaque
Mortalité toutes causes 375/8803 ; 458/8801
223/8803 ; 262/8801 569/8803 ; 701/8801
154/8803 ; 165/8801
300/8803 ; 361/8801 234/8803 ; 322/8801
Données de la période d'essai. Le délai entre la randomisation et la survenue de chaque critère d'évaluation a été analysé à l'aide d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Les patients sans événement d'intérêt ont été censurés à la fin de leur période de participation à l'essai. Pour le critère d'évaluation principal, le RR et l'IC ont été ajustés pour tenir compte du plan séquentiel par groupes en utilisant l'ordonnancement par rapport de vraisemblance. Les critères d'évaluation secondaires n'ont pas été contrôlés pour la multiplicité. La mortalité CV inclut à la fois la mortalité cardiovasculaire et la mortalité de cause indéterminée.
RR : risque relatif, IC : intervalle de confiance, Séma 2,4 mg : sémaglutide 2,4 mg.
CV : cardiovasculaire, IdM : infarctus du myocarde, AVC : accident vasculaire cérébral, composite d'insuffisance cardiaque (HF) regroupant l'hospitalisation pour HF, la consultation en urgence pour HF et la mortalité CV.
Figure 6 : Graphique en forêt du délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE, des composants du critère composite des MACE et des critères d'évaluation secondaires de confirmation
SUSTAIN 6 : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2
Dans l'étude SUSTAIN 6, 3 297 patients atteints diabète de type 2 insuffisamment contrôlé présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide sous-cutané 0,5 mg ou 1 mg une fois par semaine ou le placebo en plus de la prise en charge standard. La durée du traitement était de 104 semaines. L'âge moyen était de 65 ans et l'IMC moyen de 33 kg/m2.
Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. Le nombre total de MACE était de 254, dont
108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo.
La sécurité cardiovasculaire du traitement par sémaglutide 0,5 ou 1 mg a été confirmée, car le risque relatif (RR) sous sémaglutide par rapport au placebo était de 0,74, [0,58, 0,95] [IC à 95 %], grâce à une diminution du taux d'accident vasculaire cérébral non fatal et d'infarctus du myocarde non fatal sans différence au niveau des décès d'origine cardiovasculaire (voir Figure 7).
0,4
0,85 [0,71; 1,01]
0,81 [0,71; 0,93]
0,80 [0,72; 0,90]
0,6 1,4
0,93 [0,74; 1,15]
0,82 [0,71; 0,96]
0,72 [0,61; 0,85]
223/8803; 262/8801
375/8803; 458/8801 569/8803; 701/8801
154/8803; 165/8801
300/8803; 361/8801 234/8803; 322/8801
En faveur
du placebo
0,4
En faveur du
sémaglutide 2,4 mg 0,81 [0,71 ; 0,93]
0,85 [0,71 ; 1,01]
RR [IC à 95 %]
0,80 [0,72 ; 0,90]
RR : 0,74
IC à 95 % 0,58 : 0,95
Nombre de patients à risque
Sémaglutide
Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (semaine)
Sémaglutide Placebo
Figure 7 : représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal (SUSTAIN 6)
Essais STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM : essais de résultats fonctionnels chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée avec ou sans diabète de type 2
Dans deux essais cliniques menés en double aveugle de 52 semaines, 529 patients souffrant d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée liée à l'obésité (STEP-HFpEF) et 616 patients souffrant d'HFpEF liée à l'obésité et de diabète de type 2 (STEP-HFpEF-DM) ont été randomisés pour être traités par le sémaglutide 2,4 mg ou le placebo une fois par semaine en plus du traitement standard.
À l'inclusion, 66,2 % et 70,6 % des patients étaient en classe II selon la New York Heart Association (NYHA), 33,6 % et 29,2 % étaient en classe NYHA III et 0,2 % et 0,2 % étaient en classe NYHA IV respectivement dans les essais STEP-HFpEF et STEP HFpEF-DM. L'âge moyen était de 68 ans dans les deux essais, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) médiane était de 57,0 % et 56,0 % et l'IMC moyen était de 38,5 kg/m2 et 37,9 kg/m2. L'essai STEP-HFpEF a inclus 56,1 % de femmes contre 44,3 % dans l'essai STEP-HFpEF-DM. Une proportion élevée de patients prenait des médicaments à visée cardiovasculaire dont ~ 81 % des diurétiques, ~ 81 % des bêta-bloquants, ~ 34 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et ~ 45 % des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA).
Dans l'essai STEP-HFpEF-DM, les patients recevaient également un traitement standard par hypoglycémiants, parmi lesquels 32,8 % étaient traités par un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT-2) et 20,8 % par l'insuline.
L'effet du traitement par sémaglutide 2,4 mg sur les symptômes d'insuffisance cardiaque a été évalué par le Clinical Summary Score du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) qui inclut les domaines des symptômes (fréquence et sévérité) et des restrictions physiques. Le score est compris entre 0 et 100, les scores plus élevés traduisant un meilleur état de santé. L'effet du traitement par sémaglutide 2,4 mg sur la distance de marche sur 6 minutes (6MWD) a été évalué par le test de marche de 6 minutes (6MWT). Les valeurs à l'inclusion du score KCCQ-CSS et de la 6MWD reflètent une population hautement symptomatique.
Dans les deux essais, le traitement par sémaglutide 2,4 mg a eu un effet supérieur à la fois sur le score KCCQ-CSS et sur la 6MWD (tableau 11). Les bénéfices ont été observés à la fois sur les symptômes d'insuffisance cardiaque et sur la fonction physique.
Tableau 11 Résultats de la 6MWD, du score KCCQ-CSS et du poids corporel d'après deux essais randomisés de 52 semaines (STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM)
| STEP-HFpEF | STEP-HFpEF-DM | |||
| Sémaglutide 2,4 mg |
Placebo | Sémaglutide 2,4 mg |
Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 263 | 266 | 310 | 306 |
| KCCQ-CSS (score) | ||||
| Inclusion (moyenne)1 | 57,9 | 55,5 | 58,8 | 56,4 |
| Variation par rapport à l'inclusion2 |
16,6 | 8,7 | 13,7 | 6,4 |
| Différence par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
7,8 [4,8 ; 10,9] | 7,3 [4,1 ; 10,4] | ||
| Patients (%) ayant obtenu une variation significative3 |
43,2 | 32,5 | 42,7 | 30,5 |
| 6MWD (mètres) | ||||
| Inclusion (moyenne)1 | 319,6 | 314,6 | 279,7 | 276,7 |
| Variation par rapport à l'inclusion2 |
21,5 | 1,2 | 12,7 | -1,6 |
| Différence par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
20,3 [8,6 ; 32,1] | 14,3 [3,7 ; 24,9] | ||
| Patients (%) ayant obtenu une variation significative4 |
47,9 | 34,7 | 43,8 | 30,6 |
| Poids corporel | ||||
| Inclusion (kg)1 | 108,3 | 108,4 | 106,4 | 105,2 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion2 |
-13,3 | -2,6 | -9,8 | -3,4 |
| Différence (%) par rapport au placebo2 [IC à 95 %] |
-10,7 [-11,9 ; -9,4] | -6,4 [-7,6 ; -5,2] | ||
1 Moyenne observée.
2 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple et, pour le score KCCQ et la 6MWD, également une imputation composite, basées sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
3 Seuil de variation intra-patient significative de 17,2 points pour l'essai STEP-HFpEF et de 16,3 points pour l'essai STEP-HFpEF-DM (dérivé à l'aide d'une méthode d'ancrage basée sur une amélioration d'une catégorie au score d'impression globale de sévérité du patient (Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Les pourcentages sont basés sur les patients avec une observation lors de la visite.
4 Seuil de variation intra-patient significative de 22,1 mètres pour l'essai STEP-HFpEF et de 25,6 mètres pour l'essai STEP-HFpEF-DM (dérivé à l'aide d'une méthode d'ancrage utilisant un score de « modérément amélioré » au score d'impression globale de changement du patient (Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Les pourcentages sont basés sur les patients avec une observation lors de la visite.
Le bénéfice du traitement par sémaglutide par rapport au placebo a été cohérent dans toutes les sous-populations définies en fonction de l'âge, du sexe, de l'IMC, de la race, de l'origine ethnique, de la région, de la pression artérielle systolique (PAS), de la FEVG et du traitement concomitant de l'insuffisance cardiaque.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Wegovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la gestion du poids (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
STEP TEENS : Gestion du poids chez les patients adolescents
Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 201 adolescents pubères âgés de 12 à < 18 ans, souffrant d'obésité ou de surpoids et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été
randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai.
À la fin du traitement (semaine 68), l'amélioration de l'IMC avec le sémaglutide était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 12 et Figure 8). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 % et ≥ 15 % sous sémaglutide par rapport au placebo (voir Tableau 12).
Tableau 12 STEP TEENS : Résultats à la semaine 68
| Sémaglutide 2,4 mg | Placebo | |
| Ensemble d'analyse complet (N) | 134 | 67 |
| IMC | ||
| Inclusion (IMC) | 37,7 | 35,7 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1,2 | -16,1 | 0,6 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] | -16,7 [-20,3 ; -13,2]* | - |
| Inclusion (IMC SDS) | 3,4 | 3,1 |
| Variation par rapport à l'inclusion de l'IMC SDS1 | -1,1 | -0,1 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] | -1,0 [-1,3 ; -0,8] | - |
| Poids corporel | ||
| Inclusion (kg) | 109,9 | 102,6 |
| Variation (%) par rapport à l'inclusion1 | -14,7 | 2,8 |
| Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] | -17,4 [-21,1 ; -13,8] | - |
| Variation (kg) par rapport à l'inclusion1 | -15,3 | 2,4 |
| Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à 95 %] | -17,7 [-21,8 ; -13,7] | - |
| Patients (%) avec une perte de poids ≥ 5 %3 | 72,5* | 17,7 |
| Patients (%) avec une perte de poids ≥ 10 %3 | 61,8 | 8,1 |
| Patients (%) avec une perte de poids ≥ 15 %3 | 53,4 | 4,8 |
| Tour de taille (cm) | ||
| Inclusion | 111,9 | 107,3 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -12,7 | -0,6 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] | -12,1 [-15,6 ; -8,7] | - |
| Tension artérielle systolique (mmHg) | ||
| Inclusion | 120 | 120 |
| Variation par rapport à l'inclusion1 | -2,7 | -0,8 |
| Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %] | -1,9 [-5,0 ; 1,1] | - |
* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.
1 Valeur estimée au moyen d'un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'instauration d'un autre médicament contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.
2 Pendant l'essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 10,4 % et 10,4 % des patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n'ont pas reçu d'autres médicaments contre l'obésité, les variations de l'IMC estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu'au premier arrêt étaient respectivement de -17,9 % et de 0,6 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo.
3 Valeur estimée à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse primaire.
-0.1 0.6
-16.2 -16.1
(MI)
Semaines
Weeks
Wegovy Placebo Multiple imputation (MI)
Imputations Multiples (IM)
Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (IM) à partir des abandons récupérés
Figure 8 STEP TEENS : Variation moyenne de l'IMC (%) de l'inclusion à la semaine 68
Source : EMA
Effets indésirables
constipation
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
fatigue
nausée
vomissement
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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