Vyvgart 1000 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA58
Mécanisme d'action
L'efgartigimod alfa est un fragment d'anticorps IgG1 humain conçu pour renforcer l'affinité avec le récepteur néonatal Fc (FcRn). L'efgartigimod alfa se lie au FcRn, ce qui entraîne une diminution des taux d'IgG circulantes, y compris les auto-anticorps IgG pathogènes. L'efgartigimod alfa n'a pas d'impact sur les taux des autres immunoglobulines (IgA, IgD, IgE ou IgM) et ne réduit pas les taux d'albumine.
Les auto-anticorps IgG sont la cause sous-jacente de la pathogenèse de la myasthénie auto-immune. Ils affectent la transmission neuromusculaire en se liant aux récepteurs de l'acétylcholine (RACh), aux récepteurs tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) ou à la protéine 4 des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP4).
Effets pharmacodynamiques
Formulation intraveineuse
Lors de l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo ARGX-113-1704, menée chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l'efgartigimod alfa à une dose de 10 mg/kg administrée une fois par semaine pendant 4 semaines a fait baisser les taux sériques d'IgG ainsi que
les taux d'auto-anticorps anti-RACh (anticorps anti-RACh). La diminution moyenne maximale en pourcentage des taux d'IgG totaux par rapport aux valeurs de référence était de 61 % une semaine après la dernière perfusion du cycle de traitement initial et le retour aux taux de référence a été atteint 9 semaines après la dernière perfusion. Des effets similaires ont également été observés pour tous les sous-types d'IgG. La diminution des taux d'anticorps anti-RACh a présenté une évolution similaire, avec une diminution moyenne maximale en pourcentage de 58 % une semaine après la dernière perfusion et un retour aux taux de référence 7 semaines après la dernière perfusion. Des modifications similaires ont été observées au cours du deuxième cycle de l'étude.
Formulation sous-cutanée
Les diminutions des taux d'anticorps anti-RACh ont présenté une évolution comparable aux taux d'IgG totaux et elles étaient similaires entre les groupes traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. Des diminutions moyennes maximales en pourcentage des taux d'anticorps anti-RACh de 62,2 % et 59,6 % ont été observées une semaine après la dernière administration dans les groupes traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, respectivement. Dans les deux groupes traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, les diminutions des taux d'IgG totaux et d'anticorps anti-RACh ont été associées à une réponse clinique mesurée par la variation du score total MG-ADL par rapport aux valeurs de référence (voir figure 1).
Figure 1. Relation entre les taux d'IgG totaux et d'anticorps anti-RACh et le score total MG-ADL dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh traitée par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée (1A) et par efgartigimod alfa par voie intraveineuse (1B) (étude ARGX-113-2001)
A. Efgartigimod alfa par voie sous-cutanée
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Référence

B. Efgartigimod alfa par voie intraveineuse

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Référence
Semaine
Taux d'anticorps Taux d'IgG
anti-RACh (nmol/L) totaux (mg/L) ^{Score total MG-ADL}
Efficacité et sécurité cliniques
Formulation intraveineuse
L'efficacité de l'efgartigimod alfa dans le traitement des adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée a été évaluée dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo de 26 semaines (ARGX-113-1704).
Dans cet étude, les patients devaient remplir les critères principaux suivants lors de la sélection :  score MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) de classe II, III ou IV ;
 patients testés positifs ou négatifs aux tests sérologiques détectant les anticorps anti-RACh ;  score total MG-ADL (score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne) ≥ 5 ;
 traitement de la myasthénie auto-immune à doses stables, notamment par inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChE), par corticoïdes ou par traitement immunosuppresseur non stéroïdien, seul ou en association [les immunosuppresseurs non stéroïdiens incluaient, entre autres, l'azathioprine, le méthotrexate, la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide] avant l'inclusion ;
 taux d'IgG d'au moins 6 g/L.
Ont été exclus des études les patients présentant une myasthénie auto-immune généralisée avec un score MGFA de classe V ; les patients présentant une absence documentée de réponse clinique au traitement par échange plasmatique ; les patients traités par échange plasmatique, par administration intraveineuse d'immunoglobulines humaines normales un mois et par anticorps monoclonaux six mois avant l'initiation du traitement ; ainsi que les patients présentant une infection active (aiguë ou chronique) par le virus de l'hépatite B, une séropositivité au virus de l'hépatite C et un diagnostic de SIDA.
Au total, 167 patients ont été inclus dans l'étude et ont été randomisés pour recevoir soit l'efgartigimod alfa par voie intraveineuse (n = 84), soit le placebo (n = 83). Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement de l'étude, notamment l'âge médian au moment du diagnostic [45 (19 à 81) ans], le sexe [la plupart des patients étaient des femmes ; 75 % (efgartigimod alfa) contre 66 % (placebo)], l'origine ethnique [la plupart des patients étaient de type caucasien ; 84,4 %] et le délai médian depuis le diagnostic [8,2 ans (efgartigimod alfa) et 6,9 ans (placebo)].
La majorité des patients (77 % dans chaque groupe de traitement) ont été testés positifs aux anticorps anti-RACh et 23 % des patients ont été testés négatifs aux anticorps anti-RACh.
Au cours de l'étude, plus de 80 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, plus de 70 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 60 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l'entrée dans l'étude, environ 30 % des patients de chaque groupe de traitement n'avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.
Le score total des activités de la vie quotidienne (MG-ADL) médian était de 9,0 dans les deux groupes de traitement, et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 17 et 16 dans les groupes efgartigimod alfa et placebo, respectivement.
Les patients ont été traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg administrée une fois par semaine pendant 4 semaines et ont reçu 3 cycles de traitement au maximum.
L'efficacité de l'efgartigimod alfa a été évaluée à l'aide de l'échelle mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (score MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living). Le score total est compris entre 0 et 24, les scores les plus élevés correspondant à une plus grande atteinte. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score MG-ADL s'il présentait une diminution ≥ 2 points du score total MG-ADL par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
L'efficacité de l'efgartigimod alfa a également été mesurée à l'aide du score QMG total, un système d'évaluation de la faiblesse musculaire sur une échelle allant de 0 à 39, où les valeurs élevées correspondent à une atteinte sévère. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score QMG s'il présentait une diminution ≥ 3 points du score QMG total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score MG-ADL au cours du premier cycle de traitement (C1) entre les groupes traités de la population séropositive aux anticorps anti-RACh.
Un critère d'évaluation secondaire était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score QMG pendant le premier cycle de traitement (C1) entre les deux groupes de traitement chez les patients séropositifs aux anticorps anti-RACh.
Tableau 2. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 1 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

	Population	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)	Valeur p	Différence
					Efgartigimod alfa-
					placebo (IC à 95 %)
Score MG-ADL	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	< 0,0001	38,0 (22,1 ; 54,0)
Score QMG	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	< 0,0001	49,0 (34,5 ; 63,5)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;
ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse ; IC = intervalle de confiance. Régression logistique stratifiée en fonction du statut pour les anticorps anti-RACh (le cas échéant), la nationalité japonaise/non japonaise et le protocole de référence, avec le score MG-ADL de référence comme covariable/le score QMG comme covariable.
Valeur p bilatérale exacte.
Les analyses montrent qu'au cours du deuxième cycle de traitement, les taux de répondeurs au score MG-ADL ont été similaires à ceux du premier cycle de traitement (voir Tableau 3).
Tableau 3. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 2 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

	Population	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)
Score MG-ADL	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
Score QMG	Séropositifs aux anticorps anti-RACh	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ;
ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.
D'après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première perfusion chez 37 patients (84 %) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse sur 44 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.
Dans l'étude en double aveugle contrôlée versus placebo (ARGX-113-1704), le délai le plus court possible pour commencer le cycle de traitement suivant était 8 semaines après la première perfusion du premier cycle de traitement. Dans l'ensemble de la population, le délai moyen avant le deuxième cycle de traitement dans le groupe traité par efgartigimod alfa par voie intraveineuse était de 13 semaines (ET : 5,5 semaines) et le délai médian était de 10 semaines (8 à 26 semaines) après la première perfusion du premier cycle de traitement. Dans l'étude d'extension en ouvert (ARGX-113-1705), le délai le plus court possible pour commencer les cycles de traitement suivants était de 7 semaines.
Chez les 44 patients qui ont répondu au traitement, la durée de l'amélioration clinique était de 5 semaines chez 5 patients (11 %), de 6 à 7 semaines chez 14 patients (32 %), de 8 à 11 semaines chez 10 patients (23 %) et de 12 semaines ou plus chez 15 patients (34 %).
Formulation sous-cutanée
Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, multicentrique sur 10 semaines (ARGX-113-2001) a été menée chez des patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée en vue d'évaluer la non-infériorité de l'effet pharmacodynamique de l'efgartigimod alfa par voie sous-cutanée par rapport à l'efgartigimod alfa par voie intraveineuse. Les principaux critères d'inclusion et d'exclusion étaient identiques à ceux de l'étude ARGX-113-1704.
Au total, 110 patients ont été randomisés et ont reçu un cycle d'administrations hebdomadaires pendant 4 semaines, soit d'efgartigimod alfa par voie sous-cutanée à une dose de 1 000 mg (n = 55), soit d'efgartigimod alfa par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg (n = 55). La majorité des patients étaient positifs aux anticorps anti-RACh : 45 patients (82 %) dans le groupe efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et 46 patients (84 %) dans le groupe efgartigimod alfa par voie intraveineuse. Avant la sélection, tous les patients recevaient un traitement de la myasthénie auto-immune à des doses stables, notamment par inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, par corticoïdes ou par traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, en association ou en monothérapie.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires entre les groupes de traitement.
Au cours de l'étude, plus de 80 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, plus de 60 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 40 % des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l'inclusion dans l'étude, environ 56 % des patients de chaque groupe de traitement n'avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.
Le critère d'évaluation principal était la comparaison de la diminution en pourcentage des taux d'IgG totaux entre l'inclusion et le jour 29 entre les groupes de traitement dans l'ensemble de la population. Les résultats dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh montrent la non-infériorité de l'efgartigimod alfa par voie sous-cutanée par rapport à l'efgartigimod alfa par voie intraveineuse (voir tableau 4).
Tableau 4. Analyse ANCOVA de la variation en pourcentage des taux d'IgG totaux entre l'inclusion et le jour 29 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

Efgartigimod alfa SC			Efgartigimod alfa IV			Différence Efgartigimod alfa SC- Efgartigimod alfa IV
N	Moyenne MC	IC à 95 %	N	Moyenne MC	IC à 95 %	Différence de la moyenne MC	IC à 95 %	Valeur p
41	-66,9	-69,78 ; 64,02	43	-62,4	-65,22 ; 59,59	-4,5	-8,53 ; 0,46	< 0,0001

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; ANCOVA = analyse de la covariance ; IC = intervalle de confiance ; SC = par voie sous-cutanée ; IV = par voie intraveineuse ; MC = moindres carrés ; ITT modifiée = ensemble d'analyse en intention de traiter modifiée ; N = nombre de patients par groupe qui ont été inclus dans l'analyse ANCOVA.
Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient les comparaisons du pourcentage de répondeurs aux scores MG-ADL et QMG, tels que définis dans l'étude ARGX-113-1704, entre les deux groupes de traitement. Les résultats dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG au jour 29 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d'analyse en ITT modifiée)

	Efgartigimod alfa SC n/N (%)	Efgartigimod alfa IV n/N (%)	Différence Efgartigimod alfa SC- Efgartigimod alfa IV (IC à 95 %)
Score MG-ADL	32/45 (71,1)	33/46 (71,7)	-0,6 (-19,2 ; 17,9)
Score QMG	31/45 (68,9)	24/45 (53,3)	15,6 (-4,3 ; 35,4)

Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine ; MG-ADL = score mesurant l'impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; SC = par voie sous-cutanée ; IV = par voie intraveineuse ; ITT modifiée = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients pour lesquels l'observation a été rapportée ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse ; IC = intervalle de confiance.
D'après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première administration chez 28 patients (88 %) traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée sur 32 et chez 27 patients (82 %) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse sur 33 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vyvgart dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la myasthénie auto-immune généralisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).