Vyepti 100 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, antagonistes du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP), Code ATC : N02CD05.
Mécanisme d'action
L'eptinezumab est un anticorps recombinant humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie aux formes α et β du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP, calcitonin gene-related peptide) humain, avec une affinité de l'ordre du picomolaire (Kd de 4 et 3 pM, respectivement). L'eptinezumab empêche l'activation des récepteurs du CGRP et par conséquent, la cascade des événements physiologiques liés au déclenchement de la crise migraineuse.
L'eptinezumab inhibe l'inflammation neurogène et la vasodilatation induites par les deux isoformes α et β du CGRP.
L'eptinezumab est très sélectif (> 100 000 fois plus par rapport aux neuropeptides apparentés amyline, calcitonine, adrénomédulline et intermédine).
Efficacité et sécurité cliniques
VYEPTI (eptinezumab) a été évalué dans la prophylaxie de la migraine lors de deux études pivot contrôlées contre placebo : l'étude PROMISE 1 a été réalisée chez des patients atteints de migraine épisodique (n = 888) et l'étude PROMISE 2 chez des patients atteints de migraine chronique
(n = 1 072). Les patients inclus avaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-II ou III).
PROMISE 1 : migraine épisodique
PROMISE 1 était une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de VYEPTI dans la prophylaxie de la migraine épisodique chez les adultes. Au total, 665 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo (n = 222), 100 mg d'eptinezumab (n = 221) ou 300 mg d'eptinezumab (n = 222) toutes les 12 semaines pendant
48 semaines (4 perfusions). La migraine épisodique était définie par un nombre de jours de céphalées ≥ 4 et ≤ 14, dont au moins 4 devaient être des jours de migraine pendant chaque période de 28 jours dans les 3 mois précédant la sélection et confirmé pendant la période d'inclusion. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements concomitants contre les crises migraineuses ou les céphalées, y compris des médicaments antimigraineux spécifiques (par exemple, triptans ou dérivés de l'ergot de seigle) pendant l'étude. L'utilisation régulière (plus de 7 jours par mois) d'autres traitements préventifs de la migraine n'était pas autorisée.
Le critère principal d'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois (JMM) au cours des semaines 1 à 12. Les principaux critères secondaires comprenaient les taux de patients répondeurs à ≥ 50 % et ≥ 75 %, ces taux étant définis par la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50 % (ou 75 %) des jours de migraine par mois au cours des semaines 1 à 12, le taux de patients répondeurs à ≥ 75 % au cours des semaines 1 à 4, et le pourcentage de patients présentant une migraine le jour suivant la première perfusion (jour 1).
L'âge moyen des patients était de 40 ans (intervalle : 18 à 71 ans), 84 % étaient des femmes et 84 % étaient caucasiens. À l'inclusion, le nombre moyen de jours de migraine par mois était de 8,6 et le taux de patients présentant une migraine à un jour donné était de 31 % ; ces deux paramètres étaient comparables entre les groupes de traitement.
Une diminution du nombre moyen de jours de migraine par mois a été observée pour les deux posologies par rapport au placebo dès le premier jour suivant l'administration.
Figure 1 Variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre de jours de migraine par mois dans l'étude PROMISE 1
VYEPTI = eptinezumab
À chaque point d'évaluation, une analyse de la covariance (ANCOVA), comprenant le traitement et l'utilisation d'un traitement prophylactique comme facteurs et le nombre de jours de migraine à l'inclusion comme covariable continue, a été utilisée pour estimer la variation moyenne par rapport à l'inclusion.
Tableau 2 : Résultats obtenus pour le critère principal d'efficacité et les principaux critères d'efficacité secondaires dans l'étude PROMISE 1 (migraine épisodique)

	VYEPTI 100 mg n = 221	VYEPTI 300 mg n = 222	Placebo n = 222
Nombre de jours de migraine par mois – Semaines 1 à 12
Inclusion	8,7	8,6	8,4
Variation moyenne	-3,9	-4,3	-3,2
Différence par rapport au placebo	-0,7	-1,1
IC95 %	(-1,3, -0,1)	(-1,7, -0,5)
Valeur p vs placebo	0,0182	0,0001
Patients répondeurs à ≥ 75 % – Semaines 1 à 4
Patients répondeurs	30,8 %	31,5 %	20,3 %
Différence par rapport au placebo	10,5 %	11,3 %
Valeur p vs placebo	0,0112	0,0066
Patients répondeurs à ≥ 75 % – Semaines 1 à 12
Patients répondeurs	22,2 %	29,7 %	16,2 %
Différence par rapport au placebo	6,0 %	13,5 %
Valeur p vs placebo	0,1126	0,0007
Patients répondeurs à ≥ 50 % – Semaines 1 à 12
Patients répondeurs	49,8 %	56,3 %	37,4 %
Différence par rapport au placebo	12,4 %	18,9 %
Valeur p vs placebo	0,0085	0,0001

PROMISE 2 : migraine chronique
PROMISE 2 était une étude internationale, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de VYEPTI dans la prophylaxie de la migraine chronique chez les adultes. Au total, 1 072 patients ont été randomisés et ont reçu le placebo (n = 366), 100 mg d'eptinezumab (n = 356) ou 300 mg d'eptinezumab (n = 350) toutes les 12 semaines pendant 24 semaines (2 perfusions). La migraine chronique était définie par un nombre de jours de céphalées ≥ 15 et ≤ 26, dont ≥ 8 étaient évalués comme étant des jours de migraine dans les 3 mois précédant la sélection et confirmé pendant la période de sélection de 28 jours. Pendant l'étude, les patients étaient autorisés à prendre un traitement aigu ou préventif de la migraine ou des céphalées à une posologie établie et stable (à l'exception de la toxine botulinique de type A).
Un total de 431 patients (40 %) avec un double diagnostic de migraine chronique et de céphalées par abus médicamenteux (associées à la surconsommation de triptans, d'ergotamine ou d'associations d'antalgiques > 10 jours/mois, ou de paracétamol, d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ≥ 15 jours/mois) confirmé pendant la période de sélection a été inclus dans la population de l'étude.
Le critère principal d'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours des semaines 1 à 12. Les principaux critères secondaires comprenaient les taux de patients répondeurs à ≥ 50 % et ≥ 75 %, définis comme la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50 % (ou 75 %) des jours de migraine par mois au cours des semaines 1 à 12, le taux de patients répondeurs à ≥ 75 % au cours des semaines 1 à 4, le pourcentage de patients présentant une migraine le jour suivant la perfusion, la diminution de la prévalence des migraines entre l'inclusion et la semaine 4, la variation par rapport à l'inclusion du score total de l'échelle HIT-6 (Headache Impact Test) à la semaine 12 (uniquement pour la dose de 300 mg) et la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre de jours par mois d'utilisation d'un traitement aigu de la crise migraineuse au cours des semaines 1 à 12 (uniquement pour la dose de 300 mg).
L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 18 à 65 ans), 88 % étaient des femmes et 91 % étaient caucasiens. Quarante-et-un pourcent des patients prenaient un traitement concomitant préventif de la migraine. À l'inclusion, le nombre moyen de jours de migraine par mois était de 16,1 et le taux
de patients présentant une migraine un jour donné était de 57,6 % ; ces deux paramètres étaient comparables entre les groupes de traitement.
Une diminution du nombre moyen de jours de migraine par mois a été observée pour les deux doses par rapport au placebo dès le premier jour suivant l'administration.
Figure 2 : Variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre de jours de migraine par mois dans l'étude PROMISE 2
VYEPTI = eptinezumab
À chaque point d'évaluation, une analyse de la covariance (ANCOVA), comprenant le traitement et l'utilisation d'un traitement prophylactique comme facteurs et le nombre de jours de migraine à l'inclusion comme covariable continue, a été utilisée pour estimer la variation moyenne par rapport à l'inclusion.
Tableau 3 : Résultats obtenus pour le critère principal d'efficacité et les principaux critères d'efficacité secondaires dans l'étude PROMISE 2 (migraine chronique)

	VYEPTI 100 mg n = 356	VYEPTI 300 mg n = 350	Placebo n = 366
Nombre de jours de migraine par mois – Semaines 1 à 12
Inclusion	16,1	16,1	16,2
Variation moyenne	-7,7	-8,2	-5,6
Différence par rapport au placebo	-2,0	-2,6
IC95 %	(-2,9, -1,2)	(-3,5, -1,7)
Valeur p vs placebo	< 0,0001	< 0,0001
Patients répondeurs à ≥ 75 % – Semaines 1 à 4
Patients répondeurs	30,9 %	36,9 %	15,6 %
Différence par rapport au placebo	15,3 %	21,3 %
Valeur p vs placebo	< 0,0001	< 0,0001
Patients répondeurs à ≥ 75 % – Semaines 1 à 12
Patients répondeurs	26,7 %	33,1 %	15,0 %
Différence par rapport au placebo	11,7 %	18,1 %
Valeur p vs placebo	0,0001	< 0,0001
Patients répondeurs à ≥ 50 % – Semaines 1 à 12
Patients répondeurs	57,6 %	61,4 %	39,3 %
Différence par rapport au placebo	18,2 %	22,1 %
Valeur p vs placebo	< 0,0001	< 0,0001
Score HIT-6 – Semaine 12a
Inclusion	65,0	65,1	64,8
Variation moyenne	-6,2	-7,3	-4,5
Différence par rapport au placebo	-1,7	-2,9
IC95 %	(-2,8, -0,7)	(-3,9, -1,8)
Valeur p vs placebo	0,0010	< 0,0001
Jours par mois avec utilisation d'un traitement aigu – Semaines 1 à 12a,b
Inclusion	6,6	6,7	6,2
Variation moyenne	-3,3	-3,5	-1,9
Différence par rapport au placebo	-1,2	-1,4
IC95 %	(-1,7, -0,7)	(-1,9, -0,9)
Valeur p vs placebo	< 0,0001	< 0,0001

^a Le critère de jugement pour la dose de 100 mg n'était pas un critère de jugement secondaire prédéfini.
^b La valeur à l'inclusion était la moyenne sur la période de sélection de 28 jours avant l'administration du traitement.
Patients avec un diagnostic de céphalées par abus médicamenteux
Chez les 431 patients (40 %) diagnostiqués avec des céphalées par abus médicamenteux dans l'étude PROMISE 2, la variation moyenne par rapport à l'inclusion des jours de migraine par mois (semaines 1 à 12) était de -8,4 jours pour VYEPTI 100 mg, de -8,6 jours pour VYEPTI 300 mg et
de -5,4 jours pour le placebo (différence moyenne par rapport au placebo de -3,0 jours et de -3,2 jours, respectivement pour les doses de 100 mg et 300 mg).
DELIVER : échecs aux traitements préventifs antérieurs de la migraine
VYEPTI a été évalué lors d'une étude d'efficacité et de sécurité (DELIVER) chez des patients atteints de migraine épisodique (n = 484) et chronique (n = 405) et en échec documenté à deux à quatre classes de traitement préventif antérieur de la migraine, qui comportait une période de traitement contrôlée contre placebo, en double aveugle, de 24 semaines et une période d'extension à long terme de
48 semaines.
L'étude a montré que le traitement par VYEPTI a entraîné une réduction moyenne du nombre de jours de migraine par mois (JMM) au cours des semaines 1 à 12 : -4,8 jours pour le groupe recevant VYEPTI à la dose de 100 mg et -5,3 jours pour le groupe recevant VYEPTI à la dose de 300 mg, par rapport à -2,1 jours dans le groupe sous placebo, ce qui correspond à une différence par rapport au placebo de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,4 à -2,0) et de -3,2 jours (IC à 95 % : -3,9 à -2,5), respectivement.
L'étude a également montré qu'une réduction ≥ 50 % du nombre de jours de migraine par mois au cours des semaines 1 à 12 a été obtenue chez 42 % des patients du groupe recevant VYEPTI à la dose de 100 mg et chez 50 % des patients du groupe recevant VYEPTI à la dose de 300 mg, par rapport à 13 % des patients du groupe sous placebo. Une réduction ≥ 75 % du nombre de jours de migraine par mois au cours des semaines 1 à 12 a été obtenue chez 16 % des patients du groupe recevant VYEPTI à la dose de 100 mg et chez 19 % des patients du groupe recevant VYEPTI à la dose de 300 mg, par rapport à 2 % des patients du groupe sous placebo.
L'efficacité démontrée pendant la période de traitement contrôlée contre placebo a été maintenue pendant un maximum de 72 semaines de traitement par VYEPTI lors de la période d'extension.
Les données de sécurité concordaient avec le profil de sécurité de VYEPTI décrit à la rubrique 4.8.
RELIEF : instauration d'un traitement préventif pendant une crise migraineuse
VYEPTI a été évalué lors d'une étude d'efficacité et de sécurité (RELIEF) chez des patients ayant
4 à 15 jours de migraine par mois (n = 480). Les patients ont reçu VYEPTI ou un placebo dans les
1 à 6 heures suivant l'apparition d'une crise migraineuse modérée à sévère.
L'étude indique que, lorsqu'il est instauré durant une crise migraineuse modérée à sévère, le traitement par VYEPTI entraîne une réduction statistiquement significative du délai jusqu'à disparition des céphalées (p < 0,001 ; délai médian de 4 heures contre 9 heures) ainsi que du délai jusqu'à résolution des symptômes pour les symptômes les plus gênants (p < 0,001 ; délai médian de 2 heures contre
3 heures) par rapport au placebo chez les patients éligibles à un traitement préventif de la migraine. Un plus grand nombre de patients migraineux traités par VYEPTI ont également présenté une disparition des céphalées (24 % contre 12 %) ainsi qu'une absence des symptômes les plus gênants (56 % contre 36 %) au bout de deux heures par rapport au placebo (p < 0,001), et un nombre moins important de patients a nécessité un traitement de secours après avoir été traités par VYEPTI par rapport au placebo (p < 0,001) dans les 24 premières heures après la perfusion.
Les données de sécurité concordaient avec le profil de sécurité de VYEPTI décrit à la rubrique 4.8.
PREVAIL : étude à long terme
VYEPTI à la dose de 300 mg a été administré toutes les 12 semaines par perfusion intraveineuse pendant une période allant jusqu'à 96 semaines chez 128 patients souffrant de migraine chronique. L'objectif principal était l'évaluation de la sécurité à long terme après administrations répétées de VYEPTI. Les objectifs secondaires comprenaient la caractérisation du profil pharmacocinétique et du profil d'immunogénicité de VYEPTI (rubrique 4.8) et l'évaluation de l'effet thérapeutique de VYEPTI sur plusieurs critères rapportés par le patient relatifs à la migraine et à la qualité de vie, avec notamment l'échelle HIT-6 (Headache Impact Test). L'âge moyen des patients était de 41,5 ans (intervalle : 18 à 65 ans), 85 % étaient des femmes, 95 % étaient caucasiens et 36 % prenaient un traitement concomitant préventif de la migraine. Le nombre moyen de jours de migraine par période de 28 jours dans les 3 mois précédant la sélection était de 14,1 jours. Au total, 100 patients (78,1 %) ont terminé l'étude (semaine 104). À l'inclusion, les patients étaient lourdement impactés, avec un score HIT-6 total moyen de 65. La variation moyenne par rapport à l'inclusion jusqu'à la semaine 104 était de -9,7 (p < 0,0001). Le profil de sécurité concordait avec les profils de sécurité observés dans les études randomisées contrôlées contre placebo et un effet prolongé sur les critères pertinents pour le patient a été observé pendant une période allant jusqu'à 96 semaines.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VYEPTI dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prophylaxie de la migraine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).