Vpriv 400 unités, poudre pour solution pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
VPRIV doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Gaucher.
<u>Posologie </u>
La posologie recommandée est de 60 unités/kg une semaine sur deux.
Des ajustements posologiques sont possibles et devront être décidés au cas par cas en fonction des objectifs thérapeutiques atteints et de leur évolution. Les études cliniques ont évalué des doses comprises entre 15 et 60 unités/kg administrées une semaine sur deux. Les doses supérieures à
60 unités/kg n'ont pas été étudiées.
Les patients recevant déjà une enzymothérapie substitutive par imiglucérase pour une maladie de Gaucher de type 1 peuvent être traités par VPRIV en utilisant la même dose et la même fréquence.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Sujets âgés (≥ 65 ans) </i>
La posologie chez les patients âgés peut être la même que chez les autres patients adultes (15 à
60 unités/kg) (voir rubrique 5.1).
<i>Insuffisants rénaux </i>
D'après les connaissances actuelles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la vélaglucérase alfa, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisants hépatiques </i>
D'après les connaissances actuelles sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la vélaglucérase alfa, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Vingt des 94 patients (21 %) ayant reçu de la vélaglucérase alfa au cours des études cliniques étaient des enfants/adolescents âgés de 4 à 17 ans. Les profils d'efficacité et de sécurité étaient similaires tant chez l'adulte que chez l'enfant/adolescent (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations).
La sécurité et l'efficacité de la vélaglucérase alfa chez les enfants âgés de moins de 4 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Voie intraveineuse exclusivement.
À administrer au cours d'une perfusion IV de 60 minutes, avec usage d'un filtre de 0,2 ou 0,22 µm.
L'administration à domicile supervisée par un professionnel de santé ne peut être envisagée que chez les patients ayant reçu au moins trois perfusions et ayant bien toléré leurs perfusions. Le matériel médical approprié, avec la présence de personnel ayant reçu une formation appropriée aux mesures d'urgence, doit être facilement disponible lorsque la vélaglucérase alfa est administrée. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'autres réactions aiguës, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Hypersensibilité à l'enzymothérapie substitutive
Projet conceptionnel
Période post-partum
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants
En cas de grossesse chez une patiente ayant une maladie de Gaucher, une période d'exacerbation de l'activité de la maladie pendant la grossesse et la puerpéralité est possible. Il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement chez les patientes atteintes de la maladie de Gaucher envisageant une grossesse.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la vélaglucérase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Une surveillance étroite de la grossesse et des manifestations cliniques de la maladie de Gaucher est nécessaire pour une adaptation thérapeutique individuelle. Il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme enceinte.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la vélaglucérase alfa ou de ses métabolites dans le lait maternel. La vélaglucérase est une forme synthétique de la bêta-glucocérébrosidase, un composant normal du lait maternel. Des études portant sur d'autres formes de l'enzyme ont révélé des taux très faibles de l'enzyme dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec VPRIV en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
En cas de grossesse chez une patiente ayant une maladie de Gaucher, une période d'exacerbation de l'activité de la maladie pendant la grossesse et la puerpéralité est possible. Il convient de bien peser les bénéfices et les risques du traitement chez les patientes atteintes de la maladie de Gaucher envisageant une grossesse.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la vélaglucérase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Une surveillance étroite de la grossesse et des manifestations cliniques de la maladie de Gaucher est nécessaire pour une adaptation thérapeutique individuelle. Il convient d'user de prudence en cas de prescription chez la femme enceinte.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la vélaglucérase alfa ou de ses métabolites dans le lait maternel. La vélaglucérase est une forme synthétique de la bêta-glucocérébrosidase, un composant normal du lait maternel. Des études portant sur d'autres formes de l'enzyme ont révélé des taux très faibles de l'enzyme dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec VPRIV en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des voies digestives et du métabolisme – enzymes, Code ATC : A16AB10.
La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA responsables d'un déficit en une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées « cellules de Gaucher ». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L'accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L'atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d'une anémie et d'une thrombopénie cliniquement significatives.
La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère d'environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d'acides aminés identique à l'enzyme produite naturellement (la glucocérébrosidase). On compte cinq sites de N-glycosylation
potentiels, quatre d'entre eux étant occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l'internalisation de l'enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.
La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêta-glucocérébrosidase (l'enzyme responsable de l'hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans le lysosome) réduisant ainsi la quantité de glucocérébroside accumulé et corrigeant la physiopathologie de la maladie de Gaucher. La vélaglucérase alfa augmente le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l'étude 025EXT, 7 patients sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l'étude 034, 25 patients sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.
Efficacité et sécurité cliniques
Études portant sur des patients naïfs de traitement
L'étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥ 18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l'étude). La vélaglucérase alfa a tout d'abord été administrée selon un schéma d'escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les neuf patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.
Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en termes de taux d'hémoglobine et de numération plaquettaire dès 3 mois de traitement, ainsi qu'en termes de volumes hépatique et splénique à 6 et 9 mois de traitement par la vélaglucérase alfa.
Dix patients ayant terminé l'étude 025 ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (025EXT), parmi lesquels 8 l'ont suivie dans son intégralité. Après au moins 12 mois de traitement par vélaglucérase alfa en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie (de 60 à 30 unités/kg) chez l'ensemble des patients lorsqu'au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l'enzymothérapie substitutive de « l'Année 1 » pour la maladie de Gaucher de type 1 étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane : 35 unités/kg) une semaine sur deux sur une période allant jusqu'à 84 mois (7 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long du traitement (à savoir, amélioration du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique).
Après 57 mois, chez 8 patients sur 8 le score BMB (Bone Marrow Burden) pour le rachis lombaire, évalué par IR, était, diminué d'au moins 2 points. Une amélioration, par rapport aux Z-scores initiaux, des valeurs moyennes de densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire et du col du fémur a été observée au 24e mois (0,4 ; IC à 95 % [0,1 ; 0,7]) et au 33e mois (0,4 ; IC à 95 % [0,2 ; 0,6], respectivement. Après sept années de traitement, l'augmentation moyenne des Z-scores par rapport aux résultats initiaux était de 0,7 (IC à 95 % [0,4 ; 1,0]) pour le rachis lombaire et de 0,5 (IC à 95 % [0,2 ; 0,7]) pour le col du fémur. Selon la classification OMS, aucun des patients n'a atteint un stade de densité osseuse plus sévère que celui des évaluations initiales.
L'étude 032 était une étude d'efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, ayant recruté 25 patients âgés d'au moins 4 ans et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion à l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu la vélaglucérase alfa à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) une semaine sur deux.
La dose de vélaglucérase alfa à 60 unités/kg par voie intraveineuse une semaine sur deux a montré des améliorations cliniques significatives par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine
(+2,4 g/dl) et de la numération plaquettaire (+50,9 x 109/l). Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17 %) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50 %), respectivement. Des améliorations significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le groupe sous 45 unités/kg en termes de taux d'hémoglobine (+2,4 g/dl) et de numération plaquettaire (+40,9 x 109/l). Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6 %) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40 %), respectivement.
L'étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) ayant recruté 34 patients âgés de 4 ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des
12 mois précédant leur inclusion à l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit
60 unités/kg de vélaglucérase alfa (N=17), soit 60 unités/kg d'imiglucérase (N=17) une semaine sur deux.
L'augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement par vélaglucérase alfa. Cette augmentation du taux d'hémoglobine s'est révélée cliniquement et statistiquement non inférieure à l'imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [vélaglucérase alfa – imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à 9 mois) : 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre la vélaglucérase alfa et l'imiglucérase n'a été observée en termes d'évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement par vélaglucérase alfa, et d'obtention de la première réponse de l'hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).
Étude portant sur des patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV
L'étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert ayant recruté 40 patients âgés de 4 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s'échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. Les patients devaient avoir reçu l'imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins 6 mois avant leur inclusion à l'étude. Le traitement par la vélaglucérase alfa a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase tant en termes de nombre d'unités, que de posologie. Le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évalués en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.
Chez les patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par vélaglucérase alfa, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenus aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement.
L'étude 058 était une étude de sécurité clinique en ouvert menée chez 211 patients, dont 205 patients traités antérieurement par imiglucérase, 6 patients naïfs de traitement et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56 patients sur 57 étant passés du traitement par imiglucérase au traitement par
vélaglucérase alfa). Les patients ayant été traités préalablement par imiglucérase ont reçu des perfusions de vélaglucérase alfa toutes les deux semaines à raison du même nombre d'unités que l'imiglucérase, dans un intervalle de 15 à 60 unités/kg. Les patients qui recevaient antérieurement une dose < 15 unités/kg ont reçu une dose de 15 unités/kg de vélaglucérase alfa.
Les patients traités antérieurement par imiglucérase ont reçu un nombre médian de 8 perfusions de vélaglucérase alfa, avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de sécurité chez ces patients a été similaire à celui observé dans les autres études cliniques. Seul 1 patient sur les 163 patients analysés a développé des anticorps anti-vélaglucérase alfa pendant l'étude.
Chez les patients traités antérieurement par imiglucérase, les taux moyens d'hémoglobine et de plaquettes se sont maintenus pendant toute l'étude et sont restés dans les valeurs normales.
Étude d'extension 044
Au total, 95 des patients ayant participé aux études 032, 034 et 039 (73 adultes et 22 sujets pédiatriques) ont poursuivi leur traitement par vélaglucérase alfa dans une étude d'extension en ouvert. Parmi eux, 57 patients étaient naïfs de tout traitement. Tous ont reçu une enzymothérapie substitutive d'au moins 2 ans avec un suivi moyen de 4,5 ans (min. 2,3 ans – max. 5,8 ans).
Dans cette étude, le taux d'hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes hépatique et splénique des patients naïfs de traitement ont été évalués après 24 mois de traitement (résultats présentés dans le Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats à 24 mois – évolution par rapport aux valeurs initiales – étude 044 population en ITT
Dans cette étude, la DMO a été évaluée par absorptiométrie biphotonique du rachis lombaire et du col du fémur. Parmi les 31 patients adultes naïfs de traitement ayant reçu un traitement par vélaglucérase alfa, le Z-score initial moyen était de -1,820 (IC à 95 % [-2,21 – -1,43]) pour le rachis lombaire avec une augmentation de 0,62 (IC à 95 % [0,39 – 0,84]) par rapport aux valeurs initiales après 24 mois de traitement par vélaglucérase alfa. Des résultats similaires ont été observés chez les patients naïfs de traitement ayant reçu un traitement par imiglucérase de 9 mois suivi d'un traitement par vélaglucérase alfa de 15 mois. Chez les patients passés d'un traitement au long cours par imiglucérase à un traitement par vélaglucérase alfa, la DMO du rachis lombaire était maintenue à 24 mois. En revanche, aucune différence significative sur la DMO du col du fémur n'a été observée.
Dans la population pédiatrique (patients âgés de 4 à 17 ans), une augmentation du Z-score de la stature moyenne au cours des 60 mois de traitement a été observée sur l'ensemble de la population naïve de traitement, ce qui suggère un effet bénéfique du traitement par la vélaglucérase alfa sur la croissance staturale. Des effets similaires ont été décrits au cours des 48 mois de suivi chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement de 9 mois par imiglucérase suivi d'un traitement par vélaglucérase alfa. Les
sujets pédiatriques passés d'un traitement au long cours par imiglucérase à un traitement par vélaglucérase alfa dans le cadre de l'étude 034 avaient des Z-scores initiaux de la stature moyenne supérieurs, lesquels sont restés stables sur le temps.
Ces effets sur le taux d'hémoglobine, la numération plaquettaire, le volume des organes, la densité minérale osseuse et la stature se sont maintenus jusqu'au terme de l'étude.
Étude 402
L'étude 402 était une étude de phase IV, en ouvert et à un seul bras, qui évaluait l'effet de VPRIV sur la pathologie osseuse chez 21 sujets adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et n'ayant jamais reçu de traitement. L'analyse primaire de l'efficacité a été effectuée chez 16 sujets ayant terminé 24 mois de traitement par VPRIV, dont l'âge médian était de 46 ans à l'inclusion et dont le Z-score moyen (ET) de la DMO était de -1,93 (0,876) à l'inclusion.
Dans cette étude, le critère d'efficacité principal était l'évolution, entre l'inclusion et le mois 24, du Z-score de la DMO du rachis lombaire, mesuré par la méthode DXA. Une tendance positive a été observée pour le critère d'efficacité principal [évolution du Z-score de la DMO du rachis lombaire entre l'inclusion et le mois 24, moyenne [ET] 0,17 (0,394), IC à 95 % -0,04, 0,38], mais l'effet n'était pas statistiquement significatif (valeur p 0,1077). Aucun effet pertinent de VPRIV sur le Z-score de la DMO du rachis lombaire n'a été observé après 1 an de traitement.
Les critères d'évaluation secondaires [population ITT : CO (cas observés)], tels qu'ils apparaissent dans le tableau 3 ci-dessous, étaient conformes aux études précédentes.
Tableau 3 : Critères d'évaluation secondaires dans l'étude SHP-GCB-402 - Moyenne (ET) à l'inclusion, évolution moyenne entre l'inclusion et le mois 24, IC à 95 %
Le profil de sécurité était cohérent avec les données des études précédentes ; aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.
Population pédiatrique
L'usage du produit chez cette population spécifique âgée de 4 à 17 ans est soutenu par des résultats issus d'études contrôlées chez des adultes et des enfants/adolescents [20 des 94 patients (21 %)]. Les profils d'efficacité et de sécurité étaient similaires entre les patients adultes et les patients pédiatriques. Les études permettaient l'inclusion de patients âgés de 2 ans et plus et les profils d'efficacité et de sécurité d'emploi du produit sont supposés similaires jusqu'à l'âge de 2 ans. Toutefois, aucune donnée concernant des enfants âgés de moins de 4 ans n'est disponible à ce jour. Les effets sur la stature ont été évalués au cours de l'étude 044 (voir rubrique 5.1, étude d'extension 044).
L'étude de phase I/II HGT-GCB-068 est un essai exploratoire mené afin d'étudier l'efficacité et la sécurité du traitement enzymatique substitutif par vélaglucérase alfa chez des enfants et adolescents
atteints de la maladie de Gaucher de type 3, naïfs de traitement. Il s'agissait d'une étude multicentrique en ouvert au cours de laquelle la vélaglucérase alfa à la dose de 60 U/kg a été administrée en perfusion intraveineuse une semaine sur deux (q2s) pendant 12 mois chez 6 patients (âgés de 2 à 17 ans lors de l'inclusion) ayant un diagnostic confirmé de maladie de Gaucher de type 3.
Dans cette étude exploratoire de faible taille, les résultats concernant l'efficacité sur les manifestations non neurologiques et le profil de sécurité de la vélaglucérase alfa par voie intraveineuse, chez des patients présentant une maladie de Gaucher de type 3, étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans cette étude, à l'exception d'un patient, il n'a pas été observé d'améliorations significatives des manifestations neurologiques de la maladie de Gaucher de type 3.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VPRIV dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Gaucher de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
La maladie de Gaucher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive caractérisée par des mutations du gène GBA responsables d'un déficit en une enzyme lysosomale, la bêta-glucocérébrosidase. Ce déficit enzymatique entraîne des dépôts de glucocérébroside dans les macrophages principalement et engendre la formation de cellules spumeuses appelées « cellules de Gaucher ». Dans cette maladie de surcharge lysosomale, les caractéristiques cliniques traduisent la distribution des cellules de Gaucher au niveau hépatique, splénique, médullaire, osseux et pulmonaire. L'accumulation de glucocérébroside dans le foie et la rate entraîne une hépatosplénomégalie. L'atteinte osseuse entraîne des anomalies et des malformations du squelette, ainsi que des crises douloureuses osseuses. Les dépôts médullaires et la séquestration splénique sont responsables d'une anémie et d'une thrombopénie cliniquement significatives.
La substance active de VPRIV, la vélaglucérase alfa, est produite par activation génique dans une lignée de cellules humaines. La vélaglucérase alfa est une glycoprotéine. Ce monomère d'environ 63 kDa est constitué de 497 acides aminés et présente une séquence d'acides aminés identique à l'enzyme produite naturellement (la glucocérébrosidase). On compte cinq sites de N-glycosylation
potentiels, quatre d'entre eux étant occupés. La vélaglucérase alfa est fabriquée de telle sorte à contenir en priorité des glycanes hautement mannosylés afin de faciliter l'internalisation de l'enzyme par les cellules phagocytaires cibles via le récepteur au mannose.
La vélaglucérase alfa compense ou remplace la bêta-glucocérébrosidase (l'enzyme responsable de l'hydrolyse du glucocérébroside en glucose et en céramide dans le lysosome) réduisant ainsi la quantité de glucocérébroside accumulé et corrigeant la physiopathologie de la maladie de Gaucher. La vélaglucérase alfa augmente le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire et réduit les volumes hépatique et splénique chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.
Dans les études 025EXT et 034, les patients ont eu la possibilité de recevoir leur traitement à domicile. Dans l'étude 025EXT, 7 patients sur les 10 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours des 60 mois de traitement. Dans l'étude 034, 25 patients sur les 40 inclus ont pu être traités à domicile au moins une fois au cours de ce protocole de 12 mois.
Efficacité et sécurité cliniques
Études portant sur des patients naïfs de traitement
L'étude 025 était une étude en ouvert de 9 mois portant sur 12 adultes (≥ 18 ans) naïfs de traitement enzymatique substitutif (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des 12 mois précédant leur inclusion dans l'étude). La vélaglucérase alfa a tout d'abord été administrée selon un schéma d'escalade de doses aux trois premiers patients (15, 30, 60 unités/kg), puis les neuf patients restants ont débuté le traitement par une dose de 60 unités/kg.
Des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées en termes de taux d'hémoglobine et de numération plaquettaire dès 3 mois de traitement, ainsi qu'en termes de volumes hépatique et splénique à 6 et 9 mois de traitement par la vélaglucérase alfa.
Dix patients ayant terminé l'étude 025 ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert (025EXT), parmi lesquels 8 l'ont suivie dans son intégralité. Après au moins 12 mois de traitement par vélaglucérase alfa en continu, on a pu procéder à une réduction progressive de la posologie (de 60 à 30 unités/kg) chez l'ensemble des patients lorsqu'au moins deux des quatre objectifs thérapeutiques de l'enzymothérapie substitutive de « l'Année 1 » pour la maladie de Gaucher de type 1 étaient atteints. Les patients ont reçu des doses comprises entre 30 et 60 unités/kg (dose médiane : 35 unités/kg) une semaine sur deux sur une période allant jusqu'à 84 mois (7 ans). Une activité clinique soutenue a été observée tout au long du traitement (à savoir, amélioration du taux d'hémoglobine et de la numération plaquettaire et diminution des volumes hépatique et splénique).
Après 57 mois, chez 8 patients sur 8 le score BMB (Bone Marrow Burden) pour le rachis lombaire, évalué par IR, était, diminué d'au moins 2 points. Une amélioration, par rapport aux Z-scores initiaux, des valeurs moyennes de densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire et du col du fémur a été observée au 24e mois (0,4 ; IC à 95 % [0,1 ; 0,7]) et au 33e mois (0,4 ; IC à 95 % [0,2 ; 0,6], respectivement. Après sept années de traitement, l'augmentation moyenne des Z-scores par rapport aux résultats initiaux était de 0,7 (IC à 95 % [0,4 ; 1,0]) pour le rachis lombaire et de 0,5 (IC à 95 % [0,2 ; 0,7]) pour le col du fémur. Selon la classification OMS, aucun des patients n'a atteint un stade de densité osseuse plus sévère que celui des évaluations initiales.
L'étude 032 était une étude d'efficacité de 12 mois, randomisée, en parallèle, en double aveugle, ayant recruté 25 patients âgés d'au moins 4 ans et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive depuis au moins 30 mois avant leur inclusion à l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Après randomisation, les patients ont reçu la vélaglucérase alfa à une dose soit de 45 unités/kg (N=13), soit de 60 unités/kg (N=12) une semaine sur deux.
La dose de vélaglucérase alfa à 60 unités/kg par voie intraveineuse une semaine sur deux a montré des améliorations cliniques significatives par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine
(+2,4 g/dl) et de la numération plaquettaire (+50,9 x 109/l). Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,46 à 1,22 fois la normale (réduction moyenne de 17 %) et de 14,0 à 5,75 fois la normale (réduction moyenne de 50 %), respectivement. Des améliorations significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le groupe sous 45 unités/kg en termes de taux d'hémoglobine (+2,4 g/dl) et de numération plaquettaire (+40,9 x 109/l). Les volumes hépatique et splénique ont quant à eux présenté une réduction de 1,40 à 1,24 fois la normale (réduction moyenne de 6 %) et de 14,5 à 9,50 fois la normale (réduction moyenne de 40 %), respectivement.
L'étude 039 était une étude de non-infériorité de 9 mois, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence (imiglucérase) ayant recruté 34 patients âgés de 4 ans minimum et naïfs de traitement de remplacement (à savoir, absence totale d'enzymothérapie substitutive au cours des
12 mois précédant leur inclusion à l'étude). Les patients devaient présenter une anémie liée à la maladie de Gaucher et soit une thrombopénie, soit une organomégalie. Les patients ont reçu soit
60 unités/kg de vélaglucérase alfa (N=17), soit 60 unités/kg d'imiglucérase (N=17) une semaine sur deux.
L'augmentation moyenne absolue par rapport aux valeurs initiales du taux d'hémoglobine était de 1,624 g/dl (± 0,223 écart type) après 9 mois de traitement par vélaglucérase alfa. Cette augmentation du taux d'hémoglobine s'est révélée cliniquement et statistiquement non inférieure à l'imiglucérase (différence moyenne entre les traitements [vélaglucérase alfa – imiglucérase] entre les valeurs initiales et les valeurs à 9 mois) : 0,135 g/dl). Aucune différence statistiquement significative entre la vélaglucérase alfa et l'imiglucérase n'a été observée en termes d'évolution de la numération plaquettaire, des volumes hépatique et splénique après 9 mois de traitement par vélaglucérase alfa, et d'obtention de la première réponse de l'hémoglobine (à savoir, augmentation de 1 g/dl par rapport aux valeurs initiales).
Étude portant sur des patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par VPRIV
L'étude 034 était une étude de sécurité de 12 mois en ouvert ayant recruté 40 patients âgés de 4 ans minimum ayant reçu un traitement par imiglucérase à des doses s'échelonnant de 15 à 60 unités/kg pendant au minimum 30 mois consécutifs. Les patients devaient avoir reçu l'imiglucérase selon un schéma posologique stable pendant au moins 6 mois avant leur inclusion à l'étude. Le traitement par la vélaglucérase alfa a été administré de manière identique au traitement par imiglucérase tant en termes de nombre d'unités, que de posologie. Le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire ont été évalués en fonction de leur évolution par rapport aux valeurs initiales, lesquelles correspondaient aux valeurs obtenues à la fin de leur traitement par imiglucérase.
Chez les patients passés d'un traitement par imiglucérase à un traitement par vélaglucérase alfa, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire se sont maintenus aux niveaux thérapeutiques tout au long des 12 mois de traitement.
L'étude 058 était une étude de sécurité clinique en ouvert menée chez 211 patients, dont 205 patients traités antérieurement par imiglucérase, 6 patients naïfs de traitement et 57 patients âgés de 65 ans ou plus (56 patients sur 57 étant passés du traitement par imiglucérase au traitement par
vélaglucérase alfa). Les patients ayant été traités préalablement par imiglucérase ont reçu des perfusions de vélaglucérase alfa toutes les deux semaines à raison du même nombre d'unités que l'imiglucérase, dans un intervalle de 15 à 60 unités/kg. Les patients qui recevaient antérieurement une dose < 15 unités/kg ont reçu une dose de 15 unités/kg de vélaglucérase alfa.
Les patients traités antérieurement par imiglucérase ont reçu un nombre médian de 8 perfusions de vélaglucérase alfa, avec une durée médiane de traitement de 15,1 semaines. Le profil de sécurité chez ces patients a été similaire à celui observé dans les autres études cliniques. Seul 1 patient sur les 163 patients analysés a développé des anticorps anti-vélaglucérase alfa pendant l'étude.
Chez les patients traités antérieurement par imiglucérase, les taux moyens d'hémoglobine et de plaquettes se sont maintenus pendant toute l'étude et sont restés dans les valeurs normales.
Étude d'extension 044
Au total, 95 des patients ayant participé aux études 032, 034 et 039 (73 adultes et 22 sujets pédiatriques) ont poursuivi leur traitement par vélaglucérase alfa dans une étude d'extension en ouvert. Parmi eux, 57 patients étaient naïfs de tout traitement. Tous ont reçu une enzymothérapie substitutive d'au moins 2 ans avec un suivi moyen de 4,5 ans (min. 2,3 ans – max. 5,8 ans).
Dans cette étude, le taux d'hémoglobine, la numération plaquettaire, les volumes hépatique et splénique des patients naïfs de traitement ont été évalués après 24 mois de traitement (résultats présentés dans le Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats à 24 mois – évolution par rapport aux valeurs initiales – étude 044 population en ITT
| Paramètres cliniques | Groupe vélaglucérase alfa global (N = 39) - Évolution moyenne par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 %) |
Patients traités par imiglucérase pendant 9 mois, puis par vélaglucérase alfa pendant 15 mois (N = 16) - Évolution moyenne par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 %) |
Patients traités par imiglucérase au long cours puis par vélaglucérase alfa (N = 38) - Évolution moyenne par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 %) |
| Taux d'hémoglobine (g/dl) |
2,75 (2,28 ; 3, 22) |
2,00 (1,25 ; 2,75) |
-0,05 (-0,34 ; 0,25) |
| Numération plaquettaire (x109/l) |
87,85 (72,69 ; 103,00) |
160,94 (117,22 ; 204,66) |
9,03 (-2,60 ; 20,66) |
| Volume hépatique exprimé en % de la masse corporelle* |
-1,21 (-1,50 ; -0,91) |
-1,69 (-2,16 ; -1,21) |
-0,03 (-0,10 ; 0,05) |
| Volume splénique exprimé en % de la masse corporelle*§ |
-2,66 (-3,50 ; -1,82) |
-3,63 (-7,25 ; -0,02) |
-0,11 (-0,19 ; -0,03) |
| § N'inclut pas les patients splénectomisés ; N = 30, 6 et 34 pour les 3 groupes mentionnés ci-dessus. * Les volumes hépatique et splénique sont exprimés en pourcentage de la masse corporelle. Notons qu'une rate normale est définie comme ayant un volume de 0,2 % de la masse corporelle et un foie normal comme ayant un volume de 2,5 % de la masse corporelle. Remarque : une imputation des données manquantes intermittentes a été réalisée. |
|||
Dans cette étude, la DMO a été évaluée par absorptiométrie biphotonique du rachis lombaire et du col du fémur. Parmi les 31 patients adultes naïfs de traitement ayant reçu un traitement par vélaglucérase alfa, le Z-score initial moyen était de -1,820 (IC à 95 % [-2,21 – -1,43]) pour le rachis lombaire avec une augmentation de 0,62 (IC à 95 % [0,39 – 0,84]) par rapport aux valeurs initiales après 24 mois de traitement par vélaglucérase alfa. Des résultats similaires ont été observés chez les patients naïfs de traitement ayant reçu un traitement par imiglucérase de 9 mois suivi d'un traitement par vélaglucérase alfa de 15 mois. Chez les patients passés d'un traitement au long cours par imiglucérase à un traitement par vélaglucérase alfa, la DMO du rachis lombaire était maintenue à 24 mois. En revanche, aucune différence significative sur la DMO du col du fémur n'a été observée.
Dans la population pédiatrique (patients âgés de 4 à 17 ans), une augmentation du Z-score de la stature moyenne au cours des 60 mois de traitement a été observée sur l'ensemble de la population naïve de traitement, ce qui suggère un effet bénéfique du traitement par la vélaglucérase alfa sur la croissance staturale. Des effets similaires ont été décrits au cours des 48 mois de suivi chez les sujets pédiatriques ayant reçu un traitement de 9 mois par imiglucérase suivi d'un traitement par vélaglucérase alfa. Les
sujets pédiatriques passés d'un traitement au long cours par imiglucérase à un traitement par vélaglucérase alfa dans le cadre de l'étude 034 avaient des Z-scores initiaux de la stature moyenne supérieurs, lesquels sont restés stables sur le temps.
Ces effets sur le taux d'hémoglobine, la numération plaquettaire, le volume des organes, la densité minérale osseuse et la stature se sont maintenus jusqu'au terme de l'étude.
Étude 402
L'étude 402 était une étude de phase IV, en ouvert et à un seul bras, qui évaluait l'effet de VPRIV sur la pathologie osseuse chez 21 sujets adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et n'ayant jamais reçu de traitement. L'analyse primaire de l'efficacité a été effectuée chez 16 sujets ayant terminé 24 mois de traitement par VPRIV, dont l'âge médian était de 46 ans à l'inclusion et dont le Z-score moyen (ET) de la DMO était de -1,93 (0,876) à l'inclusion.
Dans cette étude, le critère d'efficacité principal était l'évolution, entre l'inclusion et le mois 24, du Z-score de la DMO du rachis lombaire, mesuré par la méthode DXA. Une tendance positive a été observée pour le critère d'efficacité principal [évolution du Z-score de la DMO du rachis lombaire entre l'inclusion et le mois 24, moyenne [ET] 0,17 (0,394), IC à 95 % -0,04, 0,38], mais l'effet n'était pas statistiquement significatif (valeur p 0,1077). Aucun effet pertinent de VPRIV sur le Z-score de la DMO du rachis lombaire n'a été observé après 1 an de traitement.
Les critères d'évaluation secondaires [population ITT : CO (cas observés)], tels qu'ils apparaissent dans le tableau 3 ci-dessous, étaient conformes aux études précédentes.
Tableau 3 : Critères d'évaluation secondaires dans l'étude SHP-GCB-402 - Moyenne (ET) à l'inclusion, évolution moyenne entre l'inclusion et le mois 24, IC à 95 %
| Paramètres cliniques | Moyenne (ET) à l'inclusion |
Évolution moyenne entre l'inclusion et le mois 24 [IC à 95 %] |
| Score BMB (Bone Marrow Burden) (n=13) |
7,8 (2,61) | -3,0 [-4,4 ; -1,6] |
| Taux d'hémoglobine (g/dL) (n=18) |
13,1 (1,30) | 0,90 [0,29 ; 1,51] |
| Numération plaquettaire (x 109/L) (n=16) |
135,3 (47,94) | 69,16 [40,67 ; 97,64] |
| Volume hépatique exprimé en % de la masse corporelle (n=15) |
2,8 (0,59) | -0,45 [-0,67 ; -0,22] |
| Volume splénique exprimé en % de la masse corporelle (n=15) |
1,0 (0,86) | -0,56 [-0,97 ; -0,15] |
| IC = intervalle de confiance ; ET = écart type | ||
Le profil de sécurité était cohérent avec les données des études précédentes ; aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.
Population pédiatrique
L'usage du produit chez cette population spécifique âgée de 4 à 17 ans est soutenu par des résultats issus d'études contrôlées chez des adultes et des enfants/adolescents [20 des 94 patients (21 %)]. Les profils d'efficacité et de sécurité étaient similaires entre les patients adultes et les patients pédiatriques. Les études permettaient l'inclusion de patients âgés de 2 ans et plus et les profils d'efficacité et de sécurité d'emploi du produit sont supposés similaires jusqu'à l'âge de 2 ans. Toutefois, aucune donnée concernant des enfants âgés de moins de 4 ans n'est disponible à ce jour. Les effets sur la stature ont été évalués au cours de l'étude 044 (voir rubrique 5.1, étude d'extension 044).
L'étude de phase I/II HGT-GCB-068 est un essai exploratoire mené afin d'étudier l'efficacité et la sécurité du traitement enzymatique substitutif par vélaglucérase alfa chez des enfants et adolescents
atteints de la maladie de Gaucher de type 3, naïfs de traitement. Il s'agissait d'une étude multicentrique en ouvert au cours de laquelle la vélaglucérase alfa à la dose de 60 U/kg a été administrée en perfusion intraveineuse une semaine sur deux (q2s) pendant 12 mois chez 6 patients (âgés de 2 à 17 ans lors de l'inclusion) ayant un diagnostic confirmé de maladie de Gaucher de type 3.
Dans cette étude exploratoire de faible taille, les résultats concernant l'efficacité sur les manifestations non neurologiques et le profil de sécurité de la vélaglucérase alfa par voie intraveineuse, chez des patients présentant une maladie de Gaucher de type 3, étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Dans cette étude, à l'exception d'un patient, il n'a pas été observé d'améliorations significatives des manifestations neurologiques de la maladie de Gaucher de type 3.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec VPRIV dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Gaucher de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
asthénie
augmentation de la température corporelle
céphalée
dorsalgie
douleur abdominale
douleur abdominale haute
douleur osseuse
fatigue
réaction liée à la perfusion
sensation vertigineuse
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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