Voydeya 50 mg + 100 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du complément, Code ATC : L04AJ09
Mécanisme d'action
Le danicopan se lie de façon réversible au facteur D du complément et agit comme un inhibiteur sélectif de la fonction de ce facteur. En inhibant le facteur D, le danicopan bloque sélectivement l'activation de la voie alterne du complément, ce qui empêche la synthèse de plusieurs protéines effectrices, dont les fragments de C3, après l'activation de la voie alterne. Les deux autres voies du complément (voie classique et voie des lectines) restent actives. L'effet inhibiteur du danicopan sur l'activation de la voie alterne inhibe le dépôt de fragments de C3 à la surface des érythrocytes HPN ; ce dépôt est une cause majeure de l'hémolyse extra-vasculaire (HEV) qui peut devenir cliniquement significative dans un petit sous-groupe de patients atteints d'HPN traités par un inhibiteur de C5. Le maintien de l'inhibition de la protéine C5 permet de contrôler les conséquences physiopathologiques engageant le pronostic vital de l'activation de la voie terminale du complément sous-jacente à l'HPN.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints d'HPN présentant une HEV cliniquement significative traités par le ravulizumab ou l'eculizumab, le danicopan a induit l'inhibition attendue de l'activité de la voie alterne, une réduction des taux plasmatiques de Bb (un produit de clivage du facteur B du complément par le facteur D), ainsi qu'une diminution du dépôt de fragments de C3 sur les érythrocytes HPN circulants.
Électrophysiologie cardiaque
Des doses uniques de 400 mg, 800 mg et 1 200 mg de danicopan administrées par voie orale n'ont pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc. Il n'a pas été observé de signaux explicites concernant des anomalies des intervalles ou des formes d'ondes sur l'ECG.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du danicopan chez les patients adultes atteints d'HPN présentant une HEV cliniquement significative ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude ALXN2040PNH301). Dans l'étude ont été inclus 86 patients atteints d'HPN qui avaient été traités par le ravulizumab ou l'eculizumab à une dose stable pendant au moins les six mois précédant l'inclusion et qui présentaient une anémie (taux d'hémoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dL [5,9 mmol/L]) avec un taux de réticulocytes ≥ 120 × 10⁹/L, avec ou sans support transfusionnel.
Le danicopan était administré conformément à la posologie recommandée indiquée à la rubrique 4.2 (150 mg trois fois par jour, et jusqu'à une dose maximale de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique).
Les antécédents vaccinaux étaient passés en revue et les patients devaient recevoir une vaccination antiméningococcique avant ou au moment de l'instauration du traitement par le danicopan si le statut vaccinal au cours des trois ans précédents ne pouvait pas être vérifié.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le danicopan ou le placebo trois fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab administré dans les deux groupes. Après la semaine 12, tous les patients ont reçu le danicopan en association avec leur traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab jusqu'à la semaine 24. À la fin des périodes de traitement (semaine 24), il était proposé aux patients d'entrer dans une période d'extension à long-
terme au cours de laquelle ils continuaient à recevoir le danicopan avec le traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab.
Les caractéristiques démographiques ou initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L'histoire de l'HPN était comparable entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe contrôle recevant le placebo. L'âge moyen à l'inclusion était de 52,8 ans et la majorité des patients étaient de sexe féminin (62,8 %). Lors de l'inclusion, le taux moyen d'hémoglobine était de 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] et le taux moyen de réticulocytes était de 239,40 × 10⁹/L. Au cours des
24 semaines précédant l'administration de la première dose, 76 patients (88,4 %) avaient reçu des transfusions de concentré érythrocytaire ou de sang total et le nombre moyen de transfusions était de 2,6. Le taux moyen de LDH était de 298,13 U/L et le score FACIT-Fatigue moyen de 33,24. Dans l'étude ont été inclus 51 patients (59,3 %) traités par ravulizumab et 35 patients (40,7 %) traités par eculizumab.
Le critère d'évaluation principal était la variation du taux d'Hb entre l'inclusion et la semaine 12. Les critères secondaires étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL
[1,2 mmol/L] du taux d'Hb à la semaine 12 en l'absence de transfusion, le pourcentage de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion (absence de recours aux transfusions) jusqu'à la semaine 12, la variation du score du questionnaire d'évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue) à la semaine 12 par rapport au score initial et la variation en nombre absolu des réticulocytes à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. L'absence de recours aux transfusions était considérée comme atteint uniquement chez les patients qui n'avaient pas reçu de transfusions et pour lesquels aucune transfusion n'était justifiée selon les recommandations du protocole entre l'inclusion et la semaine 12 de la première période de traitement.
Pour l'analyse de l'efficacité, les données principales sont fondées sur une analyse prédéfinie effectuée après que les 63 premiers patients randomisés aient atteint la fin de la première période de traitement de 12 semaines (traitement terminé ou arrêté).
Le danicopan en association avec le ravulizumab ou l'eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l'eculizumab pour le critère d'évaluation principal et a induit une augmentation statistiquement significative du taux d'Hb entre l'inclusion et la semaine 12. La variation de la moyenne des moindres carrés (MC) du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale était de 2,94 g/dL [1,82 mmol/L] dans le groupe danicopan contre 0,50 g/dL [0,31 mmol/L] dans le groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était de 2,44 g/dL [1,51 mmol/L] (IC à 95 % : 1,69 [1,05] ; 3,20 [1,99]) ; p < 0,0001). Par rapport au placebo, on observe avec danicopan une amélioration statistiquement significative des quatre critères d'évaluation secondaires : le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux
d'hémoglobine en l'absence de transfusion (59,5 % contre 0 %, différence entre les traitements : 46,9
[IC à 95 % : 29,2 ; 64,7] ; p < 0,0001), le pourcentage de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion (83,3 % contre 38,1 %, différence entre les traitements : 41,7 [IC à 95 % : 22,7 ; 60,8] ; p = 0,0004), la variation du score FACIT Fatigue (7,97 contre 1,85, différence entre les traitements : 6,12 [IC à 95 % : 2,33 ; 9,91] ; p = 0,0021) et la variation du taux de réticulocytes (-83,8 contre 3,5, différence entre les traitements : -87,2 [IC à 95 % : -117,7 ; -56,7] ; p < 0,0001).
Les résultats supplémentaires à la semaine 12 chez l'ensemble des patients randomisés (N = 86), concordent avec les résultats issus de l'analyse principale de l'efficacité (N = 63). Le danicopan en association avec le ravulizumab ou l'eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l'eculizumab pour le critère d'évaluation principal et a induit une augmentation statistiquement significative du taux d'Hb entre l'inclusion et la semaine 12 (voir tableau 2 et
figure 1). Par rapport au placebo, le danicopan a également induit des améliorations statistiquement significatives pour les quatre critères d'évaluation secondaires (voir tableau 2).
Pendant la première période de traitement de 12 semaines, la dose a été augmentée de 150 mg à
200 mg trois fois par jour chez 14 des 57 patients (24,6 %) du groupe danicopan en association. Quatre patients (deux patients randomisés dans le groupe placebo et deux patients randomisés dans le groupe
danicopan) ont arrêté le traitement pendant la première période de traitement. Il n'a pas été rapporté d'arrêts du traitement en raison d'une hémolyse.
Tableau 2 : Analyses des résultats à la semaine 12 du critère d'évaluation principal et des critères secondaires (ensemble des patients randomisés)

	Danicopan (en association avec le ravulizumab ou l'eculizumab) N = 57	Placebo (en association avec le ravulizumab ou l'eculizumab) N = 29
Variation du taux d'hémoglobine (critère principal)
Variation moyenne entre l'inclusion et la semaine 12 (g/dL [mmol/L])	2,81 [1,74]	0,46 [0,29]
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	2,35 [1,46] (1,63 [1,01] ; 3,06 [1,90])
Pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d'hémoglobine en l'absence de transfusion
À la semaine 12 (%)	54,4	0
Différence entre les traitements** (IC à 95 %)	47,5 (32,6 ; 62,4)
Pourcentage de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion
Jusqu'à la semaine 12 de la période de traitement (%)	78,9	27,6
Différence entre les traitements**(IC à 95 %)	48,4 (31,8 ; 64,9)
Variation du score FACIT Fatigue
Variation moyenne entre l'inclusion et la semaine 12	8,10	2,38
Différence entre les traitements* (IC à 95 %) :	5,72 (2,62; 8,83)
Variation du taux de réticulocytes
Variation moyenne entre l'inclusion] et la semaine 12 (109/L)	-92,5	-0,8
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	-91,7 (-120,1; -63,4)

* Selon un modèle à effets mixtes pour mesures répétées.
** Les différences des taux et les IC à 95 % associés ont été calculés selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy.
Figure 1 : Variation moyenne du taux d'hémoglobine entre l'inclusion et la semaine 12 (ensemble des patients randomisés)
Les résultats à la semaine 24 concordaient avec ceux observés à la semaine 12, ce qui corrobore le maintien de l'effet. Chez les 55 patients atteints d'HPN traités par le danicopan pendant 24 semaines, la variation de la moyenne des MC (Moyenne Cumulative) du taux d'Hb entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC à 95 % : 2,42 [1,50] ; 3,48 [2,16]), l'absence de recours aux transfusions a été maintenue jusqu'à la semaine 24 chez 69,1 % des patients, et 41,8 % des patients avaient obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d'Hb à la semaine 24 en l'absence de transfusion. Il a également été observé chez ces patients des améliorations uniformes du score FACIT-Fatigue qui ont été maintenues pendant 24 semaines ; la variation moyenne par rapport au score initial était de 6,19 points (IC à 95 % : 4,10 ; 8,29).
Un total de 80 patients sont entrés dans la période d'extension à long terme, durant laquelle tous les patients ont reçu du danicopan. Les résultats d'efficacité jusqu'à la semaine 72 concordent avec ceux observés aux semaines 12 et 24. Chez les patients ayant reçu le danicopan pendant 72 semaines
(N = 38), la variation moyenne du taux d'Hb entre l'inclusion et la semaine 72 était de 2,81 g/dL [1,74 mmol/L].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Voydeya dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'HPN (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).