Voriconazole 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antifongiques systémiques, dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d'action principal du voriconazole est l'inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/mL (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/mL) et de 3742 ng/mL (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/mL). Aucune relation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques et cette relation n'a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n'ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

Efficacité clinique et sécurité d'emploi

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L'efficacité clinique du voriconazole, définie comme une réponse partielle ou complète, a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète), ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 μg/mL.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Concentrations critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d'isoler et d'identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.

Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'homme sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant l'activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier l'espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l'antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les concentrations critiques établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Concentrations critiques EUCAST

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Espèces de Candida et Aspergillus </td> <td colspan="2"> Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) critiques (mg/L) </td> </tr> <tr> <td> ≤S (Sensible) </td> <td> &gt;R (Résistant) </td> </tr> <tr> <td> Candida albicans </td> <td> 0,06 </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Candida dubliniensis </td> <td> 0,06 </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Candida glabrata </td> <td> Données insuffisantes (DI) </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Candida krusei </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Candida parapsilosis </td> <td> 0,125 </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Candida tropicalis </td> <td> 0,125 </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Candida guilliermondii </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques non liées à l'espèce pour Candida </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Aspergillus fumigatus </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Aspergillus nidulans </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Aspergillus flavus </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Aspergillus niger </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Aspergillus terreus </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td> Concentrations critiques non liées à l'espèce </td> <td> DI </td> <td> DI </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la concentration critique Sensible/Intermédiaire (S/I) sont rares, ou pas encore reportées. L'identification et les tests de sensibilité aux antifongiques sur de telles souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Jusqu'à ce que des preuves soient obtenues concernant la réponse clinique pour les isolats confirmés avec une CMI au-dessus de la concentration critique de résistance actuelle, ils doivent être déclarés résistants. Une réponse clinique de 76 % a été obtenue dans les infections causées par les espèces mentionnées ci-dessous lorsque les CMI étaient inférieures ou égales aux seuils épidémiologiques. Par conséquent, les populations de type sauvage de C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis et C. tropicalis sont considérées comme sensibles. Les valeurs seuils épidémiologiques de ces espèces sont en général plus élevées que celles pour C. albicans. Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida. Elles sont destinées à être utilisées uniquement pour les organismes ne présentant pas de concentrations critiques spécifiques. La zone d'incertitude technique (ZIT) est 2. Signaler comme R avec le commentaire suivant « Dans certaines situations cliniques (formes d'infections non invasives), le voriconazole peut être utilisé à condition qu'une exposition suffisante soit assurée ». Les valeurs seuils épidémiologiques pour ces espèces sont en général une dilution de raison 2 plus élevées que pour A. fumigatus. Les concentrations critiques non liées à l'espèce n'ont pas été déterminées. </td> </tr> </tbody></table>

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L'efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.

Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2-85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2-232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant l'arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l'hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d'environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l'étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l'analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucune évaluation n'a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.

Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

<table> <tbody><tr> <td> Temps d'évaluation </td> <td> Voriconazole (N = 248) </td> <td> Amphotéricine B → fluconazole (N = 122) </td> </tr> <tr> <td> En fin du traitement </td> <td> 178 (72 %) </td> <td> 88 (72 %) </td> </tr> <tr> <td> 2 semaines après la fin du traitement </td> <td> 125 (50 %) </td> <td> 62 (51 %) </td> </tr> <tr> <td> 6 semaines après la fin du traitement </td> <td> 104 (42 %) </td> <td> 55 (45 %) </td> </tr> <tr> <td> 12 semaines après la fin du traitement </td> <td> 104 (42 %) </td> <td> 51 (42 %) </td> </tr> </tbody></table>

Infections réfractaires graves à Candida

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S.apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d'un organisme y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d'entre eux, le traitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives - Efficacité chez les receveurs d'une GCSH sans antécédents d'IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le Succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l'étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d'une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l'ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l'étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l'itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td> Critères de l'étude </td> <td> Voriconazole N = 224 </td> <td> Itraconazole N = 241 </td> <td> Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 % </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td> Succès à 180 jours\* </td> <td> 109 (48,7 %) </td> <td> 80 (33,2 %) </td> <td> 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)\*\* </td> <td> 0,0002\*\* </td> </tr> <tr> <td> Succès à 100 jours </td> <td> 121 (54,0 %) </td> <td> 96 (39,8 %) </td> <td> 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)\*\* </td> <td> 0,0006\*\* </td> </tr> <tr> <td> Prophylaxie par le médicament à l'étude pendant au moins 100 jours </td> <td> 120 (53,6 %) </td> <td> 94 (39,0 %) </td> <td> 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) </td> <td> 0,0015 </td> </tr> <tr> <td> Survie à 180 jours </td> <td> 184 (82,1 %) </td> <td> 197 (81,7 %) </td> <td> 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) </td> <td> 0,9107 </td> </tr> <tr> <td> IFI prouvée ou probable développée jusqu'au jour 180 </td> <td> 3 (1,3 %) </td> <td> 5 (2,1 %) </td> <td> -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) </td> <td> 0,5390 </td> </tr> <tr> <td> IFI prouvée ou probable développée jusqu'au jour 100 </td> <td> 2 (0,9 %) </td> <td> 4 (1,7 %) </td> <td> -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) </td> <td> 0,4589 </td> </tr> <tr> <td> IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec le médicament à l'étude </td> <td> 0 </td> <td> 3 (1,2 %) </td> <td> -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) </td> <td> 0,0813 </td> </tr> </tbody></table>

* Critère principal de l'étude.

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation.

Les taux d'IFI apparues jusqu'au Jour 180 et le critère principal de l'étude, c'est-à-dire le Succès de la prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM

<table> <tbody><tr> <td> Critères de l'étude </td> <td> Voriconazole (N = 98) </td> <td> Itraconazole (N = 109) </td> <td> Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 % </td> </tr> <tr> <td> Taux d'IFI apparues - Jour 180 </td> <td> 1 (1,0 %) </td> <td> 2 (1,8 %) </td> <td> -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) \*\* </td> </tr> <tr> <td> Succès à 180 jours\* </td> <td> 55 (56,1 %) </td> <td> 45 (41,3 %) </td> <td> 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)\*\*\* </td> </tr> </tbody></table>

* Critère principal de l'étude.

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée.

***Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation.

Conditionnement myéloablatif

<table> <tbody><tr> <td> Critères de l'étude </td> <td> Voriconazole (N = 125) </td> <td> Itraconazole (N = 143) </td> <td> Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 % </td> </tr> <tr> <td> Taux d'IFI apparues -Jour 180 </td> <td> 2 (1,6 %) </td> <td> 3 (2,1 %) </td> <td> -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) \*\* </td> </tr> <tr> <td> Succès à 180 jours\* </td> <td> 70 (56,0 %) </td> <td> 53 (37,1 %) </td> <td> 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)\*\*\* </td> </tr> </tbody></table>

* Critère principal de l'étude.

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée.

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation.

Prophylaxie secondaire des IFI - Efficacité chez les receveurs d'une GCSH avec antécédents d'IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d'une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d'une GCSH allogénique avec antécédents d'IFI prouvée ou probable. Le critère principal de l'étude était le taux de survenue d'IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d'IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l'étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d'une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose œsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans.

Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n'a eu d'allongement du QTc ³ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.