Vizamyl 400 mbq/ml, solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Un examen TEP avec flutémétamol (<sup>18</sup>F) doit être demandé par des cliniciens expérimentés dans la prise en charge clinique des maladies neurodégénératives.
Les images obtenues avec VIZAMYL ne doivent être interprétées que par des médecins nucléaires formés à l'interprétation d'images TEP avec le flutémétamol (<sup>18</sup>F). Une imagerie Tomodensitométrique (TDM) couplée récente ou par Résonance Magnétique (IRM) du patient est recommandée afin d'obtenir une image de fusion TEP-TDM ou TEP-IRM en cas d'incertitude quant à l'emplacement de la substance grise et de la limite substance grise/blanche sur l'examen TEP (voir la rubrique 4.4 Interprétation des images obtenues avec VIZAMYL).
Posologie
<i>Adultes </i>
L'activité recommandée pour un adulte est de 185 MBq de flutémétamol (<sup>18</sup>F) administrés par voie intraveineuse (en bolus de 40 secondes environ). Le volume de l'injection ne doit pas être inférieur à 1 mL et ne doit pas excéder 10 mL.
Populations particulières
Aucune étude étendue de détermination et d'ajustement de la dose chez des populations normales et particulières n'a été effectuée avec ce médicament.
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée sur la base de l'âge.
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
VIZAMYL n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique significative. Il convient d'évaluer attentivement l'activité à administrer car la dose effective reçue peut être plus élevée chez ces patients (voir la rubrique 4.4). La pharmacocinétique du flutémétamol (<sup>18</sup>F) chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été caractérisée.
<i>Population pédiatrique </i>
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de VIZAMYL dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
VIZAMYL est à utiliser en injection intraveineuse.
L'activité du flutémétamol (<sup>18</sup>F) doit être mesurée avec un activimètre immédiatement avant l'injection.
L'injection de VIZAMYL à l'aide d'un cathéter intraveineux court (environ 12,5 cm ou moins) diminue la possibilité d'une adsorption de la substance active par le cathéter.
VIZAMYL est prévu pour un usage multidose. Il ne doit pas être dilué.
La dose est administrée par injection intraveineuse en bolus de 40 secondes environ. En cas d'utilisation d'un cathéter intraveineux, faire suivre l'injection d'un rinçage par injection intraveineuse de 5 à 15 mL d'une solution injectable isotonique stérile de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) afin d'assurer l'administration complète de la dose requise.
L'injection de flutémétamol (<sup>18</sup>F) doit se faire par voie intraveineuse afin d'éviter toute irradiation due à une extravasation locale, ainsi que des artefacts d'imagerie.
<i>Acquisition des images </i>
L'acquisition des images VIZAMYL doit débuter 90 minutes après l'injection, à l'aide d'un tomographe TEP en mode 3D avec corrections appropriées des données. Positionner le patient en décubitus dorsal, le cerveau du patient (y compris le cervelet) doit être positionné de façon à figurer sur un seul champ de vue de la caméra. La tête du patient doit être inclinée de sorte que le plan commissure antérieure-commissure postérieure (CA-CP) fasse un angle droit avec l'axe d'entrefer du tomographe TEP. Pour ce faire, la tête doit être positionnée dans une têtière adéquate. Il est parfois nécessaire de limiter les mouvements de la tête à l'aide de bandes de contention adhésives ou de tout autre moyen de contention souple pour la tête.
Il est recommandé d'utiliser pour la reconstruction itérative ou par rétroprojection filtrée, une épaisseur de coupe de 2 à 4 mm, et une taille de matrice de 128 x 128 avec des tailles de pixel d'environ 2 mm. Lorsqu'un filtre de post-lissage est appliqué avec une largeur totale à mi-hauteur (FWHM) de 5 mm maximum, le filtre FWHM recommandé doit être choisi pour optimiser le rapport signal/bruit tout en préservant la netteté de l'image reconstruite. La durée de l'examen sera généralement de 20 minutes.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques chez la femme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit être écartée. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitude quant à une éventuelle grossesse, (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants (le cas échéant) doivent être envisagées.
Grossesse
Aucune étude n'a été menée chez des femmes enceintes. Aucune étude des effets du
flutémétamol (18F) sur la reproduction n'a été menée chez l'animal (voir la rubrique 5.3).
Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus. Seuls les examens impératifs doivent donc être réalisés pendant la grossesse, si le bénéfice attendu excède largement le risque encouru par la mère et le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le flutémétamol (18F) est excrété dans le lait maternel pendant l'allaitement. Avant d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme qui allaite, il faut envisager de retarder l'examen jusqu'à la fin de l'allaitement ou s'assurer, dans le cas contraire, que le produit radiopharmaceutique le plus approprié a été choisi, compte tenu du passage de la radioactivité dans le lait. Si l'administration est considérée comme indispensable, l'allaitement maternel doit être interrompu pendant 24 heures et le lait tiré doit être éliminé.
Tout contact étroit avec les jeunes enfants doit être restreint dans les 24 heures suivant l'administration.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été effectuée.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le flutémétamol (18F) se lie aux plaques neuritiques β-amyloïdes dans le cerveau.
In vitro, le flutémétamol (18F) se lie aux plaques neuritiques β-amyloïdes cérébrales et, de manière négligeable, aux enchevêtrements neurofibrillaires. Les données suggèrent que le flutémétamol peut marquer les dépôts β-amyloïdes constitués et diffus et les plaques neuritiques. Il n'existe aucune preuve suggérant que le flutémétamol (18F) se lie aux formes solubles Abeta.
Lors d'études d'imagerie TEP in vivo, une corrélation quantitative a été établie chez des patients en fin de vie entre l'activité du flutémétamol (18F) fixé par la substance grise corticale et la totalité de la charge β-amyloïde mise en évidence sur des échantillons d'autopsie par marquage par anticorps anti β-amyloïdes 4G8 au niveau des plaques neuritiques comme des plaques diffuses. In-vivo, le flutémétamol (18F) peut détecter les plaques β-amyloïdes diffuses lorsqu'elles sont fréquentes. La fixation in-vivo du flutémétamol (18F) aux autres structures β-amyloïdes ou à d'autres structures ou récepteurs cérébraux n'est pas connue.
Effets pharmacodynamiques
Aux faibles niveaux de concentration présents dans VIZAMYL, le flutémétamol (18F) n'a pas d'activité pharmacodynamique détectable.
La fixation dans le cerveau et la distribution du flutémétamol (18F) n'ont pas été évaluées dans une étude spécifique visant à évaluer ses caractéristiques pharmacodynamiques. Dans deux études similaires de biodistribution et une étude clinique de phase II, les valeurs quantitatives moyennes de fixation issues des images TEP différaient entre les sujets présentant une maladie d'Alzheimer cliniquement probable et les volontaires sains dans la plupart des zones étudiées du cerveau.
Efficacité clinique
Une étude pivot chez 68 patients en fin de vie avait pour objectif d'établir les performances diagnostiques du flutémétamol (18F) pour la détection de la densité des plaques neuritiques corticales. Les résultats de l'examen TEP ont été comparés à la densité des plaques neuritiques mesurée sur des coupes de huit régions cérébrales prédéfinies des patients à l'autopsie. Les régions histopathologiques incluaient, mais n'étaient pas limitées aux régions définies par le CERAD.
L'état cognitif des patients n'avait pas été déterminé. Chez les 68 patients, l'interprétation visuelle en aveugle des examens TEP effectuée par 5 lecteurs sur la base de la majorité des interprétations des images a présenté une sensibilité de 86 % (IC à 95 % : 72 à 95 %) et une spécificité de 92 % (IC à 95 % : 74 à 99 %).
Une autre étude a permis d'étudier également la sensibilité et la spécificité du flutémétamol (18F) pour évaluer les dépôts β-amyloïdes en faisant appel à 5 autres lecteurs différents qui avaient suivi un programme de formation électronique et qui ont évalué en aveugle les images des 68 patients suivis jusqu'à autopsie de l'étude pivot. Les résultats d'histopathologie de l'étude pivot ont été utilisés. Sur
la base de la majorité des interprétations de ces images, la sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 93 % (IC à 95 % : 81 à 99 %) et de 84 % (IC à 95 % : 64 à 96 %).
Dans une étude de re-lecture qui incluait 38 patients supplémentaires ayant fait l'objet d'une autopsie du cerveau, permettant ainsi d'augmenter la population de l'étude pivot (à 106 patients), la sensibilité et la spécificité de détection de la densité des plaques neuritiques β-amyloïdes modérées à fréquentes a été en première analyse respectivement de 91 % (IC à 95 % : 82 à 96 %) et de 90 % (IC à 95 % : 74 à 98 %) sur la base de la majorité des interprétations (c.a.d.: concordance d'interprétation pour au moins 3 lecteurs sur 5 ayant suivi le programme de formation électronique). Dans une analyse secondaire, utilisant comme standard de preuve le score de densité maximum des plaques neuritiques dans trois régions du neocortex recommandées initialement par le CERAD, la sensibilité était de 92 % (IC à 95 % : 83 à 97 %) et la spécificité de 88 % (IC à 95 % : 71,0 à 97 %).
Dans une étude longitudinale, 232 patients cliniquement diagnostiqués avec un trouble cognitif léger de type amnésique (aMCI) ont subi un examen TEP initial avec le flutémétamol (18F) et ont été suivis pendant 36 mois afin de déterminer la relation entre l'imagerie au flutémétamol (18F) et les changements de statut diagnostique. 98 (42%) des 232 patients avaient un examen anormal (positif) au flutémétamol (18F). Sur les 232 patients inclus, 224 ont eu au moins une visite post-examen TEP par un comité indépendant et ont été inclus dans l'analyse. Après un suivi de 36 mois, la conversion vers une maladie d'Alzheimer a été cliniquement diagnostiquée chez 81 (35%) patients. Sur les 97 patients aMCI qui avaient un examen TEP positif et au moins une évaluation par le comité indépendant, pour 52 (54%) la conversion vers une maladie d'Alzheimer (MA) a été cliniquement diagnostiquée après 36 mois comparé aux 29 (23%) patients sur 127 qui présentaient un examen négatif et au moins une évaluation par le comité indépendant. A 36 mois, la sensibilité de l'examen au flutémétamol (18F) pour la prédiction de la conversion d'un trouble cognitif léger de type amnésique (aMCI) vers une maladie d'Alzheimer (MA) chez les 81 patients ayant converti est de 64 % (IC à 95 % : 54 à 75 %) et la spécificité chez les de 143 patients n'ayant pas converti est de 69% (IC à 95 % : 60 à 76 %). Sur la base de la majorité des interprétations des images, les rapports de probabilité positif et négatif sont respectivement de 2,04 et de 0,52. La conception de cette étude ne permet pas d'estimer le risque de progression d'un trouble cognitif léger de type (MCI) vers une maladie d'Alzheimer (MA) clinique.
Etudes cliniques démontrant la valeur additionnelle de l'utilisation de la quantification pour l'interprétation des images
La fiabilité de l'utilisation des informations quantitatives en tant qu'aide à l'évaluation visuelle a été analysée dans deux études cliniques dans lesquelles la concordance entre les deux méthodes d'interprétation des images a été comparée. Dans les deux études (n total = 379) un logiciel de quantification amyloïde marqué CE a été utilisé et le pourcentage de correspondance entre la lecture visuelle et la quantification était de 98,8% à 99%. Dans la première étude, les seuils pour la quantification amyloïde ont été calculés par rapport à la confirmation post-mortem de la charge amyloïde du cerveau en tant qu'étalon de vérité (issus de l'étude clinique pivot ayant fait l'objet d'autopsie du cerveau n=68) et une cohorte de n=105 volontaires sains utilisés pour définir la fourchette de référence pour des mesures quantitatives normales. Les valeurs seuils obtenues ont été utilisés pour catégoriser une cohorte d'examen de 172 images (33 maladies d'Alzheimer probables, 80 troubles cognitifs légers de type amnésique et 59 volontaires sains) comme négatifs ou positifs et comparés à la catégorisation par lecture visuelle. La correspondance était de 98,8% (170/172 images). Dans la deuxième étude, consistant à investiguer l'impact de la TEP amyloïde avec flutémétamol (18F) sur le diagnostic et la prise en charge thérapeutique chez une cohorte de patients dans un centre tertiaire spécialisé dans la mémoire, 207 patients ont vu leurs images interprétées par évaluation visuelle ou par logiciel marqué CE avec une correspondance de 99% (205/207 images) entre les deux méthodes.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le flutémétamol (18F) dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique car la maladie concernée par le produit spécifique ne se produit que chez les adultes (voir à la rubrique 4.2 les informations relatives à l'utilisation en pédiatrie).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
VIZAMYL 400 MBq / ml, solution injectable
Source : BDPM
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