Vistabel 4 unites allergan/0,1 ml, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants à action périphérique, code ATC : M03AX01.

La toxine botulinique de type A (neurotoxine de Clostridium botulinum) bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons cholinergiques présynaptiques en clivant la protéine SNAP-25, protéine nécessaire à l'ancrage et à la libération de l'acétylcholine par les vésicules situées au sein des terminaisons nerveuses, entraînant une dégénérescence des terminaisons nerveuses et ainsi une paralysie.

Après injection, il se produit une liaison rapide et extrêmement forte de la toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Cette étape est suivie d'un passage de la toxine à travers la membrane présynaptique par endocytose. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Cette dernière étape s'accompagne d'une inhibition progressive de la libération d'acétylcholine, les signes cliniques sont visibles au bout de 2-3 jours, le pic d'effet étant observé 5 à 6 semaines après l'injection.

Le rétablissement après injection intramusculaire se produit normalement en l'espace de 12 semaines après l'injection, lorsque les terminaisons nerveuses rétablissent leurs connexions avec les plaques basales.

Données cliniques

Rides glabellaires

537 patients présentant des rides glabellaires d'intensité modérée à sévère au maximum du froncement ont été inclus dans les études cliniques.

Les injections de VISTABEL ont diminué de façon significative la sévérité des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils jusqu'à 4 mois, les critères d'évaluations utilisés étant le jugement par l'investigateur de la sévérité des rides de la glabelle au maximum du froncement et de l'estimation par le patient du changement global dans l'apparence de ses rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils. Aucun des critères d'évaluation clinique n'a inclus une mesure objective de l'impact psychologique. Trente jours après l'injection, 80 % (325/405) des patients traités par VISTABEL ont été considérés par l'investigateur comme répondeurs (rides d'intensité légère ou absence de rides lors du froncement des sourcils) comparés aux 3 % (4/132) des patients traités par le placebo. Lors de cette même visite à 30 jours après l'injection, 89 % (362/405) des patients traités par VISTABEL ont estimé qu'ils présentaient une amélioration modérée ou importante, comparés aux 7 % (9/132) des patients traités par le placebo.

Les injections de VISTABEL ont également réduit de façon significative la sévérité des rides de la glabelle au repos. Sur les 537 patients, 39 % (210/537) avaient des rides de la glabelle modérées à sévères au repos (15% n'avaient aucune ride au repos). Parmi ces patients, 74 % (119/161) d'entre eux traités par VISTABEL ont été considérés comme répondeurs au traitement (absence de rides ou rides d'intensité légère) 30 jours après l'injection, comparés aux 20% (10/49) des patients traités par le placebo.

Les données cliniques de phase 3 avec VISTABEL sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Seulement 6,0 % (32/537) des patients avaient plus de 65 ans et les résultats d'efficacité étaient inférieurs dans cette population.

Rides de la patte d'oie

1 362 patients présentant des rides de la patte d'oie modérées à sévères observées lors d'un sourire forcé, soit seules (N = 445, Étude 191622-098) soit associées à des rides glabellaires modérées à sévères observées lors du froncement des sourcils (N= 917, Étude 191622-099), ont été inclus.

Les injections de VISTABEL ont réduit de manière significative la sévérité des rides de la patte d'oie observées lors d'un sourire forcé par comparaison au placebo à tous les temps d'évaluation (p < 0,001) pendant une durée allant jusqu'à 5 mois. Ceci a été mesuré par la proportion de patients présentant une sévérité des rides de la patte d'oie cotée en absence de rides ou rides d'intensité légère observées lors d'un sourire forcé dans les deux études pivots, jusqu'au jour 150 (à la fin de l'étude) dans l'étude 191622-098 et au jour 120 (à la fin du premier cycle de traitement) dans l'étude 191622-099. Les évaluations faites par les patients comme celles faites par les investigateurs ont montré que la proportion de patients présentant une sévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère » pour les rides de la patte d'oie observées lors d'un sourire forcé était plus importante chez les patients présentant des rides de la patte d'oie modérées observées lors d'un sourire forcé à l'inclusion, par comparaison à des rides de la patte d'oie sévères observées lors d'un sourire forcé à l'inclusion. Le Tableau 1 résume les résultats au jour 30, temps d'évaluation du critère d'efficacité principal.

Dans l'étude 191622-104 (extension de l'étude 191622-099), 101 patients précédemment randomisés dans le groupe placebo ont été inclus pour recevoir un premier traitement à la dose de 44 Unités. Les patients traités par VISTABEL ont présenté un bénéfice statistiquement significatif sur le critère d'efficacité principal par comparaison au placebo 30 jours après administration du premier traitement actif. Le taux de réponse était similaire au groupe 44 Unités 30 jours après administration du premier traitement actif dans l'étude 191622-099. Un total de 123 patients a reçu 4 cycles de traitement de 44 Unités de VISTABEL pour le traitement simultané des rides de la patte d'oie observées lors d'un sourire forcé et des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils.

Tableau 1. Jour 30 : Évaluation par l'investigateur et le patient des rides de la patte d'oie observées lors d'un sourire forcé - Taux de répondeurs (% de patients ayant présenté une sévérité des rides de la patte d'oie cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère »)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Étude clinique </td> <td rowspan="2"> Dose </td> <td> VISTABEL </td> <td> Placebo </td> <td> VISTABEL </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Évaluation de l'investigateur </td> <td colspan="2"> Évaluation du patient </td> </tr> <tr> <td> 191622-098 </td> <td> 24 Unités (rides de la patte d'oie) </td> <td> 66,7 %\* (148/222) </td> <td> 6,7 % (15/223) </td> <td> 58,1 %\* (129/222) </td> <td> 5,4 % (12/223) </td> </tr> <tr> <td> 191622-099 </td> <td> 24 Unités (rides de la patte d'oie) </td> <td> 54,9 %\* (168/306) </td> <td> 3,3 % (10/306) </td> <td> 45,8 %\* (140/306) </td> <td> 3,3 % (10/306) </td> </tr> <tr> <td></td> <td> 44 Unités (24 Unités rides de la patte d'oie &amp; 20 Unités rides glabellaires) </td> <td> 59,0 %\* (180/305) </td> <td> 3,3 % (10/306) </td> <td> 48,5 %\* (148/305) </td> <td> 3,3 % (10/306) </td> </tr> </tbody></table>

*p < 0,001 (VISTABEL vs placebo)

Des améliorations par rapport à l'inclusion dans l'évaluation par les patients de l'apparence des rides de la patte d'oie observées lors d'un sourire forcé ont été observées pour VISTABEL (24 Unités et 44 Unités) par comparaison au placebo, au jour 30 et pour tous les temps d'évaluation suivant chaque cycle de traitement dans les deux études pivots (p < 0,001).

Le traitement par VISTABEL 24 Unités a également réduit de façon significative la sévérité des rides de la patte d'oie au repos. Parmi les 528 patients traités, 63 % (330/528) avaient des rides de la patte d'oie modérées à sévères au repos à l'inclusion. Parmi ceux-ci, 58 % (192/330) des patients traités par VISTABEL ont été considérés comme répondeurs au traitement (sévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère ») 30 jours après l'injection, par comparaison avec 11 % (39/352) des patients traités par placebo.

Les patients ont également observé des améliorations concernant leur âge et leur attrait avec VISTABEL (24 Unités et 44 Unités) par comparaison au placebo en utilisant le questionnaire sur les rides faciales (FLO-11) au temps d'évaluation du critère d'efficacité principal au jour 30 (p < 0,001) et à tous les temps d'évaluation suivants dans les deux études pivots.

Dans les études pivots, 3,9 % des patients (53/1362) étaient âgés de 65 ans et plus. 36 % des patients de ce groupe d'âge étaient répondeurs au traitement, évalué par l'investigateur (au jour 30) pour VISTABEL (24 Unités et 44 Unités). Lors de l'analyse par groupe d'âge ≤ 50 ans et > 50 ans, les deux populations ont démontré des améliorations statistiquement significatives par comparaison au placebo. La réponse au traitement par VISTABEL 24 Unités, évaluée par l'investigateur, était inférieure dans le groupe de patients > 50 ans à celle du groupe de patients ≤ 50 ans (42,0 % et 71,1 %, respectivement).

La réponse au traitement par VISTABEL globale pour les rides de la patte d'oie observées lors d'un sourire forcé était inférieure (60 %) à celle obtenue après traitement des rides glabellaires observées lors du froncement des sourcils (80 %).

916 patients traités avec VISTABEL (517 patients à 24 Unités et 399 patients à 44 Unités) ont eu des prélèvements pour analyse de la formation d'anticorps. Aucun patient n'a développé d'anticorps neutralisants.

Rides du front

822 patients présentant des rides du front et des rides glabellaires modérées à sévères observées à la contraction maximale, soit seules (N = 254, étude 191622-142) soit associées à des rides de la patte d'oie modérées à sévères observées lors d'un sourire forcé (N = 568, étude 191622-143), ont été inclus dans la population principale d'analyse de tous les critères d'efficacité principaux et secondaires. Dans les études cliniques, les rides du front étaient traitées en même temps que les rides glabellaires.

La proportion de patients présentant une sévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère » pour les rides du front observées lors de l'élévation maximale des sourcils après les injections de VISTABEL, évaluée par les patients et les investigateurs, était supérieure à celle des patients du groupe placebo au jour 30, critère d'efficacité principal (Tableau 2). La proportion de patients obtenant une amélioration d'au moins 1 grade de la sévérité des rides du front au repos par rapport à l'inclusion, et la proportion de patients obtenant une sévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère » pour les rides supérieures du visage à la contraction maximale sont également présentées.

Tableau 2. Jour 30 : Évaluation par l'investigateur et le patient des rides du front et des rides supérieures du visage à la contraction maximale et au repos

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Étude clinique </td> <td rowspan="2"> Critère d'évaluation </td> <td> VISTABEL </td> <td> Placebo </td> <td colspan="3"> VISTABEL </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Évaluation de l'investigateur </td> <td colspan="4"> Évaluation du patient </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Étude 191622-142 40 U (20 U rides du front + 20 U rides glabellaires) </td> <td rowspan="2"> Rides du front à la contraction maximale </td> <td> 94,8 % (184/194) </td> <td> 1,7 % (1/60) </td> <td colspan="3"> 87,6 % (170/194) </td> <td> 0,0 % (0/60) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p &lt; 0,0005 </td> <td colspan="4"> p &lt; 0,0005 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Rides du front au repos </td> <td> 86,2 % (162/188) </td> <td> 22,4 % (13/58) </td> <td> 89,7 % (174/194) </td> <td colspan="3"> 10,2 % (6/59) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p &lt; 0,0001 </td> <td colspan="4"> p &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Étude 191622-143 40 U (20 U rides du front + 20 U rides glabellaires) </td> <td rowspan="2"> Rides du front à la contraction maximale </td> <td> 90,5 % (201/222) </td> <td> 2,7 % (3/111) </td> <td colspan="3"> 81,5 % (181/222) </td> <td> 3,6 % (4/111) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p &lt; 0,0005 </td> <td colspan="4"> p &lt; 0,0005 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Rides du front au repos </td> <td> 84,1 % (185/220) </td> <td> 15,9 % (17/107) </td> <td colspan="2"> 83,6 % (184/220) </td> <td colspan="2"> 17,4 % (19/109) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p &lt; 0,0001 </td> <td colspan="4"> p &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> Étude 191622-143 64 U (20 U rides du front + 20 U rides glabellaires + 24 U rides de la patte d'oie) </td> <td rowspan="2"> Rides du front à la contraction maximale </td> <td> 93,6 % (220/235) </td> <td> 2,7 % (3/111) </td> <td colspan="3"> 88,9 % (209/235) </td> <td> 3,6 % (4/111) </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p &lt; 0,0005 </td> <td colspan="4"> p &lt; 0,0005 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Rides supérieures du visage à la contraction maximale </td> <td> 56,6 % (133/235) </td> <td> 0,9 % (1/111) </td> <td colspan="4" rowspan="2"> sans objet </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> p &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Proportion de patients présentant une sévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère » pour les rides du front lors de l'élévation maximale des sourcils.

Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 1 grade par rapport à l'inclusion pour la sévérité des rides du front au repos.

Proportion de répondeurs définie comme un même patient présentant une sévérité cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère » pour les rides du front, les rides glabellaires et les rides de la patte d'oie pour chaque région du visage à la contraction maximale

Les injections de VISTABEL ont significativement réduit la sévérité des rides du front observées lors de l'élévation maximale des sourcils par comparaison au placebo pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (p < 0,05) : Ceci a été évalué par la proportion de patients présentant une sévérité des rides du front cotée « absence de rides » ou « rides d'intensité légère » lors de l'élévation maximale des sourcils dans les deux études pivots, jusqu'au jour 150 dans l'étude 191622-142 (21,6 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients ayant reçu le placebo) et au jour 180 dans l'étude 191622-143 (6,8 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients ayant reçu le placebo).

Lorsque les 3 zones étaient traitées simultanément dans l'étude 191622-143 (groupe VISTABEL 64 U), les injections de VISTABEL ont réduit de façon significative la sévérité des rides glabellaires pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (5,5 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients du groupe placebo), la sévérité des rides canthales latérales pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (3,4 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients du groupe placebo), et la sévérité des rides du front pendant une durée jusqu'à 6 mois (9,4 % des patients ayant reçu VISTABEL contre 0 % des patients du groupe placebo).

Au total, 116 et 150 patients ont reçu sur un an 3 cycles de VISTABEL 40 Unités (20 Unités pour les rides du front et 20 Unités pour les rides glabellaires) et 64 Unités (20 unités pour les rides du front, 20 Unités pour les rides glabellaires et 24 Unités pour les rides de la patte d'oie), respectivement. Le taux de réponse pour l'amélioration des rides du front était similaire pour tous les cycles de traitement.

D'après le questionnaire FLO-11, des améliorations de la perception des patients de la gêne occasionnée par les rides du front, du fait de paraître plus vieux que leur âge réel, et de leur attrait ont été observées chez une proportion de patients significativement plus importante (p < 0,001) dans les groupes de patients traités par VISTABEL 40 Unités (20 Unités pour les rides du front et 20 Unités pour les rides glabellaires) et VISTABEL 64 Unités (20 Unités pour les rides du front, 20 Unités pour les rides glabellaires et 24 Unités pour les rides de la patte d'oie) que dans le groupe placebo au temps d'évaluation principal (J30) dans les études 191622-142 et 191622-143.

D'après le questionnaire de satisfaction sur les rides du visage (FLSQ), 78,1 % (150/192) des patients de l'étude 191622-142 et 62,7 % (138/220) des patients de l'étude 191622-143 ont rapporté des améliorations du retentissement sur le plan émotionnel et sur l'apparence (défini par des items liés au fait de se sentir plus âgé, à la mauvaise estime de soi, et au fait de paraître fatigué, triste ou en colère) dans le groupe traité par VISTABEL 40 Unités (20 Unités pour les rides du front et 20 Unités pour les rides glabellaires) contre 19,0 % (11/58) des patients du groupe placebo de l'étude 191622-142 et 18,9 % (21/111) des patients du groupe placebo de l'étude 191622-143, au jour 30 (p < 0,0001 dans les deux études).

D'après ce même questionnaire (FLSQ), 90,2 % (174/193) des patients de l'étude 191622-142 et 79,2 % (175/221, 40 Unités) et 86,4 % (203/235, 64 Unités) des patients de l'étude 191622-143 ont indiqué qu'ils étaient « très satisfaits »/« globalement satisfaits » de VISTABEL 40 Unités ou 64 Unités, par rapport aux patients du groupe placebo (1,7 % [1/58] et 3,6 % [4/110] dans les études 191622-142 et 191622-143, respectivement), au temps d'évaluation principal (jour 60) (p < 0,0001 dans les deux études).

Dans les études pivots, 3,7 % (22/587) des patients étaient âgés de 65 ans et plus. 86,7 % (13/15) des patients de ce groupe d'âge étaient répondeurs au traitement par VISTABEL, selon l'évaluation de l'investigateur (au jour 30), contre 28,6 % (2/7) pour le placebo. Les taux de répondeurs dans ce sous-groupe traité par VISTABEL étaient similaires à ceux de la population globale, mais la significativité statistique n'a pas été atteinte et les comparaisons avec le placebo sont difficiles du fait du faible nombre de patients.