Vismodégib 150 mg gélule
Posologie
Erivedge doit être uniquement prescrit par ou sous le contrôle d'un médecin spécialiste expérimenté dans la gestion de l'indication autorisée.
Posologie
La dose recommandée est une gélule de 150 mg, une fois par jour.
<i>Omission d'une dose </i>
Si une dose est omise, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose oubliée, mais de reprendre le traitement à la prochaine dose planifiée.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, le traitement par Erivedge a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu'à 4 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle.
Les bénéfices de la poursuite du traitement doivent être évalués régulièrement, la durée optimale de traitement étant variable d'un patient à l'autre.
<i>Populations particulières </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2). Sur un total de 138 patients inclus dans 4 études cliniques évaluant Erivedge dans le carcinome baso-cellulaire avancé, environ 40 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence globale relative à la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
<i>Insuffisants rénaux </i>
Une insuffisance rénale légère et modérée ne devrait pas impacter l'élimination du vismodegib et aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Des données très limitées sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables.
<i>Insuffisants hépatiques </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, défini selon les critères d'insuffisance hépatique établis par le NCI-ODWG (National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group) (voir rubrique 5.2) :
• Légère : bilirubine totale (BT) ≤ limite normale supérieure (LNS), aspartate aminotransférase (ASAT) > LNS ou LNS < BT ≤ 1,5 x LNS, ASAT quelle que soit la valeur ;
• Modérée : 1,5 x LNS < BT < 3 x LNS, ASAT quelle que soit la valeur ;
• Sévère : 3 x LNS < BT < 10 x LNS, ASAT quelle que soit la valeur
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Erivedge chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Pour des raisons de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Erivedge s'administre par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Elles ne doivent pas être ouvertes afin d'éviter l'exposition involontaire des patients et des professionnels de santé.
Source : EMA
Interactions
vismodégib <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib.
Conduite à tenir
-
vismodégib <> inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodégib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Compte-tenu du risque de mort embryo-fœtale ou d'anomalies congénitales sévères causé par le vismodegib, les femmes traitées par Erivedge ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.
En cas de grossesse ou d'absence de menstruations
Si la patiente est enceinte, a une absence de menstruations, ou suspecte pour n'importe quelle raison d'être enceinte, elle doit en aviser immédiatement son médecin traitant.
L'absence persistante de menstruations au cours du traitement par Erivedge doit être considérée comme indiquant une grossesse, jusqu'à évaluation médicale et confirmation.
Contraception chez les hommes et les femmes
Femmes en âge de procréer
Une femme en âge de procréer doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elle doit utiliser deux méthodes de contraceptions recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale. Les femmes en âge de procréer, dont les menstruations sont irrégulières ou interrompues, doivent suivre toutes les recommandations de contraception efficace.
Hommes
Le vismodegib est présent dans le sperme. Afin d'éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.
Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes très efficaces :
• L'injection hormonale à forme retard,
• La stérilisation tubaire,
• La vasectomie,
• Le dispositif intra-utérin (DIU).
Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes barrières :
• Tout préservatif masculin (avec un spermicide si possible),
• Le diaphragme (avec spermicide si possible).
Grossesse
Erivedge peut entraîner la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 4.4). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique 5.1) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse chez une femme traitée par Erivedge, le traitement doit être arrêté immédiatement.
Allaitement
Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n'est pas connu. En raison du risque potentiel d'entrainer des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir les rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
La fertilité féminine peut être compromise lors d'un traitement par Erivedge (voir rubrique 5.3). La réversibilité en cas d'altération de la fertilité n'est pas connue. De plus, des aménorrhées ont été observées dans des études cliniques chez des femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.8). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Erivedge.
Il n'est pas attendu d'altération de la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).
Compte-tenu du risque de mort embryo-fœtale ou d'anomalies congénitales sévères causé par le vismodegib, les femmes traitées par Erivedge ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer ne respectant pas le Programme de Prévention de la Grossesse de Erivedge.
En cas de grossesse ou d'absence de menstruations
Si la patiente est enceinte, a une absence de menstruations, ou suspecte pour n'importe quelle raison d'être enceinte, elle doit en aviser immédiatement son médecin traitant.
L'absence persistante de menstruations au cours du traitement par Erivedge doit être considérée comme indiquant une grossesse, jusqu'à évaluation médicale et confirmation.
Contraception chez les hommes et les femmes
Femmes en âge de procréer
Une femme en âge de procréer doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elle doit utiliser deux méthodes de contraceptions recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale. Les femmes en âge de procréer, dont les menstruations sont irrégulières ou interrompues, doivent suivre toutes les recommandations de contraception efficace.
Hommes
Le vismodegib est présent dans le sperme. Afin d'éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.
Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes très efficaces :
• L'injection hormonale à forme retard,
• La stérilisation tubaire,
• La vasectomie,
• Le dispositif intra-utérin (DIU).
Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes barrières :
• Tout préservatif masculin (avec un spermicide si possible),
• Le diaphragme (avec spermicide si possible).
Grossesse
Erivedge peut entraîner la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 4.4). Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog (voir rubrique 5.1) tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse chez une femme traitée par Erivedge, le traitement doit être arrêté immédiatement.
Allaitement
Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n'est pas connu. En raison du risque potentiel d'entrainer des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale (voir les rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
La fertilité féminine peut être compromise lors d'un traitement par Erivedge (voir rubrique 5.3). La réversibilité en cas d'altération de la fertilité n'est pas connue. De plus, des aménorrhées ont été observées dans des études cliniques chez des femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.8). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Erivedge.
Il n'est pas attendu d'altération de la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XJ01.
Mécanisme d'action
Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale. Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO, entraine l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et l'inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog.
Efficacité et sécurité cliniques
L'essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) était une étude internationale, à un seul bras, multicentrique, à 2 cohortes. Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et / ou les organes internes. Les patients atteints d'un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles la chirurgie n'était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entrainerait une déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée ou non appropriée. Avant l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une
lésion CBC avancée et répondant aux critères d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par voie orale à la dose de 150 mg de Erivedge.
L'âge médian de la population évaluable pour l'efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %), et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC localement avancé (n = 63), 94 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques / topiques (11 %). La durée médiane de traitement était de 12,9 mois (l'intervalle étant de 0,7 à 47,8 mois).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendant, tel que résumé dans le tableau 2. Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d'au moins 4 semaines. Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les Critères d'Evaluation de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur externe et de l'ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s'il répondait à au moins un des critères suivants et si la maladie n'avait pas progressé: (1) une réduction ≥ 30 % de la taille [somme des plus grands diamètres] des lésions cibles déterminées par imagerie à l'inclusion ; (2) une réduction ≥ 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des lésions cibles depuis l'inclusion; (3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles. Les données principales sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité d'Erivedge dans l'étude SHH4476g (21 mois de suivi évalués par le Comité de revue indépendant et 39 mois de suivi évalués par l'investigateur après l'inclusion du dernier patient) : efficacité chez les patients évaluables*,†
NE = Non estimable
* La population de patients évaluable pour l'efficacité est définie comme l'ensemble des patients inclus ayant reçu n'importe quelle quantité de Erivedge et pour lesquels l'interprétation du matériel tumoral d'archive ou de la biopsie à l'inclusion par un pathologiste indépendant était en adéquation avec un CBC.
† Les données non évaluables/manquantes comprenaient 1 patient atteint de CBC métastatique et 4 patients atteints de CBC localement avancé.
‡ La progression dans la cohorte CBC localement avancé est définie comme répondant à n'importe quel critère suivant : (1) Augmentation ≥ 20% de la somme des plus grands diamètres par rapport au nadir des lésions cibles (soit par imagerie ou par la dimension externe visible), (2) Nouvelle ulcération des lésions cibles qui persiste sans signe de guérison pendant au moins 2 semaines, (3) Nouvelles lésions détectées par imagerie ou examen physique, (4) Progression des lésions non ciblées selon les critères RECIST.
** 54% des patients atteints de CBC localement avancé ne présentaient pas de preuve histopathologique de CBC à 24 semaines.
Comme montré dans le diagramme en cascade dans les figures 1 et 2, qui illustrent la réduction maximale de la taille des lésions cibles pour chaque patient, la majorité des patients des deux cohortes, a montré une diminution de la taille de la tumeur, comme évalué par le comité indépendant d'évaluation.
Figure 1 : Cohorte CBC métastatique SHH4476g
Note : la taille de la tumeur est basée sur la somme des plus grands diamètres des lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, PR = réponse partielle. Chez 3 patients, il n'a pas été observé de réduction de la taille tumorale (meilleure réponse en pourcentage). Ces patients sont représentés par des barres minimales positives sur le diagramme. Quatre patients ont été exclus du diagramme : 3 patients avec une maladie stable n'ont été évalués que pour des lésions non-ciblées et 1 patient était non évaluable.
Figure 2 : Cohorte CBC localement avancé SHH4476g
Note : la taille de la tumeur est basée sur la somme des dimensions des plus grandes lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, R = réponse, * = disparition complète de(s) ulcération(s). L'évaluation de la réponse était basée sur un critère d'évaluation composite comme défini ci-dessus. Quatre patients n'ont pas eu de mesure de lésion et n'ont pas été intégrés dans le graphique.
Temps jusqu'à la réduction tumorale maximale
Parmi les patients chez lesquels une réduction tumorale a été observée, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 5,6 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant. Selon l'évaluation de l'investigateur, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 6,7 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique.
Electrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l'intervalle QTc chez 60 sujets sains, il n'y a eu aucun effet sur l'intervalle QTc aux doses thérapeutiques de Erivedge.
Résultats de l'étude post-autorisation
Une étude post-autorisation, en ouvert, non comparative, multicentrique, de phase II (MO25616) a été conduite chez 1232 patients atteints d'un CBC avancé, parmi lesquels 1215 patients étaient évaluables pour l'efficacité et la sécurité avec un CBC localement avancé (n = 1119) ou un CBC métastatique (n = 96). Le CBC localement avancé était défini comme une lésion cutanée pour laquelle la chirurgie était inappropriée (inopérable ou entraînerait une déformation importante) et la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée. Un CBC métastatique était défini par la présence de métastases distantes histologiquement confirmées. Avant de participer à l'étude, le diagnostic d'un CBC a été confirmé à l'histologie. Les patients ont été traités par Erivedge par voie orale à la dose de 150 mg par jour.
L'âge médian de tous les patients était de 72 ans. La majorité des patients étaient des hommes (57 %) ; 8 % avaient un CBC métastatique tandis que 92 % avaient un CBC localement avancé. Pour la cohorte métastatique, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (91 %), radiothérapie (62 %) et thérapie systémique (16 %). Pour la cohorte CBC localement avancé, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (85 %), radiothérapie (28 %) et thérapie systémique (7 %). Pour tous les patients, la durée médiane du traitement était de 8,6 mois (variant de 0 à 44,1).
Parmi les patients de la population évaluable pour l'efficacité ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5 % et 36,9 % répondaient respectivement au traitement dans les cohortes CBC localement avancé et CBC métastatique selon RECIST v1.1. Pour les patients qui ont eu une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de réponse était de 23,0 mois (IC 95 % : 20,4 ; 26,7) dans la cohorte CBC localement avancé et de 13,9 mois (IC 95 % : 9,2 ; NE) dans la cohorte CBC métastatique. Une réponse complète était atteinte chez 4,8 % des patients dans la cohorte CBC métastatique et 33,4 % dans la cohorte CBC localement avancé. Une réponse partielle était atteinte chez 32,1 % des patients de la cohorte CBC métastatique et 35,1 % dans la cohorte CBC localement avancé.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Erivedge dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique ayant un carcinome baso-cellulaire (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale. Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO, entraine l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et l'inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog.
Efficacité et sécurité cliniques
L'essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) était une étude internationale, à un seul bras, multicentrique, à 2 cohortes. Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et / ou les organes internes. Les patients atteints d'un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles la chirurgie n'était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entrainerait une déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée ou non appropriée. Avant l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une
lésion CBC avancée et répondant aux critères d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par voie orale à la dose de 150 mg de Erivedge.
L'âge médian de la population évaluable pour l'efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %), et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC localement avancé (n = 63), 94 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques / topiques (11 %). La durée médiane de traitement était de 12,9 mois (l'intervalle étant de 0,7 à 47,8 mois).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendant, tel que résumé dans le tableau 2. Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d'au moins 4 semaines. Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les Critères d'Evaluation de Réponse des Tumeurs Solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur externe et de l'ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s'il répondait à au moins un des critères suivants et si la maladie n'avait pas progressé: (1) une réduction ≥ 30 % de la taille [somme des plus grands diamètres] des lésions cibles déterminées par imagerie à l'inclusion ; (2) une réduction ≥ 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des lésions cibles depuis l'inclusion; (3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles. Les données principales sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité d'Erivedge dans l'étude SHH4476g (21 mois de suivi évalués par le Comité de revue indépendant et 39 mois de suivi évalués par l'investigateur après l'inclusion du dernier patient) : efficacité chez les patients évaluables*,†
| Evaluée par le Comité de revue indépendant Evaluée par l'investigateur CBC métastatique (n = 33) CBC localement avancé** (n = 63) CBC métastatique (n = 33) CBC localement avancé** (n = 63) |
| Répondeurs 11 (33,3 %) 30 (47,6 %) 16 (48,5 %) 38 (60,3 %) Réponse Globale (IC 95 %) (19,2 % ; 51,8 %) (35,5 % ; 60,6 %) (30,8 % ; 66,2 %) (47,2 % ; 71,7 %) |
| Réponse Complète 0 14 (22,2 %) 0 20 (31,7 %) Réponse Partielle 11 (33,3 %) 16 (25,4 %) 16 (48,5 %) 18 (28,6 %) Maladie Stable 20 22 14 15 Progression de la maladie‡ 1 8 2 6 |
| Durée médiane de réponse (mois) 7,6 9,5 14,8 26,2 (IC 95 %) (5,5 ; 9,4) (7,4 ; 21,4) (5,6 ; 17,0) (9,0 ; 37,6) |
| Médiane de survie sans progression (mois) (IC 95 %) 9,5 (7,4 ; 11,1) 9,5 (7,4 ; 14,8) 9,3 (7,4 ; 16,6) 12,9 (10,2 ; 28,0) |
| Médiane de survie globale (mois) (IC 95 %) 33,4 (18,1 ; NE) NE (NE ; NE) |
| Taux de survie à 1 an (IC 95 %) 78,7 % (64,7 ; 92,7) 93,2 % (86,8 ; 99,6) |
NE = Non estimable
* La population de patients évaluable pour l'efficacité est définie comme l'ensemble des patients inclus ayant reçu n'importe quelle quantité de Erivedge et pour lesquels l'interprétation du matériel tumoral d'archive ou de la biopsie à l'inclusion par un pathologiste indépendant était en adéquation avec un CBC.
† Les données non évaluables/manquantes comprenaient 1 patient atteint de CBC métastatique et 4 patients atteints de CBC localement avancé.
‡ La progression dans la cohorte CBC localement avancé est définie comme répondant à n'importe quel critère suivant : (1) Augmentation ≥ 20% de la somme des plus grands diamètres par rapport au nadir des lésions cibles (soit par imagerie ou par la dimension externe visible), (2) Nouvelle ulcération des lésions cibles qui persiste sans signe de guérison pendant au moins 2 semaines, (3) Nouvelles lésions détectées par imagerie ou examen physique, (4) Progression des lésions non ciblées selon les critères RECIST.
** 54% des patients atteints de CBC localement avancé ne présentaient pas de preuve histopathologique de CBC à 24 semaines.
Comme montré dans le diagramme en cascade dans les figures 1 et 2, qui illustrent la réduction maximale de la taille des lésions cibles pour chaque patient, la majorité des patients des deux cohortes, a montré une diminution de la taille de la tumeur, comme évalué par le comité indépendant d'évaluation.
Figure 1 : Cohorte CBC métastatique SHH4476g
Note : la taille de la tumeur est basée sur la somme des plus grands diamètres des lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, PR = réponse partielle. Chez 3 patients, il n'a pas été observé de réduction de la taille tumorale (meilleure réponse en pourcentage). Ces patients sont représentés par des barres minimales positives sur le diagramme. Quatre patients ont été exclus du diagramme : 3 patients avec une maladie stable n'ont été évalués que pour des lésions non-ciblées et 1 patient était non évaluable.
Figure 2 : Cohorte CBC localement avancé SHH4476g
Note : la taille de la tumeur est basée sur la somme des dimensions des plus grandes lésions cibles. PD = progression de la maladie, SD = maladie stable, R = réponse, * = disparition complète de(s) ulcération(s). L'évaluation de la réponse était basée sur un critère d'évaluation composite comme défini ci-dessus. Quatre patients n'ont pas eu de mesure de lésion et n'ont pas été intégrés dans le graphique.
Temps jusqu'à la réduction tumorale maximale
Parmi les patients chez lesquels une réduction tumorale a été observée, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 5,6 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant. Selon l'évaluation de l'investigateur, la médiane de temps jusqu'à la réduction maximale de la tumeur était de 6,7 et 5,5 mois pour les patients atteints respectivement de CBC localement avancé et de CBC métastatique.
Electrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l'intervalle QTc chez 60 sujets sains, il n'y a eu aucun effet sur l'intervalle QTc aux doses thérapeutiques de Erivedge.
Résultats de l'étude post-autorisation
Une étude post-autorisation, en ouvert, non comparative, multicentrique, de phase II (MO25616) a été conduite chez 1232 patients atteints d'un CBC avancé, parmi lesquels 1215 patients étaient évaluables pour l'efficacité et la sécurité avec un CBC localement avancé (n = 1119) ou un CBC métastatique (n = 96). Le CBC localement avancé était défini comme une lésion cutanée pour laquelle la chirurgie était inappropriée (inopérable ou entraînerait une déformation importante) et la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée. Un CBC métastatique était défini par la présence de métastases distantes histologiquement confirmées. Avant de participer à l'étude, le diagnostic d'un CBC a été confirmé à l'histologie. Les patients ont été traités par Erivedge par voie orale à la dose de 150 mg par jour.
L'âge médian de tous les patients était de 72 ans. La majorité des patients étaient des hommes (57 %) ; 8 % avaient un CBC métastatique tandis que 92 % avaient un CBC localement avancé. Pour la cohorte métastatique, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (91 %), radiothérapie (62 %) et thérapie systémique (16 %). Pour la cohorte CBC localement avancé, la majorité des patients avaient eu des traitements antérieurs incluant chirurgie (85 %), radiothérapie (28 %) et thérapie systémique (7 %). Pour tous les patients, la durée médiane du traitement était de 8,6 mois (variant de 0 à 44,1).
Parmi les patients de la population évaluable pour l'efficacité ayant une maladie mesurable et histologiquement confirmée, 68,5 % et 36,9 % répondaient respectivement au traitement dans les cohortes CBC localement avancé et CBC métastatique selon RECIST v1.1. Pour les patients qui ont eu une réponse confirmée (partielle ou complète), la durée médiane de réponse était de 23,0 mois (IC 95 % : 20,4 ; 26,7) dans la cohorte CBC localement avancé et de 13,9 mois (IC 95 % : 9,2 ; NE) dans la cohorte CBC métastatique. Une réponse complète était atteinte chez 4,8 % des patients dans la cohorte CBC métastatique et 33,4 % dans la cohorte CBC localement avancé. Une réponse partielle était atteinte chez 32,1 % des patients de la cohorte CBC métastatique et 35,1 % dans la cohorte CBC localement avancé.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Erivedge dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique ayant un carcinome baso-cellulaire (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
agueusie
alopécie
aménorrhée
arthralgie
constipation
contraction musculaire involontaire
diarrhée
douleur aux extrémités
dysgueusie
dyspepsie
fatigue
nausée
perte d'appétit
perte de poids
prurit
rash
vomissement
Source : ANSM
Testez Posos gratuitement
L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable
Vous avez déjà un compte ?Se connecter