Vinflunine (ditartrate) 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par vinflunine doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse et est réservé aux unités spécialisées dans l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.
La neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie étant des effets indésirables fréquents de vinflunine, il convient, avant chaque cycle, de surveiller de manière appropriée la numération formule sanguine afin de vérifier le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN), le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine.
Posologie
La dose recommandée est de 320 mg/m² de vinflunine administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 20 minutes.
En cas de PS 1 (OMS/ECOG), ou de PS 0 avec antécédent d'irradiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m². Après le premier cycle, en l'absence de toute toxicité hématologique ayant entraîné un report de traitement ou une réduction de dose, la posologie sera augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants.
<i>Traitements concomitants recommandés </i>
Afin de prévenir la constipation, la prise de laxatifs et la mise en place de mesures diététiques, dont une hydratation orale, sont recommandées du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle d'administration de vinflunine (voir rubrique 4.4).
<i>Report ou arrêt de traitement en cas de toxicité </i>
<b>Table 1: Report de traitement en cas de toxicité pour les cycles suivants </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1er jour de l'administration</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie (PNN < 1000 /mm<sup>3</sup>) <br/>ou <br/>Thrombocytopénie (plaquettes <br/>< 100,000/mm<sup>3</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">- Retarder l'administration jusqu'à récupération (PNN <br/>≥ 1,000/mm<sup>3 </sup>et plaquettes ≥ 100,000/mm<sup>3</sup>), et adapter la dose <br/>si nécessaire (voir tableau 2). <br/>- Arrêt définitif du traitement en l'absence de récupération <br/>dans un délai de 2 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité d'organe : modérée, sévère ou <br/>menaçant le pronostic vital</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">- Retarder l'administration jusqu'à récupération (toxicité <br/>légère, absence de toxicité ou retour à l'état initial), et <br/>adapter la dose si nécessaire (voir tableau 2). <br/>- Arrêt définitif du traitement en l'absence de récupération <br/>dans un délai de 2 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ischémie cardiaque chez les patients ayant <br/>des antécédents d'infarctus du myocarde <br/>ou d'angor</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">- Arrêt définitif du traitement.</td> </tr> </table><i>Adaptations de doses en cas de toxicité </i>
<b>Tableau 2 : Adaptations de doses en cas de toxicité </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Toxicité</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"><b>Adaptation de doses</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Dose initiale de vinflunine : 320 mg/m²</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose initiale de vinflunine : </b><br/><b>280 mg/m²</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>(NCI CTC v 2.0)*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier <br/>événement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>e </sup>événement <br/>consécutif</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3<sup>e </sup>événement <br/>consécutif</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier <br/>événement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>e </sup>événement <br/>consécutif</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie Grade 4 <br/>(PNN < 500/mm<sup>3</sup>) <br/>> 7 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">280 mg/m²</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">250 mg/m²</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Arrêt définitif <br/>du traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">250 mg/m²</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Arrêt définitif du <br/>traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie fébrile <br/>(PNN < 1 000/mm<sup>3 </sup><br/>et fièvre ≥ 38,5 °C)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mucite ou <br/>constipation <br/>Grade 2 ≥ 5 jours ou <br/>Grade ≥ 3 quelle que <br/>soit la durée<sup>1</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toute autre toxicité <br/>Grade ≥ 3 (sévère ou <br/>menaçant le <br/>pronostic vital) (sauf <br/>vomissements ou <br/>nausées Grade 3<sup>2</sup>)</td> </tr> </table>*National Cancer Institute, critères communs de toxicité Version 2.0 (NCI-CTC v 2.0) <sup>1 </sup>Selon le NCI CTC, la constipation de Grade 2 est définie comme nécessitant l'utilisation de laxatifs, la constipation de Grade 3 est définie comme nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement, la constipation de Grade 4 est caractérisée par une occlusion sévère ou un mégacôlon toxique. La mucite de Grade 2 est définie comme “modérée”, la mucite de Grade 3 est définie comme “sévère”, la mucite de Grade 4 est définie comme “menaçant le pronostic vital”.
<sup>2 </sup>Selon le NCI CTC, la nausée de Grade 3 est caractérisée par une alimentation insuffisante, nécessitant une perfusion. Les vomissements de Grade 3 sont caractérisés par au moins 6 épisodes en 24 heures suite à la prise du traitement ; ou par la nécessité d'une perfusion.
Populations particulières
<i>Patients ayant une insuffisance hépatique </i>
Une étude de phase I évaluant la pharmacocinétique et la tolérance de vinflunine a été menée chez les patients présentant une fonction hépatique altérée. La pharmacocinétique de vinflunine n'a pas été modifiée chez ces patients (voir rubrique 5.2) ; toutefois, suite aux modifications des paramètres biologiques hépatiques observées après administration de vinflunine (élévation de gamma glutamyl transférases (GGT), transaminases, bilirubine), les recommandations posologiques sont les suivantes :
-
Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patients : - ayant un temps de prothrombine > 70%VN (Valeur Normale) et présentant au moins un des critères suivants : [LSN (Limite Supérieure à la Normale) < bilirubine ≤ 1,5xLSN et/ou 1,5xLSN < transaminases ≤ 2,5xLSN et/ou LSN < GGT ≤ 5xLSN]. - ayant des transaminases ≤ 2,5xLSN (<5xLSN seulement en cas de métastases hépatiques)
-
La dose recommandée de vinflunine est de 250 mg/m² toutes les trois semaines chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A) ou chez les patients avec un temps de prothrombine ≥ 60%VN et 1,5xLSN < bilirubine ≤ 3xLSN et présentant au moins un des critères suivants : [transaminases > LSN et/ou GGT > 5xLSN].
-
La dose recommandée de vinflunine est de 200 mg/m² toutes les trois semaines chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) ou chez les patients avec un temps de prothrombine ≥ 50%VN et bilirubine > 3xLSN et transaminases > LSN et GGT > LSN.
Vinflunine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C), ou chez les patients présentant un temps de prothrombine < 50 % VN ou un taux de bilirubine > 5 x LSN ou présentant une augmentation isolée des transaminases > 2,5xLSN (≥5xLSN seulement en cas de métastases hépatiques) ou un taux de GGT > 15 x LSN.
<i>Patients ayant une insuffisance rénale </i>
Dans les études cliniques, les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) était > 60 mL/min ont été inclus et traités à la dose recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (40 mL/min ≤ ClCr ≤ 60 mL/min), la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (20 mL/min ≤ ClCr < 40 mL/min), la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines (voir rubrique 5.2).
Pour les cycles suivants, en cas de toxicité, la dose doit être ajustée selon le tableau 3 ci-dessous.
<i>Patients âgés (≥ 75 ans) </i>
Aucune adaptation de dose reliée à l'âge n'est nécessaire chez les patients de moins de 75 ans (voir rubrique 5.2).
Chez les patients âgés d'au moins 75 ans, les recommandations posologiques sont les suivantes : - chez les patients d'au moins 75 ans et d'âge strictement inférieur à 80 ans, la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines.
- chez les patients de 80 ans ou plus, la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines.
Pour les cycles suivants, en cas de toxicité, la dose doit être ajustée selon le tableau 3 ci-dessous :
<b>Tableau 3 : Adaptations de dose en fonction de la toxicité chez les patients insuffisants rénaux ou </b><b>les patients âgés </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Toxicité </b><br/><b>(NCI CTC v 2.0)*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Adaptation de doses</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose initiale de vinflunine </b><br/><b>280 mg/m²</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose initiale de vinflunine </b><br/><b>250 mg/m²</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier <br/>événement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième <br/>événement <br/>consécutif</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier <br/>événement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième <br/>événement <br/>consécutif</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie Grade 4 (PNN <br/>< 500/mm<sup>3</sup>) > 7 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">250 mg/m²</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Arrêt définitif <br/>du traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">225 mg/m²</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Arrêt définitif <br/>du traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie fébrile (PNN <br/>< 1 000/mm<sup>3 </sup>et fièvre ≥ 38,5 °C)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Mucite ou constipation Grade 2 ≥ 5 <br/>jours ou Grade ≥ 3 quelle que soit <br/>la durée<sup>1</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toute autre toxicité Grade ≥ 3 <br/>(sévère ou menaçant le pronostic <br/>vital) (sauf vomissements ou <br/>nausées Grade 3<sup>2</sup>)</td> </tr> </table>*National Cancer Institute, critères communs de toxicité Version 2.0 (NCI-CTC v 2.0) <sup>1 </sup>Selon le NCI CTC, la constipation de Grade 2 est définie comme nécessitant l'utilisation de laxatifs, la constipation de Grade 3 est définie comme nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement, la constipation de Grade 4 est caractérisée par une occlusion sévère ou un mégacôlon toxique. La mucite de Grade 2 est définie comme “modérée”, la mucite de Grade 3 est définie comme “sévère”, la mucite de Grade 4 est définie comme “menaçant le pronostic vital”. <sup>2 </sup>Selon le NCI CTC, la nausée de Grade 3 est caractérisée par une alimentation insuffisante, nécessitant une perfusion. Les vomissements de Grade 3 sont caractérisés par au moins 6 épisodes en 24 heures suite à la prise du traitement ; ou par la nécessité d'une perfusion.
<i>Population pédiatrique </i>
Utilisation chez l'enfant - il n'y a pas d'indication spécifique pour l'utilisation de Javlor chez les enfants.
Mode d'administration
<i>Précaution à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament </i>
Javlor doit être dilué avant administration. Javlor est à usage unique. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Javlor doit être administré UNIQUEMENT par voie intraveineuse. Javlor doit être administré en perfusion intraveineuse de 20 minutes et NON en bolus intraveineux rapide.
Des voies d'abord périphériques ou un cathéter central peuvent être utilisés pour l'administration de vinflunine. Perfusée dans une veine périphérique, vinflunine peut induire une irritation veineuse (voir rubrique 4.4). En cas de petites veines ou de veines sclérosées, de lymphœdème ou de ponction veineuse récente dans la même veine, l'utilisation d'un cathéter central doit être privilégiée. Afin d'éviter les extravasations, il est important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite avant de commencer la perfusion.
Afin de rincer la veine, l'administration de Javlor solution diluée doit toujours être suivie de l'administration d'un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%).
Pour les instructions détaillées concernant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
Infection
Taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 1000 /mm3, Taux de plaquettes < 1000 /mm3
au cycle suivantTaux de polynucléaires neutrophiles (PNN) < 1500 /mm3, Taux de plaquettes < 1000 /mm3
à l'initiation du traitementVoie intrathécale
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
En raison du potentiel génotoxique de la vinflunine (voir rubrique 5.3), les hommes et les femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées et efficaces pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes et 7 mois après l'arrêt du traitement pour les femmes.
Grossesse
Aucune donnée sur l'utilisation de vinflunine chez la femme enceinte n'est disponible. Les études chez l'animal ont montré une embryotoxicité et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats des études animales et de l'action pharmacologique du médicament, il existe un risque potentiel d'anomalies embryonnaires et fœtales.
Vinflunine ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque pour le fœtus et doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Une consultation génétique doit être envisagée. Une telle consultation est également recommandée pour les patientes qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
On ne sait pas si la vinflunine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu d'éventuels effets délétères sur le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par vinflunine (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Avant le traitement, les patients doivent se renseigner sur les possibilités de conservation de sperme car le traitement par vinflunine peut provoquer une stérilité irréversible.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Vinflunine se lie à la tubuline au niveau ou à proximité des sites de liaison des vinca-alcaloïdes en inhibant sa polymérisation en microtubules, ce qui entraîne la suppression du processus de tapis roulant, perturbe la dynamique des microtubules, arrête les cellules en mitose et induit la mort cellulaire par apoptose. Vinflunine in vivo démontre une activité antitumorale significative, aussi bien en termes de prolongation de la survie que d'inhibition de la croissance tumorale, sur un large spectre de xénogreffes de tumeurs humaines implantées chez la souris.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude de phase III et deux études de phase II étayent l'utilisation de Javlor pour le traitement de deuxième ligne du carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine.
Dans les deux études cliniques de phase II, multicentriques, non randomisées, ouvertes, un total de 202 patients a été traité par vinflunine.
Dans l'étude clinique de phase III, multicentrique, ouverte, contrôlée, 253 patients ont été randomisés dans le bras vinflunine + traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care : BSC) et 177 dans le bras BSC. La survie globale médiane a été de 6,9 mois dans le bras vinflunine + BSC versus 4,6 mois dans le bras BSC, sans atteindre de différence statistiquement significative ; avec un risque relatif de 0.88 (95% IC 0,69-1,12). Toutefois, une différence statistiquement significative a été observée sur la survie sans progression, dont la médiane a été de 3,0 mois dans le bras vinflunine + BSC versus 1,5 mois dans le bras BSC (p=0,0012).
De plus, une analyse multivariée prévue au protocole réalisé sur la population ITT a démontré que vinflunine a un effet thérapeutique statistiquement significatif (p=0,036) sur la survie globale quand les facteurs pronostiques (PS, envahissement viscéral, phosphatases alcalines, hémoglobine, irradiation pelvienne) sont pris en considération, avec un risque relatif de 0,77 (95% IC 0,61-0,98). Une différence statistiquement significative sur la survie globale (p=0,040) a également été observée dans la population éligible (correspondant à l'exclusion de 13 patients inclus malgré des violations initiales majeures du protocole et cliniquement significatives et qui donc n'étaient pas éligibles au traitement) ; avec un risque relatif de 0,78 (95% IC 0,61-0,99). Cette population éligible est la plus pertinente pour l'analyse d'efficacité car elle reflète au mieux la population prévue pour ce traitement.
L'efficacité a été démontrée aussi bien chez les patients prétraités par cisplatine que chez les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine. Dans la population éligible, l'analyse en sous-groupe en fonction du traitement antérieur par cisplatine sur la survie globale versus BSC a montré un risque relatif de 0,64 ((95% IC 0,40 – 1,03); p=0,0821) chez les patients non prétraités par cisplatine et de 0,80 ((95% IC 0,60 – 1,06); p=0,1263) chez les patients prétraités par cisplatine. Une fois ajustée sur les facteurs pronostiques, l'analyse de la survie globale sur ces mêmes populations a montré un risque relatif de 0,53 ((95% IC 0,32 – 0,88); p=0,0143) et de 0,70 ((95% IC 0,53 – 0,94); p=0,0174), respectivement. Dans l'analyse en sous-groupe en fonction du traitement antérieur par cisplatine sur la survie sans progression versus BSC, les résultats ont montré un risque relatif de 0,55 ((95% IC 0,34 – 0,89); p=0,0129) chez les patients non prétraités par cisplatine et de 0,64 ((95% IC 0,48 – 0,85); p=0,0040) chez les patients prétraités par cisplatine. Une fois ajustée sur les facteurs pronostiques, l'analyse de la survie sans progression sur ces mêmes populations a montré un risque relatif de 0,51 ((95% IC 0,31 – 0,86); p=0,0111) et de 0,63 ((95% IC 0,48 – 0,84); p=0,0016), respectivement.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Javlor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer de l'uretère et de la vessie et le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
asthénie
constipation
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
fatigue
hyponatrémie
leucopénie
myalgie
nausée
neutropénie
perte de poids
réaction au site d'injection
stomatite
thrombocytopénie
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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