Vertéporfine 15 mg poudre pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Ophtalmologie, Médicaments contre la néovascularisation, Code ATC : S01LA01
Mécanisme d'action
La vertéporfine est le dérivé mono-acide d'une benzoporphyrine (BPD-MA), constitué d'un mélange 1:1 des régio-isomères BPD-MA_C et BPD-MA_D possédant une activité équivalente. La vertéporfine est un médicament activé par la lumière (agent photosensibilisant).
La dose de vertéporfine cliniquement recommandée n'est pas en elle-même cytotoxique. Elle engendre des agents cytotoxiques uniquement après son activation par la lumière en présence d'oxygène. Lorsque l'énergie absorbée par la porphyrine est transférée à l'oxygène, un singulet d'oxygène transitoire et hautement réactif est généré. Le singulet d'oxygène entraîne des lésions au niveau des structures biologiques, conduisant à une occlusion vasculaire locale, des lésions cellulaires et, dans certaines conditions, la mort cellulaire.
La sélectivité de la PDT avec la vertéporfine est basée, outre l'exposition lumineuse localisée, sur le captage sélectif et rapide ainsi que sur la rétention de la vertéporfine par les cellules à prolifération rapide, et en particulier l'endothélium des néovaisseaux choroïdiens.
Efficacité et sécurité cliniques
Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires à prédominance visible
Visudyne a été étudié au cours de deux études randomisées multicentriques, en double aveugle, avec contrôle placebo (BPD OCR 002 A et B ou Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy [TAP]). Au total, 609 patients ont été inclus (402 Visudyne, 207 placebo).
L'objectif était de démontrer l'efficacité et la tolérance à long terme de la photothérapie dynamique avec la vertéporfine pour limiter la baisse de l'acuité visuelle chez les patients ayant des néovascularisations choroïdiennes rétrofovéolaires au cours d'une dégénérescence maculaire liée à l'âge.
Le critère principal d'efficacité était le taux de répondeurs, défini comme la proportion de patients perdant, au 12^ème mois, moins de 15 lettres (équivalent à 3 lignes) d'acuité visuelle (mesurée par échelle ETDRS) par rapport à la vision de départ.
Les critères d'inclusion pour le traitement étaient les suivants : patients de plus de 50 ans, présence de NVC secondaires à une DMLA, présence de néovaisseaux choroïdiens visibles (définie comme une zone bien limitée à l'angiographie en fluorescence), NVC rétrofovéolaires (impliquant le centre géométrique de la zone fovéolaire avasculaire), surface de NVC visibles plus NVC occultes 50 % de la surface totale de la lésion, dimension linéaire maximale de la lésion totale 9 zones de disque maculaire à la photocoagulation (étude MPS), et acuité visuelle corrigée entre 34 et 73 lettres (c'est-à-dire environ 20/40 et 20/200) pour l'œil à traiter. La présence de NVC occultes (fluorescence mal délimitée à l'angiographie) était autorisée.
Les résultats indiquent que, à 12 mois, Visudyne était statistiquement supérieur au placebo en termes de taux de patients répondant au traitement. Les études ont montré une différence de 15 % entre les groupes de traitement (61 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 46 % chez les patients sous placebo, p<0,001, analyse ITT). Cette différence de 15 % s'est maintenue à 24 mois (53 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 38 % chez les patients sous placebo, p<0,001).
Le sous-groupe de patients présentant une NVC à prédominance visible (N=243; Visudyne 159, placebo 84), était davantage susceptible de retirer un plus grand bénéfice du traitement. Après 12 mois, une différence de 28 % était observée entre les 2 groupes (67 % de répondeurs chez les patients traités par Visudyne contre 39 % pour les patients sous placebo, p<0,001) ; le bénéfice persistait à 24 mois (59 % vs 31 %, p<0,001).
Phase d'extension de l'étude TAP :
Chez les patients suivis au-delà de 24 mois et traités par Visudyne au cours d'une phase d'extension non-contrôlée en ouvert si nécessaire, les données d'extension à long terme suggèrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois peuvent être maintenus jusqu'à 60 mois.
Au cours de l'étude TAP, pour tous types de lésions confondus, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 2,4 pour la 2^nde année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, et de 1,3 pour la 3^ème année, 0,4 pour la 4^ème année et 0,1 pour la 5^ème année au cours de la phase d'extension en ouvert.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.
Dégénérescence maculaire liée à l'âge avec néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles
Le bénéfice du produit n'a pas été démontré de manière constante dans la population atteinte de DMLA présentant des NVC rétrofovéolaires occultes montrant des signes d'évolution récente ou en cours de la maladie.
Deux études multicentriques, randomisées, contrôlées, en double insu, versus placebo (BPD OCR 003 AMD ou Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD] et BPD OCR 013 ou Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]), avec un suivi des patients pendant 24 mois ont été conduites chez des patients atteints de DMLA et présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles.
L'étude VIO a inclus des patients présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles dont les scores d'acuité visuelle allaient de 73-34 lettres (20/40-20/200) ainsi que des patients présentant des lésions >4 surfaces papillaires et une acuité visuelle initiale <65 lettres (<20/50).
364 patients (244 sous vertéporfine, 120 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité principal était le même que dans l'étude TAP (voir ci-dessus), avec un critère d'évaluation supplémentaire à 24 mois. Un autre critère d'efficacité était également défini: la proportion de patients ayant perdu, aux 12^ème et 24^ème mois, moins de 30 lettres (équivalent à 6 lignes) d'acuité visuelle par rapport à la vision de départ. L'étude n'a pas mis en évidence de résultats statistiquement significatifs sur le critère d'efficacité principal au 12^ème mois (taux de répondeurs 15 lettres: 62,7 % versus 55,0 %, p=0,150; taux de répondeurs 30 lettres: 84,0 % versus 83,3 %, p=0,868) ou au 24^ème mois (taux de répondeurs 15 lettres: 53,3 % versus 47,5 %, p=0,300; taux de répondeurs 30 lettres: 77,5 % versus 75,0 %, p=0,602). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, par rapport à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des évènements indésirables (88,1 % versus 81,7 %), incluant des évènements suspectés d'être liés au traitement (23,0 % versus 7,5 %), des évènements conduisant à un arrêt de traitement (11,9 % versus 3,3 %) et des évènements d'évolution fatale (n=10 [4,1 %] versus n=1 [0,8 %]). Aucun décès n'a été considéré comme étant lié au traitement.
L'étude VIP-AMD a inclus des patients présentant des NVC rétrofovéolaires occultes sans néovaisseaux visibles dont les scores d'acuité visuelle étaient >50 lettres (20/100). Cette étude a également inclus des patients présentant des NVC visibles dont les scores d'acuité visuelle étaient >70 lettres (20/40). 339 patients (225 sous vertéporfine, 114 sous placebo) ont été inclus dans cette étude. Le critère d'efficacité était le même que dans les études TAP et VIO (voir ci-dessus). Au 12^ème mois, l'étude n'a pas montré de résultats statistiquement significatifs sur le critère principal d'efficacité (taux de répondeurs de 49,3 % versus 45,6 %, p=0,517). Au 24^ème mois, une différence statistiquement significative de 12,9 % en faveur de Visudyne a été observée par rapport au placebo (46,2 % versus 33,3 %, p=0,023). Un sous-groupe de patients ayant des néovaisseaux occultes sans néovaisseaux visibles (n=258) a montré une différence statistiquement significative de 13,7 % en faveur de Visudyne par rapport au placebo (45,2 % versus 31,5 %, p=0,032). Un pourcentage plus élevé de patients ayant reçu Visudyne, par rapport à ceux ayant reçu le placebo, a présenté des évènements indésirables (89,3 % versus 82,5 %), incluant des évènements suspectés d'être liés au traitement (42,7 % versus 18,4 %), des évènements conduisant à un arrêt de traitement (6,2 % versus 0,9 %). Un pourcentage plus faible de patients traités par Visudyne a présenté des évènements d'évolution fatale (n=4 [1,8 %] versus n=3 [2,6 %]). Aucun décès n'a été considéré comme étant lié au traitement.
Myopie forte
Une étude multicentrique, randomisée, en double insu, versus placebo (étude BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) a été conduite chez des patients présentant une néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire secondaire à une myopie forte. Au total, 120 patients ont été inclus dans l'étude (81 patients dans le groupe Visudyne, 39 patients dans le groupe placebo). Les modalités de traitement (posologie et nombre de traitements) ont été identiques à celles des études conduites chez les patients présentant une
DMLA.
Au 12^ème mois, il y a eu un bénéfice pour Visudyne, sur le critère principal d'efficacité (pourcentage de patients perdant moins de 3 lignes d'acuité visuelle), de 86 % pour Visudyne contre 67 % pour le placebo, p=0,011. Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes était de 72 % pour Visudyne et de 44 % pour le placebo (p=0,003).
Au 24^ème mois, 79 % des patients sous Visudyne contre 72 % des patients sous placebo ont perdu moins de 3 lignes d'acuité visuelle (p=0,38). Le pourcentage de patients perdant moins de 1,5 lignes était de 64 % pour Visudyne et de 49 % pour le placebo (p=0,106).
Ceci indique que le bénéfice clinique peut diminuer au cours du temps.
Phase d'extension de l'étude VIP-PM :
Chez les patients suivis au-delà de 24 mois et traités par Visudyne au cours d'une phase d'extension non-contrôlée en ouvert si nécessaire, les données d'extension à long terme suggèrent que les résultats sur la vision observés à 24 mois peuvent être maintenus jusqu'à 60 mois.
Au cours de l'étude VIP-PM dans l'indication myopie forte, le nombre moyen de traitements par an a été de 3,5 pour la 1^ère année suivant le diagnostic, de 1,8 pour la 2^nde année au cours de la phase randomisée contrôlée contre placebo, et de 0,4 pour la 3^ème année, 0,2 pour la 4^ème année et 0,1 pour la 5^ème année au cours de la phase d'extension en ouvert.
Aucun problème supplémentaire de tolérance n'a été identifié.