Ventizolve 1,26 mg, solution pour pulvérisation nasale en récipient unidose

Absorption

Dans une étude pharmacocinétique chez 22 sujets adultes en bonne santé, la biodisponibilité relative d'une pulvérisation nasale dans une narine (dose totale de 1,4 mg de chlorhydrate de naloxone, équivalent à 1.26 mg de naloxone base, administré en tant que 0,1 ml de chlorhydrate de naloxone à 14 mg/ml) et deux pulvérisations nasales administrées dans la même narine (dose totale de 2,8 mg de chlorhydrate de naloxone, équivalent à deux fois 1.26 mg de naloxone base, administré en tant que 2 x 0,1 ml de chlorhydrate de naloxone à 14 mg/ml) a été comparée à une dose unique de 0,8 mg de chlorhydrate de naloxone en injection intramusculaire (IM) et de 0,4 mg de chlorhydrate de naloxone en injection intraveineuse (IV). La biodisponibilité absolue par pulvérisation nasale était en moyenne de 0,49 ± 0,24. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques moyens de la naloxone après administration de Ventizolve de chlorhydrate de naloxone par voie intramusculaire et intraveineuse sur sujets sains.

<table> <tbody><tr> <td> Paramètre </td> <td> 1.4 mg/dose intranasale - une dose </td> <td> 1.4 mg/dose intranasale - deux doses </td> <td> 0.8 mg injection intramusculaire </td> <td> 0.4 mg injection intraveineuse </td> </tr> <tr> <td> tmax (min) </td> <td> 20.16 </td> <td> 20.7 </td> <td> 13.62 </td> <td> 3.48\* </td> </tr> <tr> <td> Cmax (ng/ml) </td> <td> 2.356 </td> <td> 4.181 </td> <td> 3.734 </td> <td> 7.437\* </td> </tr> <tr> <td> AUC0-last (h\*ng/ml) </td> <td> 2.622 </td> <td> 5.232 </td> <td> 3.091 </td> <td> 1.839 </td> </tr> <tr> <td> AUC0-inf (h\*ng/ml) </td> <td> 2.842 </td> <td> 5.469 </td> <td> 3.431 </td> <td> 2.087 </td> </tr> <tr> <td> t1/2 (h) </td> <td> 1.216 </td> <td> 1.162 </td> <td> 1.414 </td> <td> 1.239 </td> </tr> <tr> <td> Biodisponibilité relative normalisée (%) IN vs IM </td> <td> 0.52 </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

* Temps et concentration au premier point d'échantillonnage = 2 minutes

Les concentrations plasmatiques moyennes de naloxone à 2 et 5 minutes après l'administration de 1,4 mg de Ventizolve en intranasal étaient respectivement de 0,5475 ng/mL (23% de Cmax) et de 0,9519 ng/mL (40% de Cmax). Le début de l'action après administration intranasale peut raisonnablement être attendu chez chaque individu avant que le tmax ne soit atteint. Les concentrations plasmatiques moyennes correspondantes de naloxone à 2 et 5 minutes après l'administration IM de 0.8 mg de naloxone, étaient respectivement de 1.4979 ng/mL (40% de Cmax) et 3.1551 ng/mL (85% de Cmax).

Distribution

La naloxone est un composé hautement lipophile et, après administration parentérale, elle est distribuée rapidement et largement dans les liquides corporels et les tissus, y compris le cerveau. La naloxone passe facilement à travers la barrière fœto-placentaire. Son excrétion dans le lait maternel n'est pas connue.

La naloxone se lie relativement faiblement aux protéines plasmatiques (32-45%). L'albumine contenue dans le plasma est le contenu auquel la naloxone se lie majoritairement, mais elle se lie également de façon significative à d'autres constituants du plasma.

Biotransformation

La naloxone est métabolisée dans le foie, principalement par glucuroconjugaison, le naloxone-3-glucoronide étant le principal métabolite.

Élimination

Chez l'adulte, la demi-vie d'élimination est d'environ 1 à 1,5 heures après l'administration parentérale. Dans une étude de pharmacocinétique, il n'y avait pas de différence significative dans l'élimination après l'administration de VENTIZOLVE ou de formulations intramusculaire de 0,8 mg de formulations intraveineuse de 0,4 mg.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité en administration unique et répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Génotoxicité et carcinogénicité

La naloxone s'est révélée faiblement positive dans le test d'Ames et dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et négative dans les essais de mutagenèse HGPRT des cellules V79 de hamster chinois et dans l'étude in vivo des aberrations chromosomiques de la moelle osseuse chez le rat.

Dans l'ensemble, les preuves apportées indiquent que la naloxone présente un risque minime, voire nul, de génotoxicité et de cancérogénicité chez l'humain.

Toxicité sur la reproduction et le développement

La naloxone n'a eu aucun effet sur la fertilité et la reproduction chez le rat, ni sur le développement embryonnaire précoce du rat et de la souris. La naloxone n'est pas tératogène chez l'animal.