Vectibix 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps conjugués, code ATC : L01FE02
Mécanisme d'action
Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité à l'EGFR humain. L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de cellules tumorales.
Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour des petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entrainant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogénèse.
Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogénèse et la progression tumorale.
Effets pharmacodynamiques
Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR. L'ajout du panitumumab à une radiothérapie, une chimiothérapie ou à d'autres agents de thérapie ciblée, dans les études animales, a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés utilisés seuls.
Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets pharmacologiques du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Les données sur l'apparition d'anticorps dirigés contre le panitumumab ont été évaluées par deux tests immunologiques de dépistage différents pour la détection d'anticorps anti-panitumumab (un
test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité, et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des tests immunologiques de dépistage, un dosage biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.
En monothérapie :
• L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure
à 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et de 3,8 % avec le test Biacore ;
• L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure
à 1 % ;
• En comparaison avec les patients n'ayant pas développé d'anticorps, aucun lien n'a été observé entre la présence d'anticorps dirigés contre le panitumumab et la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité du traitement.
En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine :
• L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été de 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et inférieure à 1 % avec le test Biacore ;
• L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été inférieure à 1 % ;
• Aucun signe de modification du profil de sécurité n'a été observé chez les patients qui étaient positifs pour les anticorps dirigés contre Vectibix.
La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence observée d'un test positif aux anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre les incidences d'anticorps dirigés contre les autres produits peut induire en erreur.
Efficacité clinique en monothérapie
L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors d'essais ouverts à un seul bras (585 patients) et dans deux essais contrôlés randomisés versus meilleurs soins de support (463 patients) et versus cetuximab (1 010 patients).
Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés 1:1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus des soins palliatifs (SP) (hors chimiothérapie), soit des soins palliatifs seuls. Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la maladie, les patients avec SP seuls étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.
Le critère principal a été la SSP. Une analyse rétrospective de cette étude a été réalisée en fonction du statut KRAS (exon 2) type sauvage versus KRAS (exon 2) muté. La présence des sept mutations les plus fréquentes sur les codons 12 et 13 du gène KRAS a été analysée à partir d'échantillons de tumeur obtenus lors de la première résection de cancer colorectal. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 (92 %) patients dont 184 présentaient une mutation. Les résultats d'efficacité issus d'une analyse avec ajustement des biais potentiels dus à des évaluations non programmées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Aucune différence de survie globale (SG) n'a été observée entre les deux groupes.

	Population KRAS (exon 2) sauvage		Population KRAS (exon 2) muté
	Vectibix plus soins palliatifs (n = 124)	soins palliatifs (n = 119)	Vectibix plus soins palliatifs (n = 84)	soins palliatifs (n = 100)
Taux de RO n (%)	17 %	0 %	0 %	0 %
Taux de réponse (évalué par l'investigateur)a (IC 95 %)	22 % (14, 32)		0 % (0, 4)
Maladie stable	34 %	12 %	12 %	8 %
SSP
Risque relatif (IC 95 %)	0,49 (0,37 ; 0,65), p < 0,0001		1,07 (0,77 ; 1,48), p = 0,6880
Médiane (semaines)	16,0	8,0	8,0	8,0

IC = intervalle de confiance
^a Chez les patients qui ont été traités par panitumumab après progression dans le groupe soins palliatifs seuls (IC 95 %)
Dans une analyse exploratoire des échantillons tumoraux prélevés lors de cette étude, 11 des
72 patients (15 %) atteints d'une tumeur RAS non muté recevant du panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1 %) atteints d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement par soins palliatifs, le traitement par panitumumab était associé à une amélioration de la SSP chez les patients atteints d'une tumeur RAS non muté (RR = 0,38
[IC 95 % : 0,27 ; 0,56]), mais pas chez les patients atteints de tumeur RAS muté (RR = 0,98
[IC 95 % : 0,73 ; 1,31]).
L'efficacité de Vectibix a aussi été évaluée lors d'un essai en ouvert chez des patients atteints de CCRm exprimant KRAS (exon 2) non muté. Au total, 1 010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés 1:1 pour recevoir Vectibix ou cetuximab, dans le but d'évaluer la non-infériorité de Vectibix par rapport au cetuximab. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires incluaient la SSP, et le taux de RO.
Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Population KRAS (exon 2) non mutée	Vectibix (n = 499)	Cetuximab (n = 500)
SG
Médiane (mois) (IC 95 %)	10,4 (9,4 ; 11,6)	10,0 (9,3 ; 11,0)
Risque relatif (IC 95 %) ;	0,97 (0,84 ; 1,11)
SSP
Médiane (mois) (IC 95 %)	4,1 (3,2 ; 4,8)	4,4 (3,2 ; 4,8)
Risque relatif (IC 95 %)	1,00 (0,88 ; 1,14)
RO
n (%) (IC 95 %)	22 % (18 %, 26 %)	20 % (16 %, 24 %)
Odds ratio (IC 95 %)	1,15 (0,83 ; 1,58)

Globalement, le profil de sécurité du panitumumab était similaire à celui du cetuximab, en particulier en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions à la perfusion étaient plus fréquentes avec le cetuximab (13 % versus 3 %) mais les déséquilibres électrolytiques étaient plus fréquents avec le panitumumab, en particulier l'hypomagnésémie (29 % versus 19 %).
Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie
Parmi les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS non muté (type sauvage), la SSP, la SG, et le taux de RO ont été améliorés chez les patients recevant du panitumumab plus une chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux ayant reçu seulement une chimiothérapie. Les patients
présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà du KRAS (exon 2) sont peu susceptibles de bénéficier de l'ajout du panitumumab au FOLFIRI et un effet délétère a été observé chez ces patients lors de l'ajout du panitumumab au FOLFOX. Les mutations du BRAF au niveau de l'exon 15 ont été identifiées de pronostique péjoratif. Les mutations BRAF ne sont pas prédictives du résultat du traitement par panitumumab en combinaison avec FOLFOX ou avec FOLFIRI.
En première ligne en association avec FOLFOX
L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 183 patients atteints d'un CCRm, dans lequel le critère d'évaluation principal était la SSP. Les autres critères d'évaluation étaient la SG, le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux des patients KRAS exon 2 (codons 12/13) non muté ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires, de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du KRAS, de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du NRAS et de l'exon 15 (codon 600) du BRAF. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires dans la population KRAS exon 2 non muté a été approximativement de 16 %.
Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et ceux atteints d'un CCRm RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Vectibix plus FOLFOX (mois) Médiane (IC 95 %)	FOLFOX (mois) Médiane (IC 95 %)	Différence (mois)	Risque relatif (IC 95 %)
Population RAS non muté
SSP	10,1 (9,3 ; 12,0)	7,9 (7,2 ; 9,3)	2,2	0,72 (0,58 ; 0,90)
SG	26,0 (21,7 ; 30,4)	20,2 (17,7 ; 23,1)	5,8	0,78 (0,62 ; 0,99)
Population RAS muté
SSP	7,3 (6,3 ; 7,9)	8,7 (7,6 ; 9,4)	-1,4	1,31 (1,07 ; 1,60)
SG	15,6 (13,4 ; 17,9)	19,2 (16,7 ; 21,8)	-3,6	1,25 (1,02 ; 1,55)

Par la suite, des mutations supplémentaires au niveau de l'exon 3 (codon 59) des gènes KRAS et NRAS ont été identifiées (n = 7). Une analyse exploratoire a montré des résultats similaires à ceux du tableau précédent.
En association avec FOLFIRI
L'efficacité de Vectibix en seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 186 patients atteints d'un CCRm, dans lequel les critères d'évaluation principaux étaient la SG et la SSP. Les autres critères d'évaluation étaient le taux de RO, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) tumoral qui était évaluable chez 91 % des patients.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 586 patients sur les 597 atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces
patients ont été testés pour des mutations RAS et BRAF supplémentaires comme décrit précédemment. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF a été de 85 % (1 014 sur 1 186 patients randomisés). L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3 et 4 du KRAS et exons 2,3 et 4 du NRAS) dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 19 %. L'incidence de la mutation de l'exon 15 du BRAF dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 8 %. Les résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté (type sauvage) et chez ceux atteints d'un CCRm exprimant RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Vectibix plus FOLFIRI (mois) Médiane (IC 95 %)	FOLFIRI (mois) Médiane (IC 95 %)	Risque relatif (IC 95 %)
Population RAS non muté (type sauvage)
SSP	6,4 (5,5 ; 7,4)	4,6 (3,7 ; 5,6)	0,70 (0,54 ; 0,91)
SG	16,2 (14,5 ; 19,7)	13,9 (11,9 ; 16,0)	0,81 (0,63 ; 1,02)
Population RAS muté
SSP	4,8 (3,7 ; 5,5)	4,0 (3,6 ; 5,5)	0,86 (0,70 ; 1,05)
SG	11,8 (10,4 ; 13,1)	11,1 (10,2 ; 12,4)	0,91 (0,76 ; 1,10)

L'efficacité de Vectibix en première ligne en association avec FOLFIRI a été évaluée dans un essai simple bras mené chez 154 patients dans lequel le critère d'évaluation principal était le taux de RO. Les autres critères d'évaluation étaient la SSP, le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse.
Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 143 patients sur les 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (KRAS exons 3, 4 et NRAS exons 2, 3, 4) dans la population KRAS (exon 2) non muté a été approximativement de 10 %.
Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et chez ceux atteints d'un CCRm RAS muté de l'analyse primaire sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Panitumumab + FOLFIRI
	RAS non muté (type sauvage) (n = 69)	RAS muté (n = 74)
RO (%) (IC 95 %)	59 (46 ; 71)	41 (30 ; 53)
SSP médiane (mois) (IC 95 %)	11,2 (7,6 ; 14,8)	7,3 (5,8 ; 7,5)
Durée de la réponse médiane (mois) (IC 95 %)	13,0 (9,3 ; 15,7)	5,8 (3,9 ; 7,8)
Temps jusqu'à progression médian (mois) (IC 95 %)	13,2 (7,8 ; 17,0)	7,3 (6,1 ; 7,6)

En première ligne en association avec du bevacizumab et une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan
Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, une chimiothérapie (oxaliplatine ou irinotécan) et du bevacizumab ont été administrés avec ou sans panitumumab, en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique (n = 1 053 [n = 823 dans la cohorte oxaliplatine,
n = 230 dans la cohorte irinotecan]). Le traitement par panitumumab a été interrompu en raison d'une réduction significative de la SSP chez les patients du bras panitumumab, observée à l'occasion d'une analyse intermédiaire.
L'objectif principal de l'étude était la comparaison de la SSP dans la cohorte oxaliplatine. Lors de l'analyse finale, le risque relatif de SSP était de 1,27 (IC 95 % : 1,06 ; 1,52). La médiane de SSP était de 10,0 (IC 95 %: 8,9 ; 11,0) et 11,4 (IC 95 %: 10,5 ; 11,9) mois respectivement dans les bras avec et sans panitumumab. Une augmentation de la mortalité dans le bras panitumumab a été observée. Le risque relatif pour la survie globale était 1,43 (IC 95 % : 1,11 ; 1,83). La médiane de survie globale était de 19,4 (IC 95 % : 18,4 ; 20,8) et 24,5 (IC 95 % : 20,4 ; 24,5) respectivement dans les bras avec et sans panitumumab.
Une analyse complémentaire des données d'efficacité en fonction du statut KRAS (exon 2) n'a pas révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de panitumumab en association avec des chimiothérapies à base d'oxaliplatine ou d'irinotecan et de bevacizumab. Pour les patients présentant un gène KRAS type sauvage et faisant partie de la cohorte oxaliplatine le risque relatif de SSP était de 1,36 (IC 95 %: 1,04 ; 1,77). Pour les patients présentant un gène KRAS muté, le risque relatif de SSP était de 1,25 avec (IC 95 % : 0,91 ; 1,71). Les résultats de la SG en faveur du bras de contrôle ont été observés chez les patients présentant un gène KRAS type sauvage appartenant à la cohorte oxaliplatine (Risque relatif : 1,89, IC 95 %: 1,30 ; 2,75). Une tendance à la dégradation du taux de survie a également été observée avec le panitumumab dans la cohorte de l'irinotecan, indépendamment du statut mutationnel KRAS. Globalement, le traitement par panitumumab combiné aux chimiothérapies standard et le bevacizumab est associé à un profil bénéfice-risque défavorable, quel que soit le statut mutationnel du gène KRAS.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vectibix dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer colorectal (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).