Vecalmys 6 mg / 0,4 mg, comprimé à libération modifiée

Succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine

L'information ci-dessous reflète les paramètres pharmacocinétiques du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine après une administration multiple.

Une étude de biodisponibilité relative à doses multiples a montré que l'administration du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine induisait une exposition comparable à celle de la co-administration de comprimés distincts de solifénacine et tamsulosine OCAS de dose identique.

Absorption

Suite à l'administration multiple du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, la tmax de la solifénacine était comprise entre 4,27 et 4,76 heures dans différentes études ; la tmax de la tamsulosine était comprise entre 3,47 et 5,65 heures.

Les valeurs Cmax associées de la solifénacine étaient comprises entre 26,5 ng/mL et 32,0 ng/mL et la Cmax de la tamsulosine était comprise entre 6,56 ng/mL et 13,3 ng/mL. L'aire sous la courbe (ASC) de la solifénacine était comprise entre 528 ng.h/mL et 601 ng.h/mL et celle de la tamsulosine entre 97,1 ng.h/mL et 222 ng.h/mL. La biodisponibilité absolue de la solifénacine est d'environ 90 %, tandis que celle de la tamsulosine est estimée à 70 %-79 %.

Une étude de l'effet de l'alimentation après une administration unique a été réalisée avec le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine.

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a été administré sur un estomac à jeun, après un petit-déjeuner faiblement calorique à faible teneur en lipides et après un petit-déjeuner hautement calorique à haute teneur en lipides. Lors de l'administration après un petit-déjeuner hautement calorique à haute teneur en lipides, la Cmax de la tamsulosine a augmenté de 54 % comparativement à l'administration sur un estomac à jeun, tandis que l'ASC a augmenté de 33 %. Un petit-déjeuner faiblement calorique à faible teneur en lipides n'a pas modifié la pharmacocinétique de la tamsulosine. La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été modifiée par un petit-déjeuner faiblement calorique à faible teneur en lipides, ni par un petit-déjeuner hautement calorique à haute teneur en lipides.

L'administration concomitante de solifénacine et tamsulosine OCAS a induit une augmentation par un facteur 1,19 de la Cmax et une augmentation par un facteur 1,24 de l'ASC de la tamsulosine par rapport à l'administration d'un comprimé de tamsulosine OCAS seul. Rien n'a permis de suggérer un effet de la tamsulosine sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Élimination

Après une administration unique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, la t1/2 de la solifénacine était comprise entre 49,5 et 53,0 heures et celle de la tamsulosine entre 12,8 et 14,0 heures. L'administration concomitante de multiples doses de vérapamil 240 mg 1x/j et le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a entraîné une augmentation de 60 % de la Cmax et une augmentation de 63 % de l'ASC de la solifénacine ; la Cmax de la tamsulosine a augmenté de 115 % et l'ASC de 122 %. Les modifications de la Cmax et de l'ASC sont considérées comme cliniquement non pertinentes.

L'analyse pharmacocinétique de population des données de phase 3 a montré que la variabilité intra individuelle de la pharmacocinétique de la tamsulosine était liée à des différences d'âge, de taille et des concentrations plasmatiques en alpha1-glycoprotéine acide. Une augmentation de l'âge et de la concentration en alpha1-glycoprotéine acide était associée à une augmentation de l'ASC, tandis qu'une augmentation de la taille était associée à une diminution de l'ASC. Les mêmes facteurs ont induit des modifications comparables de la pharmacocinétique de la solifénacine. Par ailleurs, les augmentations de la gamma glutamyl transpeptidase étaient associées à des valeurs d'ASC plus élevées. Les modifications de l'ASC sont considérées comme cliniquement non pertinentes.

Une information sur les substances actives individuelles administrées comme produits séparés complète l'information pharmacocinétique relative au succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine :

Solifénacine

Absorption

Pour les comprimés de solifénacine, la tmax est indépendante de la dose et est comprise entre 3 et 8 heures après une administration multiple. Aux doses de 5 à 40 mg, la Cmax et l'ASC augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue est d'environ 90 %.

Distribution

Après une administration intraveineuse, le volume de distribution de la solifénacine est d'environ 600 L. La solifénacine est liée (à hauteur d'environ 98 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

La solifénacine a un effet de premier passage faible, parce qu'elle est métabolisée lentement. La solifénacine est fortement métabolisée dans le foie, principalement par le CYP3A4. Il existe cependant encore d'autres voies métaboliques susceptibles de contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d'environ 9,5 l/heure. Après l'administration orale, on a détecté dans le plasma, outre la solifénacine, 1 métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxy solifénacine) et 3 métabolites inactifs (N-glucuronide, Noxyde et 4R-hydroxyl-N-oxyde de solifénacine).

Élimination

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine [marquée au C14], environ 70 % de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 23 % dans les fèces après une période de 26 jours. Dans l'urine, environ 11 % de la radioactivité ont été retrouvés sous forme de substance active inchangée ; environ 18 % sous forme de métabolite N-oxyde, 9 % sous forme de métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous forme de métabolite 4R-hydroxy (métabolite actif).

Tamsulosine

Absorption

Pour les comprimés de tamsulosine OCAS, la tmax est comprise entre 4 et 6 heures après l'administration multiple de 0,4 mg. Aux doses de 0,4 à 1,2 mg, la Cmax et l'ASC augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue est estimée à environ 57 %.

Distribution

Après une administration intraveineuse, le volume de distribution de la tamsulosine est d'environ 16 L. La solifénacine est liée (à hauteur d'environ 99 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

La tamsulosine a un effet de premier passage faible, parce qu'elle est métabolisée lentement. La tamsulosine est fortement métabolisée par le foie, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6. La clairance systémique est d'environ 2,9 l/heure. La tamsulosine est principalement présente dans le plasma sous forme de substance active inchangée. Aucun des métabolites n'est plus actif que le médicament original.

Élimination

Après une dose unique de 0,2 mg de tamsulosine [marquée au C14], environ 76 % de la radioactivité sont excrétés dans l'urine et 21 % dans les fèces après 1 semaine. Dans l'urine, environ 9 % de la radioactivité sont retrouvés sous forme de tamsulosine inchangée ; environ 16 % sous forme de sulfate de tamsulosine O-déséthylée, et 8 % sous forme de O-éthoxyphénoxy acide acétique.

Populations spécifiques de patients

Population âgée

Dans les études pharmacologiques et biopharmaceutiques cliniques, l'âge des volontaires sains était compris entre 19 et 79 ans. Après l'administration du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, la plus forte concentration plasmatique moyenne a été observée chez les sujets âgés, mais avec un chevauchement presque complet avec les valeurs individuelles des volontaires plus jeunes. Cette observation a été confirmée par l'analyse pharmacocinétique de population des données de phase 2 et 3. Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé dans la population âgée.

Insuffisance rénale

Succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, mais doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'information ci-dessous concernant l'insuffisance rénale est issue de données obtenues avec les substances actives individuelles.

Solifénacine

L'ASC et la Cmax de la solifénacine chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée n'étaient pas significativement différentes des valeurs trouvées chez les volontaires sains. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), la concentration plasmatique de solifénacine était significativement plus élevée que dans le groupe témoin, avec une augmentation de la Cmax d'environ 30 %, une augmentation de l'ASC de plus de 100 % et une augmentation de la t1/2 de plus de 60 %. Une relation statistiquement significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients sous hémodialyse.

Tamsulosine

La pharmacocinétique de la tamsulosine a été comparée entre 6 volontaires atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ clairance de la créatinine < 70 mL/min/1,73 m²) ou sévère (< 30 mL/min/1,73 m²) et 6 volontaires sains (clairance de la créatinine 90 mL/min/1,73 m²). Malgré la modification de la concentration plasmatique totale de tamsulosine résultant de la liaison modifiée à l'alpha1-glycoprotéine acide, la concentration (active) non liée de chlorhydrate de tamsulosine ains que la clairance intrinsèque sont restées relativement constantes. Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 mL/min/1,73 m2) n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, mais est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

La pharmacocinétique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'information ci-dessous concernant l'insuffisance hépatique est issue de données obtenues avec les substances actives individuelles.

Solifénacine

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9), la Cmax est restée inchangée, l'ASC a augmenté de 60 % et la t1/2 a doublé. La pharmacocinétique de la solifénacine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Tamsulosine

La pharmacocinétique de la tamsulosine a été comparée entre 8 volontaires atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9) et 8 volontaires sains. Malgré l'augmentation de la concentration plasmatique totale de tamsulosine résultant de la liaison modifiée à l'alpha1-glycoprotéine acide, la concentration (active) non liée de tamsulosine n'a pas évolué significativement, avec une modification modérée de la clairance intrinsèque de la tamsulosine non liée (32 %). La tamsulosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Aucune étude non clinique n'a été réalisée avec le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine. La solifénacine et la tamsulosine ont fait l'objet d'études détaillées distinctes dans le cadre d'expérimentations animales et les observations sont compatibles avec l'activité pharmacologique déjà connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme et ne donnent pas lieu à des craintes de potentialisation ou de synergie des effets indésirables lors de l'utilisation concomitante de solifénacine et tamsulosine.