Vaxchora, poudre effervescente et poudre pour suspension buvable. vaccin anticholérique (vivant,recombiné,orale)

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins antibactériens, code ATC : J07AE02
Mécanisme d'action
Vaxchora contient la bactérie vivante atténuée du choléra (souche classique Inaba CVD 103-HgR de sérogroupe O1 de V. cholerae) qui se réplique dans le tube digestif de la personne atteinte et induit des réponses en anticorps vibriocides sériques et en lymphocytes B mémoire. Les mécanismes immunitaires conférant une protection contre le choléra après l'administration du vaccin Vaxchora n'ont pas été déterminés. Toutefois, dans le cadre d'une étude de provocation humaine, l'augmentation des taux d'anticorps vibriocides sériques 10 jours après la vaccination par le Vaxchora a été associée à une protection immunitaire.
Etude de provocation portant sur l'efficacité de la vaccination contre le choléra
L'efficacité de Vaxchora contre le choléra a été démontrée dans le cadre d'une étude de provocation humaine menée sur 197 adultes volontaires en bonne santé âgés en moyenne de 31 ans (plage : 18 à 45 ans, 62,9% d'hommes, 37,1% de femmes). Au cours de l'étude, un sous-groupe de personnes ayant reçu Vaxchora ou un placebo a été exposé à la bactérie vivante V. cholerae 10 jours après la vaccination (n = 68) ou 3 mois après la vaccination (n = 66). L'efficacité de la protection contre la diarrhée modérée à sévère est présentée dans le tableau 1.
Chez les personnes du groupe sanguin O uniquement, l'efficacité de la protection contre la diarrhée modérée à sévère était de 78,4% dans le groupe de personnes exposées 10 jours après la vaccination (n = 19) et de 82,5% dans le groupe de personnes exposées 3 mois après la vaccination (n = 20).
Tableau 1 : Efficacité de la protection dans la prévention de la diarrhée modérée à sévère après exposition à V. cholerae de sérogroupe O1 et de sérotype Inaba, biotype El Tor, 10 jours et
3 mois après la vaccination (population en intention de traiter)

Paramètre Exposition à la bactérie 10 jours après l'administration du Vaxchora N = 35 Exposition à la bactérie 3 mois après l'administration du Vaxchora N = 33 Exposition à la bactérie 10 jours ou 3 mois après l'administration d'un placebo combiné N = 66

Nombre de sujets présentant une diarrhée modérée ou sévère (taux d'incidence) 2 (5,7%) 4 (12,1%) 39 (59,1%) Efficacité de la protection en % [IC à 95%] 90,3% [62,7%, 100,0%] 79,5% [49,9%, 100,0%] -

Immunogénicité
L'étude de provocation humaine a montré que la séroconversion vibriocide, définie comme la multiplication par quatre ou plus des titres d'anticorps vibriocides sériques par rapport aux valeurs initiales, mesurés 10 jours après la vaccination, présentait une corrélation presque totale avec la protection contre la diarrhée modérée à sévère. La séroconversion a par conséquent été retenue comme la passerelle immunologique entre les adultes âgés de 18 à moins de 46 ans dans l'étude de provocation et d'autres populations, notamment les adultes plus âgés et les enfants. Trois études supplémentaires ont été menées sur l'immunogénicité : un essai à grande échelle réalisé auprès de
3 146 adultes en bonne santé, âgés de 18 à moins de 46 ans (âge moyen : 29,9 ans, plage : 18 à46 ans, 45,2% d'hommes, 54,8% de femmes), un essai mené auprès de 398 adultes en bonne santé âgés de 46 à moins de 65 ans (âge moyen : 53,8 ans, plage : 46 à64 ans, 45,7% d'hommes, 54,3% de femmes) et un essai pédiatrique réalisé chez des sujets en bonne santé âgés de 2 à moins de 18 ans. Des analyses d' « immunobridging » pré-spécifiées, basées sur les différences de taux de séroconversion, ont été réalisées pour démontrer la non-infériorité du taux de séroconversion entre les adultes plus âgés ou les sujets pédiatriques et les adultes âgés de 18 à moins de 46 ans dans l'essai d'immunogénicité à grande échelle.
Les taux de séroconversion chez les personnes ayant reçu le vaccin et le placebo dans chaque essai, 10 jours après la vaccination, ainsi que les résultats d' « immunobridging », sont résumés dans les tableaux 2 et 4. Dans l'étude de provocation, 79,8% des sujets ont subi une séroconversion dans les 7 jours suivant la vaccination. Les taux de séroconversion chez les adultes plus âgés et les sujets pédiatriques étaient non inférieurs à ceux des jeunes adultes.
Dans les trois études réalisées sur des adultes, une augmentation significative du pourcentage de lymphocytes B mémoire sécrétant des anticorps IgG et IgA anti-lipopolysaccharide (LPS) de la souche O1 et de lymphocytes B mémoire sécrétant des IgG anti-toxine cholérique a été observée à 90 et 180 jours après la vaccination. Aucune relation n'a été observée entre l'âge et la réponse en lymphocytes B mémoire. Chez les sujets vaccinés, la moyenne géométrique des titres (GMT) des anticorps vibriocides sériques était également significativement supérieure à celle des personnes sous placebo à 90 et 180 jours après l'immunisation, dans tous les groupes d'âge. La durée de la protection est inconnue.
Tableau 2 : Séroconversion des anticorps vibriocides contre la souche vaccinale classique Inaba V. cholerae 10 jours après la vaccination chez les adultes

Étude Personnes ayant reçu le vaccin Vaxchora Personnes ayant reçu le placebo Immunobridging : différence de taux de séroconversion par rapport à l'essai à grande échelle, chez les adultes âgés de 18-45 ans (âge en années) Nb Séroconversiona % [IC à 95%] Nb Séroconversiona % [IC à 95%c] %d [IC à 95%c]

Essai de provocation (18 – 45) 93 90,3% [82,4%, 95,5%] 102 2,0% [0,2%, 6,9%] - Essai à grande échelle (18 – 45) 2 687 93,5% [92,5%, 94,4%] 334 4,2% [2,3%, 6,9%] - Adultes plus âgés (46 – 64) 291 90,4% [86,4%, 93,5%] 99 0% [0,0%, 3,7%] -3,1% [-6,7%, 0,4%]

^a La séroconversion se définit comme le pourcentage de sujets présentant une multiplication par au moins 4 des titres d'anticorps vibriocides 10 jours après la vaccination par rapport aux valeurs initiales.
^b N = nombre de sujets présentant des échantillons analysables au jour 1 et au jour 11.
^c IC = intervalle de confiance.
^d Critère de non-infériorité : la limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% sur la différence de taux de séroconversion par rapport aux adultes âgés de 18 à moins de 46 ans devait être supérieure à -10 points de pourcentage et la limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% sur la proportion de personnes vaccinées ayant obtenu une séroconversion 10 jours après administration devait être supérieure ou égale à 70%.
Les données disponibles sur les taux de séroconversion par rapport à d'autres biotypes et sérotypes de V. cholerae sont présentées dans le tableau 3. Les taux de séroconversion pour ces biotypes etsérotypes n'ont pas été déterminés chez les enfants.
Tableau 3 : Taux de séroconversion 10 jours après la vaccination pour les quatre principaux biotypes et sérotypes de la bactérie V. cholerae de sérogroupe O1 [Population évaluable en matière d'immunogénicité]

Souche de choléra Jeunes adultes (18 à 45 ans) Vaxchora Adultes plus âgés (46 à 64 ans) Vaxchora Na %b [IC à 95%c] Na % [IC à 95%]

Classique Inabad 93 90,3% [82,4%, 95,5%] 291 90,4% [86,4%, 93,5%] Inaba biotype El Tor 93 91,4% [83,8%, 96,2%] 290 91,0% [87,1%, 94,1%] Classique Ogawa 93 87,1% [78,5%, 93,2%] 291 73,2% [67,7%, 78,2%] Ogawa biotype El Tor 93 89,2% [81,1%, 94,7%] 290 71,4% [65,8%, 76,5%]

^a N = nombre de sujets dont les mesures ont été effectuées à la visite initiale et 10 jours après la vaccination. Un sujet de l'étude portant sur les jeunes adultes n'a pas fait l'objet de la mesure au jour 11 et a été retiré de l'analyse.
^b La séroconversion se définit comme le pourcentage de sujets présentant une multiplication par au moins 4 des titres d'anticorps vibriocides 10 jours après la vaccination par rapport aux valeurs initiales.
^c IC = intervalle de confiance.
^d Vaxchora contient la souche Inaba classique de V. cholerae de sérogroupe O1.
Population pédiatrique
Un essai d'immunogénicité a été réalisé chez 550 enfants en bonne santé âgés de 2 à moins de 18 ans (âge moyen : 9,0 ans, plage : 2-17 ans, 52,0% de garçons, 48,0% de filles). Dans la population évaluable en matière d'immunogénicité (n = 466), le ratio garçons/filles était de 52,8% de garçons et 47,2% de filles. Les taux de séroconversion chez les personnes ayant reçu le vaccin et le placebo, ainsi que les résultats d'« immunobridging » sont présentés dans le tableau 4.
Des données d'immunogénicité à long terme sont disponibles pour un sous-groupe d'enfants âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de séroconversion a varié entre 100% 28 jours après la vaccination et 64,5% 729 jours après la vaccination. Les résultats de la séroconversion au fil du temps sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 4 : Séroconversion des anticorps vibriocides contre la souche vaccinale classique Inaba V. cholerae 10 jours après la vaccination chez les enfants [Population évaluable en matièred'immunogénicité]

Étude Personnes ayant reçu le vaccin Vaxchora Personnes ayant reçu le placebo Immunobridging : différence de taux de séroconversion par rapport à l'essai à grande échelle, chez les adultes âgés de 18-45 ans (âge en années) Nb Séroconversiona % [IC à 98,3%] Nb Séroconversiona % [IC à 95%c] %d [IC à 96,7%]

Essai pédiatrique (2 – < 18) 399 98,5% [96,2%, 99,4%] 67 1,5% [0,3%, 8,0%] 5,0% [2,8%, 6,4%]c

^a La séroconversion se définit comme le pourcentage de sujets présentant une multiplication par au moins 4 des titres d'anticorps vibriocides 10 jours après la vaccination par rapport aux valeurs initiales.
^b N = nombre de sujets présentant des échantillons analysables au jour 1 et au jour 11.
^c IC = intervalle de confiance.
^d Critère de non-infériorité : la limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 98,3% sur la différence de taux de séroconversion par rapport aux adultes âgés de 18 à moins de 46 ans devait être supérieure à -10 points de pourcentage et la limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 98,3% sur la proportion de personnes vaccinées ayant obtenu une séroconversion 10 jours après administration devait être supérieure ou égale à 70%.
Tableau 5 : Séroconversion des anticorps vibriocides contre la souche vaccinale classique Inaba V. cholerae 10 à 729 jours après la vaccination chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans[Population évaluable en matière d'immunogénicité dans la sous-étude de suivi à long terme]

Essai pédiatrique (12 – < 18 ans) Jour après la vaccination VAXCHORA Nb VAXCHORA Séroconversiona % [IC à 95%c]

10 72 100,0% [94,9%, 100,0%] 28 72 100,0% [94,9%, 100,0%] 90 72 88,9% [79,6%, 94,3%] 180 71 83,1% [72,7%, 90,1%] 364 70 68,6% [57,0%, 78,2%] 546 67 73,1% [61,5%, 82,3%] 729 62 64,5% [52,1%, 75,3%]

^a La séroconversion se définit comme le pourcentage de sujets présentant une multiplication par au moins 4 des titres d'anticorps vibriocides après la vaccination par rapport aux valeurs initiales.
^b N = nombre de sujets présentant des échantillons analysables dans la population évaluable en matière d'immunogénicité dans la sous-étude de suivi à long terme.
^c IC = intervalle de confiance.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vaxchora dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de la prévention du choléra (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).