Varivax, poudre et solvant pour suspension injectable en seringue préremplie. vaccin varicelleux (vivant)

Classe pharmacothérapeutique : vaccins viraux - virus de la varicelle, code ATC : J07BK01.

Evaluation de l'efficacité clinique

Efficacité chez les sujets de moins de 12 mois

L'efficacité clinique n'a pas été évaluée lorsque la vaccination a été initiée chez les sujets de moins de 12 mois.

Schéma à une dose chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

La compilation des études cliniques effectuées avec les formulations précédentes du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) à des doses allant de 1 000 à 17 000 Unité Formant Plages (UFP) environ, montre que la plupart des sujets qui ont reçu le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) et qui ont été exposés au virus sauvage de la varicelle ont été totalement protégés ou ont développé une forme bénigne de la maladie.

En particulier, l'efficacité protectrice du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) débutant 42 jours après la vaccination a été évaluée selon 3 modalités :

1. un essai en double aveugle contrôlé contre placebo sur une période de 2 ans (N=956 ; efficacité de 95 à 100% ; formulation contenant 17 430 UFP),

2. l'évaluation de la protection contre la maladie après exposition au sein du foyer familial pendant une période d'observation de 7 à 9 ans (N=259 ; efficacité de 81 à 88% ; formulation contenant 1 000-
   9 000 UFP), et

3. la comparaison sur 7 à 9 ans du nombre de varicelle chez les vaccinés par rapport aux données historiques datant de 1972 à 1978 (N=5404 ; efficacité de 83 à 94% ; formulation contenant 1 000-
   9 000 UFP).

Dans un groupe de 9 202 sujets âgés de 12 mois à 12 ans ayant reçu une dose de vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck), 1 149 cas d'infection (survenant plus de 6 semaines après la vaccination) ont été observés sur une période de plus de 13 ans. Sur les 1 149 cas, 20 (1,7 %) ont été considérés comme sévères (nombre de lésions ³ 300, température buccale ³ 37,8°C). Ces données, comparées aux 36% de cas d'infection sévère observés après infection par le virus sauvage chez les sujets contrôles non vaccinés (données historiques), correspondent à une baisse relative de 95% des cas d'infection sévère.

La prévention de la varicelle par la vaccination a été étudiée 3 jours après l'exposition dans 2 petits essais contrôlés. La première étude démontrait qu'aucun des 17 enfants n'avait développé la varicelle à la suite d'une exposition au sein du foyer comparé aux 19 enfants sur les 19 contacts non vaccinés.

Dans un deuxième essai contrôlé contre placebo, un seul des 10 enfants dans le groupe des vaccinés, contre 12 des 13 sujets dans le groupe placebo, a développé la varicelle. Dans un essai non contrôlé à l'hôpital, 148 patients, dont 35 étaient immunodéprimés, ont reçu une dose de vaccin varicelle 1 à 3 jours après exposition et aucun n'a développé la varicelle.

Les données publiées sur la prévention de la varicelle à 4 et 5 jours après l'exposition sont limitées. Dans un essai randomisé en double aveugle contre placebo, 26 enfants "réceptifs" à la varicelle et ayant dans leur famille un cas de varicelle (frère ou sœur) ont été inclus. Dans le groupe des vaccinés, 4 des 13 enfants (30,8 %) ont développé la varicelle, dont 3 enfants avaient été vaccinés aux 4 et 5 jours. Cependant, la maladie a été bénigne (1, 2 et 50 lésions). Au contraire, 12 des 13 enfants (92,3 %) dans le groupe placebo ont développé une varicelle typique (60 à 600 lésions). Ainsi, la vaccination 4 à 5 jours après exposition à la varicelle peut modifier le développement de cas secondaires de varicelle.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

Dans une étude comparant une dose (N = 1 114) à deux doses (N = 1 102) administrées à 3 mois d'intervalle, l'efficacité estimée du vaccin contre toutes les formes de gravité de la varicelle sur une période d'observation de 10 ans était de 94 % pour une dose et de 98 % pour deux doses (p < 0,001). Sur cette période d'observation de 10 ans, le taux cumulé de varicelle était de 7,5 % après une dose et de 2,2 % après deux doses. La plupart des cas de varicelle rapportés chez les sujets vaccinés avec une ou deux doses étaient modérés.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 13 ans et plus

L'efficacité protectrice après administration de deux doses à 4 à 8 semaines d'intervalle chez des sujets âgés de 13 ans et plus a été évaluée sur la base de l'exposition au sein du foyer pendant 6 à 7 ans après la vaccination. Le taux d'efficacité clinique allait de 80 à 100%.

Immunogénicité du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck)

Schéma à une dose chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

Des essais cliniques ont démontré que l'immunogénicité de la formulation réfrigérée est similaire à l'immunogénicité des formulations précédentes qui ont évalué l'efficacité du vaccin.

Il a été montré qu'un titre ³ 5 gp ELISA unités/mL (gp ELISA est un test hautement sensible non-commercialisé) 6 semaines après vaccination est corrélé à la protection clinique. Cependant, il n'est pas démontré qu'un titre ³ 0,6 gp ELISA unités/mL soit corrélé à une protection à long terme.

Réponse immunitaire humorale chez les individus âgés de 12 mois à 12 ans

Une séroconversion (qui correspond à un titre d'anticorps ³ 0,6 gp ELISA unités/mL) a été observée chez 98 % des 9610 sujets sensibles âgés de 12 mois à 12 ans qui ont reçu des doses allant de 1 000 à 50 000 UFP. Des titres d'anticorps contre la varicelle ³ 5 gp ELISA unités/mL ont été observés chez environ 83% de ces sujets.

Chez les sujets âgés de 12 à 23 mois, l'administration de VARIVAX (8 000 UFP/dose ou 25 000 UFP/dose) a induit, 6 semaines après la vaccination, des titres d'anticorps contre la varicelle ³ 5 gp ELISA unités/ml, chez 93% des sujets vaccinés.

Réponse immunitaire humorale chez les individus âgés de 13 ans et plus

Sur 934 sujets âgés de 13 ans et plus, plusieurs essais cliniques avec le vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) à des doses variant de 900 à 17 000 UFP, ont montré que le taux de séroconversion (titre d'anticorps ³ 0,6 gp ELISA unités/ml) observé après une dose de vaccin variait de 73 à 100% et que la proportion des sujets avec des titres d'anticorps ³ 5 gp ELISA unités/ml variait de 22 à 80%.

Après deux doses de vaccin (601 sujets) contenant de 900 à 9 000 UFP, le taux de séroconversion variait de 97 à 100% et la proportion des sujets avec des titres d'anticorps ³ 5 gp ELISA unités/ml variait de 76 à 98%.

Il n'existe pas de données sur la réponse immunitaire de VARIVAX chez les personnes séronégatives vis-à-vis du virus Varicelle Zona âgées de plus de 65 ans.

Immunité humorale en fonction de la voie d'administration

Une étude comparative chez 752 sujets recevant VARIVAX soit par voie intramusculaire soit par voie sous-cutanée a montré une immunogénicité comparable avec les deux voies d'administration.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

Lors d'une étude multicentrique, les enfants sains âgés de 12 mois à 12 ans ont reçu soit une dose de VARIVAX, soit deux doses administrées à 3 mois d'intervalle. Les résultats d'immunogénicité sont présentés dans le tableau ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> VARIVAX Schéma une dose (N=1114) </td> <td colspan="2"> VARIVAX Schéma deux doses (N=1102) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 6 semaines après la vaccination </td> <td> 6 semaines après la dose 1 </td> <td> 6 semaines après la dose 2 </td> </tr> <tr> <td> Taux de séroconversion </td> <td> 98,9% (882/892) </td> <td> 99,5% (847/851) </td> <td> 99,9% (768/769) </td> </tr> <tr> <td> Pourcentage avec titre en anticorps VZV ≥ 5 gp ELISA unités/mL (taux de séroprotection) </td> <td> 84,9% (757/892) </td> <td> 87,3% (743/851) </td> <td> 99,5% (765/769) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne géométrique des titres (gp ELISA unités/mL) </td> <td> 12,0 </td> <td> 12,8 </td> <td> 141,5 </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats de cette étude et d'autres études au cours desquelles une seconde dose de vaccin a été administrée 3 à 6 ans après la dose initiale démontrent un effet rappel significatif de la réponse en anticorps VZV avec une seconde dose. Les niveaux d'anticorps VZV après l'administration de deux doses avec un intervalle de 3 à 6 ans sont comparables à ceux obtenus lorsque les deux doses sont administrées à 3 mois d'intervalle. Les taux de séroconversion étaient approximativement de 100 % après la première dose et de 100 % après la seconde dose. Les taux de séroprotection du vaccin (≥ 5 gp ELISA unités/ml) étaient approximativement de 85 % après la première dose et de 100 % après la seconde dose et les MGT (Moyenne Géométrique des Titres) étaient approximativement multipliées par 10 après la seconde dose (pour la tolérance, voir rubrique 4.8).

Schéma à 2 doses chez les sujets en bonne santé âgés de 9 mois à 12 mois au moment de la première dose

Une étude clinique a été conduite avec un vaccin combiné rougeole, oreillons, rubéole et varicelle (Oka/Merck) (MMR V) administré avec un schéma en 2 doses, les doses étant données à 3 mois d'intervalle chez 1 620 sujets en bonne santé âgés de 9 à 12 mois au moment de la première dose.

Le profil de tolérance après la 1ère et la 2ème dose était généralement comparable pour toutes les cohortes d'âge.

Dans le groupe d'analyse complet (sujets vaccinés indépendamment de leur titre d'anticorps à l'inclusion) des taux de séroprotection de 100 % ont été mis en évidence contre la varicelle après l'administration de la deuxième dose, indépendamment de l'âge du vacciné à la première dose.

Les taux de séroprotection et les moyennes géométriques des titres (MGTs) contre la varicelle pour le groupe d'analyse complet sont donnés dans le tableau suivant.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Vaccin MMRV 1ère Dose à 9 mois / 2ème Dose à 12 mois (N = 527) </td> <td colspan="2"> Vaccin MMRV 1ère Dose à 11 mois / 2ème Dose à 14 mois (N = 480) </td> <td colspan="2"> Vaccin MMRV 1ère Dose à 12 mois / 2ème Dose à 15 mois (N = 466) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 6 semaines après 1ère Dose </td> <td> 6 semaines après 2ème Dose </td> <td> 6 semaines après 1ère Dose </td> <td> 6 semaines après 2ème Dose </td> <td> 6 semaines après 1ère Dose </td> <td> 6 semaines après 2ème Dose </td> </tr> <tr> <td> Taux de séroprotection contre la Varicelle [IC 95%] (titre ≥5 gp ELISA unités/mL) </td> <td> 93,1% [90,6; 95,1] </td> <td> 100% [99,3; 100] </td> <td> 97,0% [95,1; 98,4] </td> <td> 100% [99,2; 100] </td> <td> 96,5% [94,4; 98,0] </td> <td> 100% [99,2; 100] </td> </tr> <tr> <td> Moyennes géométriques des titres [IC 95%] (gp ELISA unités/mL) </td> <td> 12 [12; 13] </td> <td> 321 [293; 352] </td> <td> 15 [14; 15] </td> <td> 411 [376; 450] </td> <td> 15 [14; 15] </td> <td> 481 [441; 526] </td> </tr> </tbody></table>

Durée de la réponse immunitaire

Schéma à une dose chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans

Dans les études cliniques impliquant les sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans et ayant été suivis à long terme après une dose de vaccin, des anticorps détectables contre la varicelle (gp ELISA ≥ 0,6 unités/ mL) étaient présents chez 99,1% (3 092/3 120) à 1 an, 99,4% (1 382/1 391) à 2 ans, 98,7% (1 032/1 046) à 3 ans, 99,3% (997/1 004) à 4 ans, 99,2% (727/733) à 5 ans et 100% (432/432) à 6 ans après la vaccination.

Schéma à deux doses chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans

Sur une période de suivi de 9 ans, les MGT et le pourcentage de sujets ayant des titres en anticorps VZV ≥ 5 gp ELISA unités/ mL chez les sujets ayant reçu deux doses étaient supérieurs à ceux des sujets ayant reçu une dose pour la première année de suivi, et comparables durant la période de suivi globale. Le taux cumulé de persistance des anticorps VZV avec les deux schémas est resté très élevé après 9 ans de suivi (99,0 % pour le groupe ayant reçu une dose et 98,8 % pour le groupe ayant reçu deux doses).

Sujets âgés de 13 ans et plus

Dans les études cliniques impliquant des sujets sains âgés de 13 ans et plus ayant reçu 2 doses de vaccin, des anticorps détectables contre la varicelle (gp ELISA ³ 0,6 unités/mL) étaient présents chez 97,9% (568/580) à 1 an, 97,1% (34/35) à 2 ans, 100% (144/144) à 3 ans, 97% (98/101) à 4 ans, 97,5% (78/80) à 5 ans et 100% (45/45) à 6 ans après la vaccination.

Une augmentation du taux des anticorps a été observée chez les sujets vaccinés après exposition au virus sauvage de la varicelle, ce qui pourrait indiquer une persistance à long terme des anticorps après vaccination dans ces études. La durée de la réponse immunitaire suite à l'administration du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) en l'absence d'effet rappel naturel n'est pas connue (voir rubrique 4.2).

La mémoire immunitaire a été démontrée par l'administration d'une dose de rappel du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) 4 à 6 ans après la première vaccination chez 419 sujets âgés de 1 à 17 ans au moment de la primovaccination. Les Moyennes Géométriques des Titres (MGT) sont passées de 25,7 gp ELISA unités/ml avant la dose de rappel à 143,6 gp ELISA unités/ml environ 7 à 10 jours après la dose de rappel.

Efficacité sur le terrain du vaccin contre la varicelle (vivant) (souche Oka/Merck)

Etudes observationnelles de l'efficacité sur le terrain à long terme du vaccin contre la varicelle :

Les données de surveillance provenant de deux études américaines observationnelles de l'efficacité sur le terrain ont confirmé que la vaccination généralisée contre la varicelle réduit le risque de varicelle d'environ 90 %. Par ailleurs, la protection est maintenue pendant au moins 15 ans à la fois chez les sujets vaccinés et non vaccinés. Ces données suggèrent également que la vaccination contre la varicelle pourrait réduire le risque de zona chez les sujets vaccinés.

Dans la première étude, une étude de cohorte prospective à long terme, environ 7 600 enfants vaccinés en 1995 avec le vaccin varicelleux dans leur deuxième année de vie ont été activement suivis pendant 14 ans afin d'évaluer la survenue de la varicelle et du zona. A la fin de l'étude en 2009, 38 % des enfants inclus dans l'étude avaient reçus une deuxième dose du vaccin contre la varicelle. Il faut noter qu'en 2006, une deuxième dose de vaccin contre la varicelle a été recommandée aux Etats-Unis. Sur l'ensemble du suivi, l'incidence de la varicelle a été environ 10 fois plus faible chez les sujets vaccinés que chez les enfants du même âge dans la période pré-vaccinale (l'efficacité sur le terrain du vaccin estimée pendant la période de l'étude était entre 73 % et 90 %). En ce qui concerne le zona, l'incidence de zona a été plus faible chez les sujets vaccinés contre la varicelle pendant la période de suivi par rapport aux enfants du même âge ayant présenté des antécédents de varicelle de type sauvage dans la période pré-vaccinale (risque relatif = 0,61, IC à 95 % 0,43 - 0,89). Les cas de varicelle et de zona ont généralement été bénins.

Dans une seconde étude de surveillance à long terme, cinq enquêtes transversales sur l'incidence de la varicelle, chacune à partir d'un échantillon randomisé d'environ 8 000 enfants et adolescents de 5 à 19 ans, ont été menées sur 15 ans, de 1995 (période pré-vaccinale) à 2009. Les résultats ont montré une baisse progressive des taux de varicelle d'un total de 90 à 95 % (environ 10 à 20 fois) de 1995 à 2009 dans tous les groupes d'âge, à la fois chez les enfants et les adolescents vaccinés et non vaccinés. En outre, une diminution d'environ 90 % (environ 10 fois) des taux d'hospitalisation liés à la varicelle a été observée dans tous les groupes d'âge.