Vardénafil (chlorhydrate) 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Urologie, Médicament utilisé dans la dysfonction érectile, Code ATC : G04BE09.

Le vardénafil est un traitement oral pour l'amélioration de la fonction érectile chez l'homme atteint de dysfonction érectile. Dans des conditions naturelles, c'est à dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile déficiente en augmentant l'afflux sanguin dans le pénis.

L'érection du pénis est un processus hémodynamique. Lors d'une stimulation sexuelle, le monoxyde d'azote est libéré. Le monoxyde d'azote active alors l'enzyme guanylate cyclase, entraînant une augmentation des concentrations de guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) dans les corps caverneux. Il en résulte un relâchement des muscles lisses, favorisant une augmentation de l'afflux sanguin dans le pénis. La concentration de GMPc est régulée, à la fois par le taux de synthèse via la guanylate cyclase et par le taux de dégradation via la phosphodiestérase (PDE) hydrolysant le GMPc.

Le vardénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), la principale forme de PDE présente dans les corps caverneux de l'homme. Le vardénafil potentialise l'effet du monoxyde d'azote endogène dans les corps caverneux en inhibant la PDE5. Lorsque le monoxyde d'azote est libéré en réponse à une stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le vardénafil entraîne une augmentation des taux de GMPc dans les corps caverneux. C'est pourquoi, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le vardénafil produise des effets pharmacologiques bénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le vardénafil était plus sélectif pour la PDE5 que pour les autres isoenzymes de phosphodiestérases connues (15 fois plus que pour la PDE6, 130 fois plus que pour la PDE1, 300 fois plus que pour la PDE11, et 1000 fois plus que pour les isoenzymes PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 et PDE10).

Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan), le vardénafil 20 mg a induit une érection suffisante pour une pénétration (60 % de rigidité) chez certains hommes dès la quinzième minute suivant l'administration. La réponse globale de ces sujets au vardénafil s'est avérée statistiquement significative comparativement au placebo 25 minutes après l'administration.

Le vardénafil donne lieu à des baisses légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduit par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique en position couchée, après administration de 20 mg et 40 mg de vardénafil a été respectivement de - 6,9 mmHg et de - 4,3 mmHg, comparativement au placebo. Ces baisses sont compatibles avec les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la PDE5, probablement en raison de l'augmentation des concentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Le vardénafil administré à doses uniques et répétées allant jusqu'à 40 mg, n'a induit aucune modification cliniquement significative de l'ECG chez des volontaires sains de sexe masculin.

Une étude randomisée, en double aveugle, croisée, en administration unique a été conduite chez 59 volontaires sains de sexe masculin afin de comparer les effets sur l'intervalle QT du vardénafil (10 mg et 80 mg), du sildénafil (50 mg et 400 mg) et ceux d'un placebo. La moxifloxacine (400 mg) a été utilisée comme témoin interne actif. Les effets sur l'intervalle QT ont été mesurés une heure après la prise (tmax moyen pour le vardénafil). L'objectif primaire de cette étude était d'exclure un effet supérieur à 10 msec (afin de démontrer l'absence d'effet), d'une dose unique de vardénafil 80mg administrée par voie orale, sur l'intervalle QTc par comparaison au placebo et mesuré, à l'aide de la formule de correction de Fridericia (QTcF= QT/RR1/3), par la variation à partir de la valeur basale 1 heure après l'administration. Les résultats concernant le vardénafil ont montré une augmentation du QTc (Fridericia) de 8 msec (90 % IC: 6-9) et de 10msec (90 % IC : 8-11) respectivement aux doses de 10 mg et 80 mg par comparaison au placebo et une augmentation du QTci de 4 msec (90 % IC : 3-6) et 6 msec (90 % IC : 4-7)) respectivement aux doses de 10 mg et 80 mg par comparaison au placebo, 1 heure après l'administration. Au tmax, seule la variation moyenne du QTcF pour le vardénafil 80 mg a été en dehors des limites établies dans l'étude (moyenne 10 msec, 90 % IC : 8-11). En utilisant la formule de correction individuelle, aucune des valeurs ne s'est retrouvée en dehors des limites.

Une étude après commercialisation a été conduite chez 44 volontaires sains recevant, en dose unique, 10 mg de vardénafil ou 50 mg de sildénafil administré en association avec 400 mg de gatifloxacine, médicament présentant un effet comparable sur l'intervalle QT. Cette étude a montré pour le vardénafil comme pour le sildénafil une augmentation de l'effet de QTc (Fridericia) de 4 msec (vardénafil) et 5 msec (sildénafil) en comparaison à leur administration séparément. L'impact clinique de ces variations de QT est actuellement inconnu.

Autres informations concernant les essais cliniques avec du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible

L'efficacité et la tolérance du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible ont été démontrées dans une large population d'hommes, lors de deux essais cliniques menés chez 701 patients randomisés, souffrant de dysfonction érectile, et traités jusqu'à 12 semaines. La répartition des patients en sous- groupes prédéfinis couvrait des patients âgés (51 %), des patients ayant des antécédents de diabète sucré (29 %), de dyslipidémie (39 %) et d'hypertension (40 %).

En cumulant les données issues des deux études cliniques réalisées avec du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible, le score du domaine IIEF-EF avec du vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible était significativement supérieur au placebo.

71 % des tentatives de rapports sexuels rapportées dans les essais cliniques ont abouti à une pénétration avec succès, comparativement à 44 % des tentatives dans le groupe placebo.

Ces résultats étaient également reflétés dans les sous-groupes ; les tentatives de rapports sexuels rapportées ont abouti à une pénétration avec succès dans les proportions suivantes : chez les patients âgés (65 %), chez les patients ayant des antécédents de diabète sucré (63 %), chez les patients avec des antécédents de dyslipidémie (66 %) et chez les patients avec des antécédents d'hypertension (70 %).

Environ 63 % des tentatives de rapports sexuels rapportées sous vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible ont conduit à un maintien de l'érection avec succès, comparativement à 26 % des tentatives de rapports sexuels sous placebo.

Au sein des sous-groupes prédéfinis, 57 % (patients âgés), 56 % (patients avec des antécédents de diabète sucré), 59 % (patients avec des antécédents de dyslipidémie) et 60 % (patients avec des antécédents d'hypertension) de toutes les tentatives de rapports sexuels rapportées sous vardénafil 10 mg, comprimé orodispersible ont abouti à un maintien de l'érection avec succès.

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le vardénafil a été administré à plus de 17000 hommes souffrant de dysfonction érectile (DE) âgés de 18 à 89 ans, dont beaucoup présentaient plusieurs pathologies comorbides. Plus de 2500 patients ont été traités avec du vardénafil pendant 6 mois ou plus. Parmi eux, plus de 900 patients ont été traités pendant un an ou plus.

Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgées (22 %), patients souffrant d'hypertension (35 %), de diabète sucré (29 %), de cardiopathie ischémique et autres maladies cardiovasculaires (7 %), de pneumopathies chroniques (5 %), d'hyperlipidémie (22 %), de dépression (5 %), d'une prostatectomie radicale (9 %). En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés dans les études cliniques : personnes âgées (>75 ans - 2,4 %), et patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique n'a été conduit chez des patients souffrant de maladies du SNC (à l'exception des patients ayant une lésion médullaire), patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, patients ayant subi une chirurgie (à l'exception d'une prostatectomie avec conservation des nerfs érecteurs), un traumatisme ou une radiothérapie pelvienne et patients présentant des troubles de la libido ou des malformations anatomiques du pénis.

Durant les études pivotales, le traitement avec le vardénafil (comprimé pelliculé) s'est traduit par une amélioration de la fonction érectile, comparativement au placebo. Chez un petit nombre de patients, où le rapport sexuel est intervenu jusqu'à 4 à 5 heures après l'administration de vardénafil, le taux de succès a constamment été supérieur à celui constaté avec le placebo pour ce qui concerne la pénétration et le maintien de l'érection.

Au cours des études à dose fixe (comprimé pelliculé) chez une large population d'hommes souffrant de dysfonction érectile, le taux de pénétration réussie (SEP2) a été de 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) et 80 % (20 mg), comparativement au placebo (49 %) sur une durée d'étude de 3 mois. Dans cette large population atteinte de dysfonction érectile, la proportion de patients capables de maintenir leurs érections (SEP3) a été de 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) et 65% (20 mg) comparativement au placebo (29 %).

En cumulant les données issues des principales études cliniques d'efficacité, la proportion de patients sous vardénafil ayant obtenu avec succès une pénétration était répartie de la manière suivante : troubles érectiles psychogènes (77-87 %), troubles érectiles mixtes (69-83 %), troubles érectiles organiques (64-75 %), personne âgées (52-75 %), cardiopathie ischémique (70-73 %), hyperlipidémie (62-73 %), pneumopathie chronique (74-78 %), dépression (59-69 %), patients sous traitement antihypertenseur concomitant (62-73 %).

Au cours d'une étude clinique chez des patients diabétiques, le vardénafil à la dose de 10 mg et 20 mg a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une rigidité pénienne comparativement au placebo. Les taux de réponse concernant l'obtention et le maintien de l'érection ont été de 61 % et 49 % avec 10 mg et de 64 % et 54 % avec 20 mg de vardénafil, comparativement à 36 % et 23 % avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de traitement.

Au cours d'une étude clinique chez des patients ayant subi une prostatectomie, le vardénafil à la dose de 10 et 20 mg a significativement amélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une rigidité pénienne comparativement au placebo. Les taux de réponse concernant l'obtention et le maintien de l'érection ont été de 47 % et 37 % avec 10 mg et de 48 % et 34 % avec 20 mg de vardénafil comparativement à 22 % et 10 % avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de traitement.

Au cours d'une étude clinique réalisée à doses variables chez des patients présentant une lésion médullaire, le vardénafil a amélioré de façon significative le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et la rigidité pénienne, par rapport au placebo. Le nombre de patients pour lesquels le score du domaine IIEF s'est normalisé (>26) était de 53 % avec le vardénafil comparativement à 9 % avec le placebo. Les taux de réponse concernant l'obtention et le maintien de l'érection ont été de 76 % et 59 % avec le vardénafil comparativement à 41 % et 22 % avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de traitement. Ces différences étaient cliniquement et statistiquement significatives (p<0,001). La tolérance et l'efficacité du vardénafil se maintenaient dans les études à long terme.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le vardénafil dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).