Vandétanib 300 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01EX04
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d'insertion kinase [KDR]), et des tyrosines kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et récepteurs à tyrosine kinase RET. Le vandétanib est également un inhibiteur sub-micromolaire du récepteur 3 de la tyrosine kinase de l'endothélium vasculaire.
Le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie de cellules endothéliales stimulées par le VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des modèles d'angiogenèse in vitro. De plus, le vandétanib inhibe le récepteur à tyrosine kinase EGF stimulé par le facteur de croissance épidermique (EGF) dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales. Le vandétanib inhibe in vitro la prolifération et la survie cellulaire EGFR dépendante. Le vandétanib inhibe à la fois la forme
sauvage et la majorité des formes mutées activées de RET et in vitro inhibe significativement la prolifération des lignées cellulaires de CMT.
In vivo, l'administration du vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des micro-vaisseaux tumoraux, et a inhibé la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes humaines de cancer chez la souris athymique. Le vandétanib a également inhibé la croissance tumorale de xénogreffes de CMT in vivo.
Le mécanisme d'action exact du vandétanib dans le CMT localement avancé ou métastatique est inconnu.
Efficacité clinique chez les adultes
Données cliniques dans le CMT
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 58) a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité du vandétanib 300 mg comparativement au placebo. Cette étude a inclus 331 patients atteints de CMT localement avancé non opérable ou métastatique. Uniquement les patients avec un CTN ≥ 500 pg/mL (unités conventionnelles) ou ≥ 146,3 pmol/L (unités internationales standard) ont été inclus. Parmi les patients inclus dans l'étude, 10 patients sous vandétanib et 4 sous placebo (4% de l'ensemble des patients) avaient un indice de performance ≥ 2 selon l'Organisation Mondiale de la Santé (IP OMS) et 28 (12,1%) des patients sous vandétanib et 10 (10,1%) sous placebo avaient une insuffisance cardiaque. Une insuffisance cardiaque était définie comme des patients présentant une anomalie cardiovasculaire préalable.
L'objectif principal de cette étude était de démontrer une amélioration de la survie sans progression (SSP) avec le vandétanib comparativement au placebo. Les critères secondaires étaient les suivants : taux de réponse objective globale (TRO), taux de contrôle de la maladie (TCM), défini comme une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) ou une maladie stable (MS) pendant au moins 24 semaines, durée de la réponse (DDR), temps d'aggravation de la douleur selon le Brief pain inventory (BPI) et survie globale (SG). Le critère principal de SSP, le TRO et le TCM étaient basés sur une lecture indépendante, à l'aveugle et centralisée des données. Les réponses biochimiques comparées entre le vandétanib et le placebo mesurées par la CTN et le CEA étaient également des critères secondaires.
Les patients étaient traités par le vandétanib ou le placebo jusqu'à progression objective de la maladie. En cas de progression objective de la maladie sur la base de l'évaluation de l'investigateur, les patients arrêtaient le traitement en aveugle et il leur était proposé de recevoir le vandétanib en ouvert. Vingt-huit des 231 patients (12,1%) sous vandétanib et 3 des 99 (3,0%) sous placebo ont arrêté leur traitement en raison d'un événement indésirable. Quatorze des 28 patients (50%) qui ont stoppé le vandétanib suite à un événement indésirable, l'ont arrêté sans réduction de la dose. Cinq des 6 patients (83%) avec une insuffisance rénale modérée qui étaient traités par le vandétanib ont eu une réduction de la dose à 200 mg pour effet indésirable ; 1 patient a nécessité une réduction supplémentaire à
100 mg.
Les résultats de l'analyse principale de la SSP ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés sous vandétanib comparativement au placebo (Hazard Ratio (HR) = 0,46 ; intervalle de confiance [IC] à 95% = 0,31-0,69 ; p=0,0001).
La SSP médiane n'a pas été atteinte chez les patients randomisés sous vandétanib ; cependant, la SSP médiane prévue est de 30,5 mois (IC 95% : 25,5 - 36,5 mois) selon une modélisation statistique des données observées jusqu'au 43^ème percentile. La SSP médiane pour les patients randomisés sous placebo était de 19,3 mois. A 12 mois, le nombre des patients en vie et sans progression était de 192 (83%) dans le groupe vandétanib et de 63 (63%) dans le groupe placebo. Dans le bras vandétanib, un total de 73 patients (32%) ont présenté une progression de la maladie : 64 (28%) par progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) et 9 (4%) par décès en absence de progression. Les 158 patients restants (68%) ont été censurés pour l'analyse de la SSP. Un total de 51 patients (51%) du bras placebo ont présenté une progression : 46 (46%) par progression selon les
critères RECIST et 5 (5%) par décès en l'absence de progression. Les 49 patients restants (49%) ont été censurés pour l'analyse de la SSP.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
Mois 0 6 12 18 24 30 36
n-vandétanib 231 196 169 140 40 1 0
n-placebo 100 71 57 45 13 0 0
____ vandétanib 300 mg, ------ placebo, axe des y = SSP, axe des x = durée en mois, n-vandétanib = nombre de patients à risque sous vandétanib, n-placebo = nombre de patient à risque sous placebo
HR = 0,46, IC 95% (0,31-0,69), p=0,0001

SSP	N	SSP médiane	HR	IC95%	Valeur de p
Vandétanib 300 mg	73/231 (32%)	Non atteinte (prédite : 30,5 mois)	0,46	0,31 - 0,69	0,0001
Placebo	51/100 (51%)	19,3 mois

La survie globale et la médiane de survie globale finale (81,6 mois dans le bras vandétanib et
80,4 mois dans le bras placebo) était similaire dans les deux bras. La survie globale finale n'est pas statistiquement significativement différente (HR 0,99, 95,002% IC 0,72, 1,38, p=0,9750). Cependant les résultats doivent être interprétés avec précaution en raison du pourcentage élevé de patients du bras placebo mis sous traitement vandétanib en ouvert (79,00% [79/100] des patients).
La plupart (95%) des patients avait une maladie métastatique. Seulement 14 patients traités par le vandétanib, et 3 sous placebo avaient une maladie localement avancée non opérable. L'expérience clinique avec le vandétanib chez des patients avec une maladie localement avancée non opérable et sans métastase est limitée.
Des résultats statistiquement significatifs ont été observés en faveur du vandétanib pour les critères secondaires suivants : taux de réponse, taux de contrôle de la maladie et réponse biochimique.
Tableau 3 : Résumé des autres résultats sur l'efficacité dans l'étude 58
TRO^a N Taux de réponse OR^b IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 104/231 45% _{5,48 2,99 - 10,79 <0,0001}
Placebo 13/100 13%
TCM^a N Taux de réponse OR^b IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 200/231 87% _{2,64 1,48 - 4,69 0,001}
Placebo 71/100 71%
RÉPONSE DE LA CTN N Taux de réponse OR^b IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 160/231 69% _{72,9 26,2 - 303,2 <0,0001}
Placebo 3/100 3%
RÉPONSE DU CEA N Taux de réponse OR^b IC95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 119/231 52%
52,0 16,0 - 320,3 <0,0001
Placebo 2/100 2%
SURVIE GLOBALE N Médiane de _{c
survie globale} HR IC 95% Valeur de p
Vandétanib 300 mg 116/231 81,6 mois _{0,99 0,72, 1,38 0,9750}
Placebo 52/100 80,4 mois
a Le taux de réponse globale = réponse complète + partielle. Le taux de contrôle de la maladie = taux de réponse + maladie stable à 24 semaines. L'analyse en intention de traiter (ITT) a inclus les patients qui ont reçu le vandétanib en ouvert avant progression selon la lecture centralisée.
b OR=Odds ratio. Une valeur > 1 est en faveur du vandétanib. L'analyse a été menée au moyen d'un modèle de régression logistique avec le traitement comme seul facteur.
c HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur du vandétanib. L'analyse a été réalisée à l'aide du test du log-rank avec comme seul facteur le traitement.
N = nombre d'événements / nombre de patients randomisés.
Un avantage statistiquement significatif a été observé pour le vandétanib pour le critère secondaire du délai d'aggravation des douleurs (critère composite utilisant le score de douleur maximale selon le BPI et le recours aux analgésiques opiacés rapportés par les patients) (vandétanib 49%, placebo 57%
HR 0,61, IC 97,5% : 0,43-0,87 ; p<0,006 : 8 vs 3 mois). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative observée pour le critère exploratoire de la diarrhée (fréquence des selles).
Statut de la mutation RET
Réanalyse du statut de la mutation RET dans l'étude 58
Dans l'étude 58, le test de mutation RET a été initialement réalisé en utilisant le test de réaction de polymérisation en chaîne (PCR) basé sur la technique « Amplification Refractory Mutation System » (ARMS) pour la mutation M918T, et le séquençage direct de l'ADN pour les mutations des exons 10, 11, 13, 14, 15 et 16 (site de la mutation M918T) chez chaque patient pour lequel l'ADN était disponible (297/298). Pour la réanalyse des échantillons n'ayant pas la mutation M918T, les séquences RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été menés à l'aide du pipeline du kit d'outils d'analyse étendue du génôme (Broad Genome Analysis ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).
Initialement, 79 patients ont été identifiés sans mutation M918T. Parmi ces 79 patients, 69 patients avaient une quantité suffisante d'échantillons de tissus pour permettre une réanalyse post hoc du statut de mutation RET basée sur les nouveaux tests disponibles. La plupart d'entre eux ont été reclassés comme étant porteurs de la mutation RET (52/69) et pour 17/69 d'entre eux, la mutation RET (M918T
ou autre) n'a pas été détectée (11 avec le vandetanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients traités avec le vandetanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la revue centralisée et à l'aveugle des données d'imagerie.
Tableau 4 : Critère d'efficacité chez les patients avec une mutation RET
Critère d'efficacité Patients avec une
(Vandetanib vs placébo) mutation RET
(n=239)
Taux de réponse 51.7% vs 14.9%
objective
Critère d'efficacité 0,46 (0,29 – 0,74)
SSP HR (95%) intervalle
de confiance
SSP à 2 ans 55.7% vs 40.1%
Efficacité clinique chez les patients pédiatriques :
Une étude de phase I/II à un seul bras, en ouvert, monocentrique (étude IRUSZACT0098) a évalué l'efficacité du vandétanib chez 16 patients atteints d'un CMT héréditaire inopérable, localement avancé ou métastatique. Les caractéristiques des patients à l'entrée dans l'étude étaient les suivantes : âge moyen de 14,2 ans (entre 9 et 17 ans), 50 % de patients féminins et 50 % de patients masculins, 93,8 % de caucasiens, 26,7 % d'hispaniques et 6,3 % de personnes de race noire. La plupart des patients (81,3 %) avaient bénéficié d'une thyroïdectomie partielle ou totale avant le début de l'étude. La dose initiale de vandétanib était de 100 mg/m²/jour pour tous les patients à l'exception d'un patient qui a commencé à 150 mg/m²/jour. Après l'observation d'une bonne tolérance lors du premier cycle ou des 2 premiers cycles de traitement (1 cycle = 28 jours), les patients restant ont poursuivi à la dose de 100 mg/m². Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective selon les critères RECIST v 1.0. Le taux de réponse objective observé était de 43,8 %, constitué uniquement de réponses partielles. 31,3 % des patients ont présenté une maladie stable pendant au moins 8 semaines. Le taux de contrôle de la maladie incluant la meilleure réponse ou une stabilité maintenue pendant
> 24 semaines était de 75,0 %. Aucune donnée chez des patients âgés de 5 à 8 ans n'est disponible dans cette étude.