Vémurafénib (succinate d'acétate d'hypromellose) 240 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01EC01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le vemurafenib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF. Des mutations du gène BRAF induisent une activation constitutive des protéines BRAF, capable d'entraîner la prolifération cellulaire en l'absence des facteurs de croissance.
Des données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le vemurafenib pouvait inhiber de manière puissante la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600 (voir le tableau 6).
Tableau 6 Activité inhibitrice de protéine kinase du vemurafenib sur les différentes protéines kinases BRAF

Protéine Kinase	Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600(t)	Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50)
BRAFV600E	87,3%	10
BRAFV600K	7,9%	7
BRAFV600R	1%	9
BRAFV600D	<0, 2%	7
BRAFV600G	<0,1%	8
BRAFV600M	<0,1%	7
BRAFV600A	<0,1%	14
BRAF type sauvage	N/A	39

(^t) estimée à partir de 16 403 mélanomes porteurs de mutations sur le codon 600 de BRAF répertoriées dans la base de données publique COSMIC, version 71 (novembre 2014).
Cet effet inhibiteur a été confirmé par les tests de phosphorylation de ERK et d'anti-prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires de mélanome exprimant des mutations BRAF V600. Dans les tests d'anti-prolifération cellulaire, la concentration inhibitrice 50 (CI 50) sur les lignées cellulaires mutées V600 (lignées cellulaires mutées V600E, V600R, V600D et V600K) variait de 0,016 à 1,131 µM alors que les CI 50 sur les lignées cellulaires BRAF de type sauvage étaient de respectivement 12,06 µM et 14,32 µM.
Détermination du statut mutationnel BRAF
Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. Dans les essais cliniques de phase II et III, les patients éligibles ont été identifiés au moyen d'une détermination par réaction en chaîne par polymérase en temps réel (Test de
mutation BRAF V600 Cobas 4800). Ce test dispose du marquage CE et est utilisé afin de déterminer le statut mutationnel BRAF à partir d'ADN isolé de tissus tumoraux fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine (FFPE). Il a été conçu pour détecter la mutation prédominante BRAF V600E avec une haute sensibilité (moins de 5% de séquence V600E dans un environnement de séquence sauvage à partir d'ADN issu d'échantillons FFPE). Les études précliniques et cliniques dans lesquelles des séquençages rétrospectifs ont été réalisés ont montré que le test détectait également les mutations BRAF V600D et V600K moins fréquentes, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=920) et pour lesquels une mutation a été détectée par le test Cobas et analysés secondairement par séquençage, aucun échantillon n'a été identifié comme étant de type sauvage d'après un séquençage Sanger et un séquençage 454.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité du vemurafenib a été évaluée chez 336 patients lors d'un essai clinique de phase III (NO25026) et chez 278 patients lors de deux essais cliniques de phase II (NP 22657 et MO25743). Tous les patients devaient être atteints d'un mélanome avancé et porteur d'une mutation BRAF V600 détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800.
Résultats de l'étude de phase III (NO25026) chez des patients non préalablement traités
Une étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, menée en ouvert valide l'utilisation du vemurafenib chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E et non préalablement traités. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par vemurafenib (960 mg deux fois par jour) ou par dacarbazine (1 000 mg/m² au jour 1 toutes les 3 semaines).
Au total, 675 patients ont été randomisés pour recevoir le vemurafenib (n = 337) ou la dacarbazine (n = 338). Les patients randomisés étaient en majorité de sexe masculin (56 %) et caucasiens (99 %), leur âge médian était de 54 ans (24 % étaient âgés de 65 ans ou plus), tous présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et la majorité présentait une maladie au stade M1c (65 %). L'évaluation de l'efficacité dans cette étude repose sur deux co-critères principaux, la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec un cut-off des données le 30 décembre 2010, des améliorations significatives des co-critères principaux, OS (p<0,0001) et PFS (p<0,0001) (test log-rank non stratifié), ont été observées. Suite aux recommandations du comité de surveillance des données de tolérance (Data Safety Monitoring Board, DSMB), ces résultats ont été rendus disponibles en janvier 2011 et l'étude a été modifiée afin de permettre aux patients traités par la dacarbazine de recevoir le vemurafenib (cross over). Des analyses de survie additionnelles ont été menées par la suite comme indiqué dans le tableau 7.
Tableau 7 : Survie globale chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation V600 non préalablement traités en fonction de la date de cut-off des données (N=338 dacarbazine, N=337 vemurafenib)

Date de cut-off des données	Traitement	Nombre de décès (%)	Hazard Ratio (IC 95%)	Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%)
30 décembre 2010	dacarbazine	75 (22)	0,37 (0,26 - 0,55)	0 (non applicable)
	vemurafenib	43 (13)
31 mars 2011	dacarbazine	122 (36)	0,44 (0,33 – 0,59) (w)	50 (15%)
	vemurafenib	78 (23)
3 octobre 2011	dacarbazine	175 (52)	0,62 (0,49 – 0,77) (w)	81 (24%)
	vemurafenib	159 (47)
1er février 2012	dacarbazine	200 (59)	0,70 (0,57 – 0,87) (w)	83 (25%)
	vemurafenib	199 (59)
20 décembre 2012	dacarbazine	236 (70)	0,78 (0,64 – 0,94) (w)	84 (25%)
	vemurafenib	242 (72)

(^w) Résultats censurés au moment du cross over
Résultats non censurés au moment du cross-over : 31 mars 2011 : HR (IC 95%) = 0,47 (0,35 – 0,62) ; 3 octobre 2011 : HR (IC 95%) = 0,67 (0,54 – 0,84) ; 1^er février 2012 : HR (IC 95%) = 0,76 (0,63 – 0,93) ; 20 décembre 2012 : HR (IC 95%) = 0,79 (0,66 – 0,95)
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale – Patients non préalablement traités (à la date de cut-off des données du 20 décembre 2012)
Le tableau 8 montre l'effet du traitement en fonction de tous les critères de stratification prédéfinis, considérés comme des facteurs pronostics.
Tableau 8 : Survie globale chez des patients atteints de mélanome porteurs d'une mutation V600 en fonction du niveau de LDH, du stade de la tumeur et du score ECOG (analyse post hoc à la date de cut-off des données du 20 décembre 2012, résultats censurés au moment du cross-over)

Critère de stratification	N	Hazard Ratio	Intervalle de confiance à 95%
LDH normal	391	0,88	0,67 - 1,16
LDH > LSN	284	0,57	0,44 - 0,76
Stade IIIc/M1A/M1B	234	1,05	0,73 - 1,52
Stade MIC	441	0,64	0,51 - 0,81
ECOG PS=0	459	0,86	0,67 - 1,10
ECOG PS=1	216	0,58	0,42 - 0,9

LDH: Lactate deshydrogénase, ECOG PS: Eastern Oncology Group Performance Status
Le tableau 9 montre le taux de réponse globale et la survie sans progression chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités.
Tableau 9 : Taux de réponse globale et survie sans progression chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités

	vemurafenib	dacarbazine	Valeur de p(x)
Cut-off des données du 30 décembre 2010 (y)
Taux de réponse globale (IC 95 %)	48,4% (41,6% – 55,2%)	5,5% (2,8% – 9,3 %)	< 0,0001
Survie sans progression Hazard Ratio (IC 95 %)	0,26 (0,20 – 0,33)		< 0,0001
Nombre d'évènements (%)	104 (38%)	182 (66%)
Médiane de PFS (mois) (IC 95 %)	5,32 (4,86 – 6,57)	1,61 (1,58 – 1,74)
Cut-off des données du 1er février 2012 (z)
Survie sans progression Hazard Ratio (IC 95 %)	0,38 (0,32 – 0,46)		< 0,0001
Nombre d'évènements (%)	277 (82%)	273 (81%)
Médiane de PFS (mois) (IC 95 %)	6,87 (6,14 – 6,97)	1,64 (1,58 – 2,07)

(^x) Test log-rank non stratifié pour la PFS et test du Chi² pour le Taux de réponse globale.
(^y) A la date du 30 décembre 2010, au total, 549 patients étaient évaluables pour la PFS et 439 patients étaient évaluables pour le taux de réponse globale.
(^z) A la date du 1^er février 2012, au total, 675 patients étaient évaluables lors de l'actualisation de l'analyse post-hoc de PFS.
Au total, 57 patients sur 673 dont la tumeur a été analysée par séquençage de manière rétrospective ont été rapportés comme atteints d'un mélanome porteur de la mutation V600K dans l'étude NO25026. Bien que limitée par un faible nombre de patients, les analyses d'efficacité parmi ces patients atteints d'une tumeur porteuse de la mutation V600K suggéraient un bénéfice du traitement par le vemurafenib similaire en termes d'OS, PFS et taux de meilleur réponse globale confirmée. Aucune
donnée n'est disponible chez les patients dont le mélanome est porteur de mutations V600 rares autres que V600E et V600K.
Résultats de l'étude de phase II (NP22657) chez des patients en échec après au moins un traitement préalable
Une étude de phase II, multinationale, multicentrique a été menée dans un seul groupe de 132 patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800 et ayant reçu au moins un traitement préalable. L'âge médian de ces patients était de 52 ans et 19 % d'entre eux étaient âgés de plus de 65 ans. Ces patients étaient majoritairement de sexe masculin (61 %), caucasiens (99 %) et présentaient une maladie au stade M1c (61 %). Quarante-neuf pourcents des patients étaient en échec après au moins deux traitements préalables.
Avec un suivi médian de 12,9 mois (range : 0,6 à 20,1), le critère d'évaluation principal, le taux de meilleur réponse globale confirmée (Réponse Complète + Réponse Partielle) évalué par un comité de revue indépendant (CRI) était de 53 % (IC 95 % : 44 % - 62 %). La médiane de survie globale était de 15,9 mois (IC 95% : 11,6 à 18,3). Le taux de survie à 6 mois était de 77% (IC 95 % : 70 % - 85 %) et à
12 mois à 58% (IC 95 % : 49 % - 67 %). Parmi les 132 patients inclus dans l'étude NP22657, 9
patients étaient porteurs d'une mutation V600K d'après un séquençage Sanger fait de manière rétrospective. Parmi ces patients, 3 ont eu une réponse partielle, 3 ont eu une maladie stable, 2 ont progressé et 1 n'était pas évaluable.
Résultats de l'étude de phase II (MO25743) chez des patients présentant des métastases cérébrales
Une étude multicentrique à un bras unique traité par vemurafenib (n=146) a été menée chez des patients adultes ayant un mélanome métastatique histologiquement confirmé porteur d'une mutation BRAF V600 (détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800) avec métastases cérébrales. L'étude comprenait deux cohortes recrutées simultanément :
- La cohorte 1 avec des patients non préalablement traités (n = 90) : les patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour leurs métastases cérébrales. Un traitement systémique préalable pour le mélanome métastatique était autorisé, excepté les inhibiteurs de BRAF et de MEK.
- La cohorte 2 avec des patients préalablement traités (n = 56) : les patients avaient été précédemment traités pour leurs métastases cérébrales et avaient progressé suite à ce traitement. Pour les patients traités par radiothérapie stéréotaxique (SRT) ou par chirurgie, une nouvelle lésion cérébrale évaluable selon les critères RECIST devait s'être développée après cette thérapie préalable.
Un total de 146 patients ont été recrutés. La majorité des patients étaient des hommes (61,6%) et de race caucasienne (92,5%), et l'âge médian était de 54 ans (variant de 26 à 83 ans), répartis de façon similaire entre les deux cohortes. Le nombre médian de lésions cérébrales cibles à l'état initial était de 2 (variant de 1 à 5), dans les deux cohortes.
L'objectif principal d'efficacité de l'étude était le meilleur taux de réponse globale sur les lésions cérébrales des patients atteints de mélanome métastatique avec métastases cérébrales non préalablement traitées, évalué par un comité de revue indépendant (CRI).
Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de l'efficacité du vemurafenib par le meilleur taux de réponse globale sur les lésions cérébrales des patients précédemment traités, la durée de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) chez les patients atteints d'un mélanome avec métastases cérébrales (voir tableau 10).
Tableau 10 : Efficacité du vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales

	Cohorte 1 Non préalablement traités n = 90	Cohort 2 Préalablement traités n = 56	Total n = 146
Meilleur taux de réponse globalea sur les lésions cérébrales Répondeurs n (%) (IC 95%)b	16 (17,8%) (10,5 - 27,3)	10 (17,9%) (8,9 - 30,4)	26 (17,8%) (12,0 - 25,0)
Durée de réponsec sur les lésions cérébrales (n) médiane (mois) (IC 95%)d	(n = 16) 4,6 (2,9 - 6,2)	(n = 10) 6,6 (2,8 - 10,7)	(n = 26) 5,0 (3,7 - 6,6)
Meilleur taux de réponse globalea sur les lésions extracraniennes n (%)	26 (32,9%)	9 (22,5%)	35 (29,4%)
PFS - globale médiane (mois)e (IC 95%)d	3,7 (3,6 - 3,7)	3,7 (3,6 - 5,5)	3,7 (3,6 - 3,7)
PFS – des lésions cérébrales uniquement médiane (mois)e (IC 95%)d	3,7 (3,6 - 4,0)	4,0 (3,6 - 5,5)	3,7 (3,6 - 4,2)
OS médiane (mois) (IC 95%)d	8,9 (6,1 - 11,5)	9,6 (6,4 - 13,9)	9,6 (6,9 - 11,5)

^a Meilleur taux de réponse globale confirmée évalué par le comité de revue indépendant, nombre de répondeurs n (%)
^b Intervale de confiance (IC) bilatéral à 95% de Clopper-Pearson
^c Durée de réponse évaluée par le comité de revue indépendant
^d Estimation de Kaplan-Meier
^e Evaluée par l'investigateur
Population pédiatrique
Résultats de l'étude de phase I (NO25390) chez des patients pédiatriques
Une étude de phase I d'escalade des doses a été réalisée afin d'évaluer l'utilisation de vemurafenib chez six patients adolescents atteints de mélanome de stade IIIC ou IV porteur d'une mutation BRAF V600. Tous les patients traités avaient au moins 15 ans et pesaient au moins 45 kg. Trois patients ont été traités par vemurafenib à la dose de 720 mg deux fois par jour et trois patients ont été traités par vemurafenib à la dose de 960 mg deux fois par jour. La dose maximale tolérée n'a pas pu être déterminée. Bien que des régressions tumorales transitoires aient été observées, le meilleur taux de réponse globale (BORR) était de 0% (IC 95%: 0% - 46%) sur la base de réponses confirmées. L'étude a été arrêtée en raison du faible recrutement. Pour plus d'information sur l'utilisation pédiatrique, voir la rubrique 4.2.