Uzpruvo 90 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Uzpruvo est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement des affections pour lesquelles Uzpruvo est indiqué.
Posologie
Uzpruvo est uniquement disponible sous forme de solution injectable de 45 mg et 90 mg en seringue préremplie pour une utilisation sous-cutanée. Pour l'utilisation intraveineuse ainsi que pour l'administration sous-cutanée de doses inférieures à 45 mg, d'autres produits à base d'ustékinumab doivent être utilisés.
<i>Psoriasis en plaques </i>
La posologie recommandée d'Uzpruvo est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis toutes les 12 semaines par la suite.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après
28 semaines de traitement.
<i>Patients de poids > 100 kg </i>
Pour les patients ayant un poids > 100 kg la dose initiale est de 90 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 90 mg 4 semaines plus tard, puis toutes les 12 semaines par la suite. Chez ces patients, l'efficacité de la dose de 45 mg a également été démontrée. Cependant, la dose de 90 mg a démontré une meilleure efficacité (voir rubrique 5.1, tableau 4).
<i>Rhumatisme psoriasique (RP) </i>
La posologie recommandée d'Uzpruvo est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis toutes les 12 semaines par la suite. Il est possible d'utiliser 90 mg chez les patients ayant un poids corporel > 100 kg.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après
28 semaines de traitement.
<i>Personnes âgées (≥ 65 ans) </i>
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
Uzpruvo n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Uzpruvo chez les enfants âgés de moins de 6 ans atteints de psoriasis ou chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de rhumatisme psoriasique n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<i>Psoriasis en plaques dans la population pédiatrique (6 ans et plus) </i>
La posologie recommandée d'Uzpruvo en fonction du poids corporel est indiquée ci-dessous (tableau 1). Uzpruvo doit être administré aux Semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines par la suite.
<i>Tableau 1 Dose recommandée d'Uzpruvo dans le psoriasis pédiatrique </i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids au moment de l'administration</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 60 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 60 à ≤ 100 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 100 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">90 mg</td> </tr> </table>Il n'existe pas de forme posologique pour Uzpruvo qui permette un dosage en fonction du poids pour les patients pédiatriques pesant moins de 60 kg. Uzpruvo n'est disponible que sous forme de solution injectable de 45 mg et 90 mg en seringue préremplie. Il n'est donc pas possible d'administrer Uzpruvo à des patients qui nécessitent une dose inférieure à 45 mg. Si une dose alternative est nécessaire, une autre solution injectable d'ustékinumab 45 mg en flacon permettant un dosage basé sur le poids doit être utilisée à la place.
L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après
28 semaines de traitement.
<i>Maladie de Crohn </i>
Uzpruvo n'est disponible qu'en seringues préremplies pour une utilisation sous-cutanée. Étant donné que le traitement de la MC doit être instauré par perfusion intraveineuse, un autre produit à base d'ustékinumab doit être utilisé comme première dose intraveineuse (130 mg de solution à diluer pour perfusion). La première administration sous-cutanée de 90 mg d'Uzpruvo doit avoir lieu à la Semaine 8 après la dose intraveineuse. Par la suite, il est recommandé d'administrer le médicament toutes les 12 semaines.
À la Semaine 8, après la première administration par voie sous-cutanée, les patients qui présentent une réponse insuffisante peuvent recevoir une seconde administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 5.1).
Les patients recevant une administration toutes les 12 semaines et qui présentent un échappement après une réponse initiale peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration à toutes les 8 semaines (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Les patients peuvent ensuite recevoir une administration toutes les 8 semaines ou toutes les
12 semaines selon le jugement clinique (voir rubrique 5.1).
Il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique 16 semaines après la dose d'induction IV ou 16 semaines après le passage à l'administration d'une dose d'entretien toutes les 8 semaines.
Des immunomodulateurs et/ou des corticoïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par Uzpruvo. Chez les patients qui ont répondu au traitement par Uzpruvo, les corticoïdes peuvent être diminués ou arrêtés conformément aux pratiques cliniques.
Dans la maladie de Crohn, si le traitement est interrompu, la reprise du traitement par administration par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines est sûre et efficace.
<i>Personnes âgées (≥ 65 ans) </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
L'ustékinumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être émise.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab dans la maladie de Crohn chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les seringues préremplies d'Uzpruvo 45 mg et 90 mg sont exclusivement destinées à l'injection par voie sous-cutanée. Lorsque cela est possible, les sites où la peau présente un psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.
Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients ou leurs soignants peuvent s'injecter Uzpruvo si leur médecin l'estime approprié. Cependant, le médecin doit assurer un suivi approprié des patients. Les patients ou leurs soignants doivent être informés de la nécessité
d'injecter la quantité prescrite d'Uzpruvo selon les instructions mentionnées dans la notice. Des instructions détaillées pour l'administration sont mentionnées dans la notice. Pour d'autres instructions sur la préparation et les précautions particulières de manipulation, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins les 15 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'ustékinumab chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Uzpruvo pendant la grossesse.
L'ustékinumab traverse la barrière placentaire et il a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustékinumab au cours de la grossesse. L'impact clinique en est inconnu, toutefois, le risque d'infection des nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero peut être augmenté après la naissance.
L'administration de vaccins vivants (tels que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des 6 mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.4 et 4.5). En cas de bénéfice clinique manifeste pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.
Allaitement
Les données issues de la littérature sont limitées et suggèrent que l'ustékinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l'ustékinumab passe dans la circulation systémique après ingestion. En raison du risque potentiel d'effets indésirables de l'ustékinumab chez les nourrissons allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par Uzpruvo doit être évalué, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par Uzpruvo pour la femme.
Fertilité
L'effet de l'ustékinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins les 15 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation de l'ustékinumab chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Uzpruvo pendant la grossesse.
L'ustékinumab traverse la barrière placentaire et il a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustékinumab au cours de la grossesse. L'impact clinique en est inconnu, toutefois, le risque d'infection des nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero peut être augmenté après la naissance.
L'administration de vaccins vivants (tels que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des 6 mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.4 et 4.5). En cas de bénéfice clinique manifeste pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.
Allaitement
Les données issues de la littérature sont limitées et suggèrent que l'ustékinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l'ustékinumab passe dans la circulation systémique après ingestion. En raison du risque potentiel d'effets indésirables de l'ustékinumab chez les nourrissons allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par Uzpruvo doit être évalué, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par Uzpruvo pour la femme.
Fertilité
L'effet de l'ustékinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukine, Code ATC : L04AC05.
Uzpruvo est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23. L'ustékinumab inhibe la bioactivité de l'IL-12 et de l'IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustékinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustékinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et
IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participe aux fonctions immunitaires ; l'IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et entraîne la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l'IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l'ustékinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustékinumab a entraîné, durant la phase d'induction, une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien. La CRP a été mesurée pendant l'étude d'extension et les diminutions observées pendant l'entretien se sont généralement maintenues jusqu'à la Semaine 252.
Immunisation
Pendant le suivi à long terme de l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par ustékinumab pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe témoin psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d'anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d'anticorps étaient similaires chez les patients traités par ustékinumab et dans le groupe témoin.
Efficacité clinique
Psoriasis en plaques (Adultes)
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez 1 996 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. De plus, une étude randomisée, en simple aveugle (investigateur), contrôlée contre comparateur actif, a comparé l'ustékinumab et l'étanercept chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à la ciclosporine, au MTX ou à la puvathérapie.
L'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) a porté sur 766 patients. 53 % de ces patients n'ont pas répondu, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustékinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux Semaines 0 et 4 puis la même dose toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux Semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu l'ustékinumab (45 mg ou 90 mg) aux Semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés initialement dans le groupe ustékinumab qui ont présenté une réponse PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score PASI : Psoriasis Area and Severity Index) aux Semaines 28 et 40 ont été à nouveau randomisés pour recevoir l'ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement). Les patients qui ont été re-randomisés pour recevoir un placebo à la Semaine 40 ont reçu à nouveau le traitement par ustékinumab à la posologie d'origine lorsqu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50 % de l'amélioration de leur score PASI obtenue à la
Semaine 40. Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 76 semaines après la première administration du traitement à l'étude.
L'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2) a porté sur 1 230 patients. 61 % de ces patients ne répondaient pas, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustékinumab ont reçu des doses de 45 mg ou 90 mg aux Semaines 0 et 4 suivies par une dose supplémentaire à la Semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux Semaines 0 et 4 ont effectué un cross-over pour recevoir l'ustékinumab (45 mg ou 90 mg)
aux Semaines 12 et 16. Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration du traitement à l'étude.
L'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) a porté sur 903 patients présentant un psoriasis modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à un autre traitement systémique, et a comparé l'efficacité de l'ustékinumab à celle de l'étanercept et a évalué la sécurité de l'ustékinumab et celle de l'étanercept. Pendant les 12 semaines contre comparateur actif, les patients étaient randomisés pour recevoir l'étanercept (50 mg deux fois par semaine), l'ustékinumab 45 mg aux Semaines 0 et 4, ou l'ustékinumab 90 mg aux Semaines 0 et 4.
Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient en général similaires pour tous les groupes traités dans les études Psoriasis 1 et 2, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle (SC) atteinte médiane à l'inclusion ≥ 20 et un score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (étude Psoriasis 1) et un quart (étude Psoriasis 2) des sujets présentaient un rhumatisme psoriasique (RP). Un degré similaire de sévérité de la maladie a également été observé dans l'étude Psoriasis 3.
Le critère d'évaluation principal de ces études était la proportion de patients qui atteignait une réponse PASI 75 à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion (voir tableaux 3 et 4).
Tableau 3 Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) et l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2)
a p < 0,001 pour l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg versus le placebo (PBO).
b PGA = Physician Global Assessment
Tableau 4 Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) à la Semaine 12
a p < 0,001 pour l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg versus l'étanercept.
b p = 0,012 pour l'ustékinumab 45 mg versus l'étanercept
Dans l'étude Psoriasis 1, le maintien du PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe traité en continu par rapport au groupe ayant arrêté le traitement (p < 0,001). Les résultats étaient similaires quelle que soit la dose d'ustékinumab. À 1 an (Semaine 52), 89 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75, par rapport à 63 % des patients re-randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement) (p < 0,001). À 18 mois (Semaine 76), 84 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75 par rapport à 19 % des patients re-randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). À 3 ans (Semaine 148), 82 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75. Après 5 ans (Semaine 244), 80 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75.
Chez les patients re-randomisés pour recevoir un placebo, et qui reprenaient leur traitement par ustékinumab aux doses initialement reçues suite à une perte ≥ 50 % de l'amélioration de leur score PASI, 85 % ont atteint à nouveau une réponse PASI 75 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement.
Dans l'étude Psoriasis 1, à la Semaine 2 et à la Semaine 12, l'amélioration du DLQI a été significativement supérieure par rapport à l'inclusion dans chaque groupe de traitement ustékinumab versus placebo. L'amélioration a été maintenue à la Semaine 28. Des améliorations significatives comparables ont été observées dans l'étude Psoriasis 2 aux Semaines 4 et 12, maintenues jusqu'à la Semaine 24. Dans l'étude Psoriasis 1, une amélioration significative du psoriasis unguéal (selon le Nail Psoriasis Severity Index), des composantes physiques et mentales du score SF-36 et de l'Échelle Visuelle Analogique (EVA) Démangeaisons, a été observée dans chaque groupe de traitement par ustékinumab par rapport au placebo. Dans l'étude Psoriasis 2, la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) et le Work Limitation Questionnaire (WLQ) étaient également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement par ustékinumab par rapport au placebo.
Rhumatisme psoriasique (RP) (Adultes)
Il a été démontré que l'ustékinumab améliorait les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé et réduisait le taux de progression des atteintes articulaires périphériques des adultes atteints de RP actif.
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 927 patients présentant un RP actif (≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Les patients de ces études présentaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois. Des patients de chaque sous-type de RP ont été recrutés, incluant la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39 %), la spondylite avec arthrite périphérique (28 %), l'arthrite périphérique asymétrique (21 %), l'atteinte des interphalangiennes distales (12 %) et l'arthrite mutilante (0,5 %). Dans les deux études, plus de 70 % et 40 % des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l'inclusion. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par ustékinumab 45 mg, 90 mg, ou le placebo par voie sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi par une administration toutes les 12 semaines (Q12S). Approximativement 50 % des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables
(≤ 25 mg/semaine).
Dans l'Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et l'Étude Rhumatisme Psoriasique 2 (PSUMMIT II), respectivement 80 % et 86 % des patients ont été précédemment traités par des DMARD. Dans l'Étude 1, un précédent traitement par des médicaments anti-TNF-α n'était pas autorisé. Dans l'Étude 2, la majorité des patients (58 %, n = 180) ont été précédemment traités par un
ou plusieurs anti-TNF-α ; parmi ces patients, plus de 70 % avaient arrêté leur traitement anti-TNF-α pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance à tout moment.
Signes et symptômes
Le traitement par ustékinumab a entraîné des améliorations significatives des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la Semaine 24. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 (score American College of Rheumatology) à la Semaine 24. Les résultats d'efficacité principaux sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 Nombre de patients ayant obtenu une réponse clinique dans l'Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et 2 (PSUMMIT II) à la Semaine 24
a p < 0,001
b p < 0,05
c p = NS
d Nombre de patients avec une surface corporelle (SC) atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l'inclusion
Les réponses ACR 20, 50 et 70 ont continué de s'améliorer ou se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 (Études RP 1 et 2) et 100 (Étude RP 1). Dans l'Étude RP 1, les réponses ACR 20 à la Semaine 100 ont été obtenues chez 57 % et 64 % des patients, recevant respectivement 45 mg et
90 mg. Dans l'Étude RP 2, les réponses ACR 20 à la Semaine 52 ont été obtenues chez 47 % et 48 % des patients recevant respectivement 45 mg et 90 mg.
La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du RP (PsARC) était également significativement meilleure dans les groupes ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 24. Les réponses PsARC se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100. Une plus grande proportion de patients traités par ustékinumab, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont démontré une amélioration de 50 et 70 % des scores BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) par rapport au placebo à la Semaine 24.
Les réponses observées dans les groupes traités par ustékinumab étaient similaires chez les patients recevant et ne recevant pas de MTX de façon concomitante et se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100. Les patients précédemment traités par anti-TNF-α ayant reçu l'ustékinumab, ont obtenu une meilleure réponse à la Semaine 24 que les patients recevant le placebo (réponse ACR 20 à la Semaine 24 pour 45 mg et 90 mg respectivement de 37 % et 34 %, par rapport au placebo 15 % ; p < 0,05) et les réponses se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.
Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite à l'inclusion, une amélioration significative du score d'enthésites et de dactylites a été observée dans les groupes ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 24 dans l'Étude RP 1. Dans l'Étude RP 2, une amélioration significative du score d'enthésites et une amélioration numérique (non statistiquement significative) du score de dactylites ont été observées dans le groupe de traitement par ustékinumab 90 mg par rapport au groupe placebo à la Semaine 24. Les améliorations du score d'enthésites et du score de dactylites se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100.
Réponse radiographique
Les atteintes structurales au niveau des mains et des pieds étaient mesurées par la variation du score total de van der Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour le RP par l'addition des articulations interphalangiennes distales de la main, par rapport aux valeurs initiales. Une analyse intégrée pré-spécifiée combinant les données de 927 patients dans les Études RP 1 et 2 a été réalisée. L'ustékinumab a démontré une diminution statistiquement significative du taux de progression des atteintes structurales par rapport au placebo à la Semaine 24, mesurée par la variation du score vdH-S total modifié (score moyen ± ET de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo par rapport à 0,40 ± 2,11 et 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustékinumab 45 mg (p < 0,05) et 90 mg (p < 0,001) respectivement). Ce résultat repose sur l'Étude RP 1. L'effet est considéré comme étant démontré, indépendamment de l'utilisation concomitante de méthotrexate et s'est maintenu jusqu'aux Semaines 52 (analyse intégrée) et 100 (Étude RP 1).
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les patients traités par ustékinumab ont montré une amélioration significative de la fonction physique évaluée par l'indice HAQ-DI (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) à la Semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥ 0,3 du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion était également significativement meilleure dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo. L'amélioration du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'aux Semaines 52 et 100.
Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo à la Semaine 24 et s'est maintenue jusqu'aux Semaines 52 et 100. Dans l'Étude RP 2, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue) a été constatée dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo à la Semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative de la fatigue (4 points au score FACIT-F) était également significativement plus importante dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo. Les améliorations des scores FACIT se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ustékinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'arthrite juvénile idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Psoriasis en plaques de la population pédiatrique
Il a été démontré que l'ustékinumab améliorait les signes et symptômes et la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de psoriasis en plaques.
Patients adolescents (12–17 ans)
L'efficacité de l'ustékinumab a été étudiée chez 110 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (CADMUS). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 37) ou la dose recommandée d'ustékinumab (voir rubrique 4.2 ; n = 36) ou la demi-dose recommandée d'ustékinumab (n = 37) par injection sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi par une injection toutes les 12 semaines (Q12S). À la Semaine 12, les patients recevant le placebo ont changé de traitement pour recevoir l'ustékinumab.
Les patients ayant un score PASI ≥ 12, un score PGA ≥ 3 et une SC atteinte d'au moins 10 %, et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, étaient éligibles pour l'étude. Environ 60 % des patients avaient déjà été exposés à un traitement systémique conventionnel ou à la photothérapie. Environ 11 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui atteignaient un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses PASI 75 et PASI 90, la variation par rapport à l'inclusion du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) et la variation par rapport à l'inclusion du score total PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory), à la Semaine 12. À la Semaine 12, les sujets traités par ustékinumab présentaient une amélioration significativement supérieure de leur psoriasis et de leur qualité de vie par rapport aux sujets ayant reçu un placebo (tableau 6).
L'efficacité a été suivie chez tous les patients sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de l'agent étudié. Considérant la proportion de patients présentant un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) et la proportion de répondeurs PASI 75, il existe une différence entre le groupe traité par ustékinumab et celui recevant le placebo lors de la première visite post-inclusion à la Semaine 4, atteignant un maximum à la Semaine 12. Les améliorations des scores PGA, PASI, CDLQI et PedsQL se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52 (tableau 6).
Tableau 6 Résumé des critères d'évaluation principal et secondaires aux Semaines 12 et 52
a p < 0,001
b CDLQI : le CDLQI est un score utilisé en dermatologie pour évaluer l'impact d'une atteinte cutanée sur la qualité de vie liée à la santé dans la population pédiatrique. Un score CDLQI de 0 ou 1 indique l'absence d'impact sur la qualité de vie de l'enfant.
c p = 0,002
d PedsQL : le PedsQL est une mesure générale de qualité de vie liée à la santé développée pour les populations d'enfants et d'adolescents. Pour le groupe placebo à la Semaine 12, N = 36.
e p = 0,028
Durant la phase contrôlée contre placebo jusqu'à la Semaine 12, l'efficacité dans les groupes recevant la dose recommandée et la demi-dose recommandée était généralement comparable sur le critère d'évaluation principal (69,4 % et 67,6 % respectivement) bien qu'un effet dose-réponse soit mis en évidence pour des critères d'efficacité plus difficiles à atteindre (par exemple, PGA blanchi [score 0], PASI 90). Au-delà de la Semaine 12, l'efficacité était généralement plus élevée et plus soutenue dans le groupe recevant la dose recommandée par rapport au groupe recevant la demi-dose recommandée. Dans ce dernier, une perte d'efficacité modeste a été plus fréquemment observée vers la fin de chacune des périodes d'administration de 12 semaines. Le profil de sécurité de la dose recommandée et celui de la demi-dose recommandée étaient comparables.
Enfants (6–11 ans)
L'efficacité de l'ustékinumab a été étudiée chez 44 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en ouvert, à bras unique (CADMUS Jr.). Les patients ont été traités à la dose recommandée d'ustékinumab (voir rubrique 4.2 ; n = 44) par injection sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi d'une injection toutes les 12 semaines (Q12S).
Les patients ayant un score PASI ≥ 12, un score PGA ≥ 3 et une SC atteinte d'au moins 10 %, et qui étaient candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie, étaient éligibles pour l'étude. Environ 43 % des patients avaient déjà été exposés à un traitement systémique conventionnel ou à la photothérapie. Environ 5 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui atteignaient un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses PASI 75 et PASI 90, et la variation par rapport à l'inclusion du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) à la Semaine 12. À la Semaine 12, les sujets traités par ustékinumab présentaient une amélioration significativement supérieure de leur psoriasis et de leur qualité de vie liée à la santé (tableau 7).
L'efficacité a été suivie chez tous les patients sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de l'agent étudié. La proportion de patients présentant un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12 était de 77,3 %. L'efficacité (définie comme PGA 0 ou 1) était observée dès la première visite post-inclusion à la Semaine 4 et la proportion de sujets ayant obtenu un score PGA de 0 ou 1 a augmenté jusqu'à la Semaine 16, puis est restée relativement stable jusqu'à la Semaine 52. Les améliorations des scores PGA, PASI et CDLQI se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52 (tableau 7).
Tableau 7 Résumé des critères d'évaluation principal et secondaires aux Semaines 12 et 52
a CDLQI : le CDLQI est un score utilisé en dermatologie pour évaluer l'impact d'une atteinte cutanée sur la qualité de vie liée à la santé dans la population pédiatrique. Un score CDLQI de 0 ou 1 indique l'absence d'impact sur la qualité de vie de l'enfant.
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints d'une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index]
≥ 220 et ≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d'induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d'une étude d'entretien randomisée, sous-cutanée de 44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.
Les études d'induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère d'évaluation principal des deux études d'induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la Semaine 6. Les données d'efficacité ont été recueillies et analysées jusqu'à la Semaine 8 pour les deux études. L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs, d'aminosalicylates et d'antibiotiques était autorisée et 75 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir rubrique 4.2 d'un RCP 130 mg, solution à diluer pour perfusion), d'une dose fixe de 130 mg d'ustékinumab ou d'un placebo à la Semaine 0.
Les patients de l'étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48 % des patients avaient présenté un échec lors de 1 précédent traitement anti-TNFα et 52 % avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1 % des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4 % avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4 % étaient intolérants aux anti-TNFα.
Les patients de l'étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d'anti-TNFα (68,6 %) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4 %).
Dans les études UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustékinumab par rapport au placebo (tableau 8). Chez les patients traités par ustékinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la Semaine 3 et ont continué à s'améliorer jusqu'à la Semaine 8. Dans ces études d'induction, l'efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose par paliers comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l'induction intraveineuse.
Tableau 8 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI-2
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 70 points
* Échec des anti-TNFα
** Échec des traitements conventionnels
a p < 0,001
b p < 0,01
L'étude d'entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la Semaine 8 après un traitement d'induction par ustékinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané par 90 mg d'ustékinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d'ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d'entretien, voir
rubrique 4.2).
Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 44 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l'étude IM-UNITI (Semaine 44 ; 52 semaines après l'instauration de la dose d'induction)
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; la réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
* Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l'ustékinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d'entretien.
† Patients présentant une réponse clinique de 100 points à l'ustékinumab au début du traitement d'entretien
‡ Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα
§ Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα
a p < 0,01
b p < 0,05
c significatif de manière nominale (p < 0,05)
Dans l'étude IM-UNITI, lors d'un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l'ustékinumab n'a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu'ils reçoivent l'ustékinumab toutes les 8 semaines. L'échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l'inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4 % des patients
16 semaines après l'adaptation posologique.
Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l'induction par ustékinumab à la Semaine 8 des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la partie non randomisée de l'étude d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustékinumab à ce moment-là.
Huit semaines plus tard, 50,5 % des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d'entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d'entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1 %) et obtenu une rémission (50,2 %) à la Semaine 44, à des proportions similaires à celles des patients ayant initialement répondu à l'induction par ustékinumab.
Sur 131 patients ayant répondu à l'induction par ustékinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l'étude d'entretien, 51 ont ensuite présenté une perte de réponse et reçu 90 mg d'ustékinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ont présenté une perte de réponse et ont repris l'ustékinumab dans les 24 semaines suivant la perfusion d'induction. Sur ces 51 patients, 70,6 % ont obtenu une réponse clinique et 39,2 % ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d'ustékinumab.
Au cours de l'étude IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la Semaine 44 étaient éligibles à poursuivre le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 567 patients qui ont été inclus et ont été traités par ustékinumab dans l'étude d'extension, la rémission et la réponse cliniques ont généralement été maintenues jusqu'à la Semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié après au maximum 5 ans de traitement chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Endoscopie
Dans une sous-étude, l'aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l'endoscopie les rendant éligibles à l'inclusion. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la Semaine 8, après une dose unique d'induction en intraveineuse, la variation du score SES-CD était supérieure dans le groupe ustékinumab (n = 155, variation moyenne = -2,8) par rapport au groupe placebo (n = 97, variation moyenne = -0,7,
p = 0,012).
Réponse sur les fistules
Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l'inclusion (8,8 % ; n = 26), 12/15 (80 %) des patients traités par ustékinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous
44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans l'étude d'induction) par rapport à 5/11 (45,5 %) des patients exposés au placebo.
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la Semaine 8, les patients recevant l'ustékinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2,
et de la composante physique du score SF-36 dans l'étude UNITI-2, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustékinumab dans l'étude IM-UNITI jusqu'à la Semaine 44 par rapport au placebo. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la Semaine 252.
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre l'ustékinumab peuvent se développer durant le traitement par ustékinumab et la plupart sont neutralisants. La formation d'anticorps dirigés contre l'ustékinumab est associée à une augmentation de la clairance de l'ustékinumab et à une diminution de l'efficacité de l'ustékinumab, sauf chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, chez qui aucune diminution de l'efficacité n'a été observée. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps dirigés contre l'ustékinumab et la survenue de réactions au site d'injection.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ustékinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Uzpruvo est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23. L'ustékinumab inhibe la bioactivité de l'IL-12 et de l'IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustékinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustékinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et
IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participe aux fonctions immunitaires ; l'IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et entraîne la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l'IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l'ustékinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustékinumab a entraîné, durant la phase d'induction, une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien. La CRP a été mesurée pendant l'étude d'extension et les diminutions observées pendant l'entretien se sont généralement maintenues jusqu'à la Semaine 252.
Immunisation
Pendant le suivi à long terme de l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par ustékinumab pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe témoin psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d'anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d'anticorps étaient similaires chez les patients traités par ustékinumab et dans le groupe témoin.
Efficacité clinique
Psoriasis en plaques (Adultes)
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez 1 996 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. De plus, une étude randomisée, en simple aveugle (investigateur), contrôlée contre comparateur actif, a comparé l'ustékinumab et l'étanercept chez des patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à la ciclosporine, au MTX ou à la puvathérapie.
L'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) a porté sur 766 patients. 53 % de ces patients n'ont pas répondu, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustékinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux Semaines 0 et 4 puis la même dose toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux Semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu l'ustékinumab (45 mg ou 90 mg) aux Semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés initialement dans le groupe ustékinumab qui ont présenté une réponse PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score PASI : Psoriasis Area and Severity Index) aux Semaines 28 et 40 ont été à nouveau randomisés pour recevoir l'ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement). Les patients qui ont été re-randomisés pour recevoir un placebo à la Semaine 40 ont reçu à nouveau le traitement par ustékinumab à la posologie d'origine lorsqu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50 % de l'amélioration de leur score PASI obtenue à la
Semaine 40. Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 76 semaines après la première administration du traitement à l'étude.
L'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2) a porté sur 1 230 patients. 61 % de ces patients ne répondaient pas, étaient intolérants, ou avaient une contre-indication à un autre traitement systémique. Les patients randomisés dans le groupe ustékinumab ont reçu des doses de 45 mg ou 90 mg aux Semaines 0 et 4 suivies par une dose supplémentaire à la Semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux Semaines 0 et 4 ont effectué un cross-over pour recevoir l'ustékinumab (45 mg ou 90 mg)
aux Semaines 12 et 16. Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration du traitement à l'étude.
L'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) a porté sur 903 patients présentant un psoriasis modéré à sévère, qui n'avaient pas répondu, ou qui présentaient une contre-indication, ou qui étaient intolérants à un autre traitement systémique, et a comparé l'efficacité de l'ustékinumab à celle de l'étanercept et a évalué la sécurité de l'ustékinumab et celle de l'étanercept. Pendant les 12 semaines contre comparateur actif, les patients étaient randomisés pour recevoir l'étanercept (50 mg deux fois par semaine), l'ustékinumab 45 mg aux Semaines 0 et 4, ou l'ustékinumab 90 mg aux Semaines 0 et 4.
Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient en général similaires pour tous les groupes traités dans les études Psoriasis 1 et 2, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle (SC) atteinte médiane à l'inclusion ≥ 20 et un score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (étude Psoriasis 1) et un quart (étude Psoriasis 2) des sujets présentaient un rhumatisme psoriasique (RP). Un degré similaire de sévérité de la maladie a également été observé dans l'étude Psoriasis 3.
Le critère d'évaluation principal de ces études était la proportion de patients qui atteignait une réponse PASI 75 à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion (voir tableaux 3 et 4).
Tableau 3 Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 1 (PHOENIX 1) et l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2)
| Semaine 12 2 doses (Semaine 0 et Semaine 4) |
Semaine 28 3 doses (Semaine 0, Semaine 4 et Semaine 16) |
||||
| PBO | 45 mg | 90 mg | 45 mg | 90 mg | |
| Étude Psoriasis 1 | |||||
| Nombre de patients randomisés | 255 | 255 | 256 | 250 | 243 |
| Réponse PASI 50 N (%) | 26 (10 %) | 213 (84 %)a | 220 (86 %)a | 228 (91 %) | 234 (96 %) |
| Réponse PASI 75 N (%) | 8 (3 %) | 171 (67 %)a | 170 (66 %)a | 178 (71 %) | 191 (79 %) |
| Réponse PASI 90 N (%) | 5 (2 %) | 106 (42 %)a | 94 (37 %)a | 123 (49 %) | 135 (56 %) |
| PGAb blanchi ou minimal N (%) | 10 (4 %) | 151 (59 %)a | 156 (61 %)a | 146 (58 %) | 160 (66 %) |
| Nombre de patients ≤ 100 kg | 166 | 168 | 164 | 164 | 153 |
| Réponse PASI 75 N (%) | 6 (4 %) | 124 (74 %) | 107 (65 %) | 130 (79 %) | 124 (81 %) |
| Nombre de patients > 100 kg | 89 | 87 | 92 | 86 | 90 |
| Réponse PASI 75 N (%) | 2 (2 %) | 47 (54 %) | 63 (68 %) | 48 (56 %) | 67 (74 %) |
| Étude Psoriasis 2 | |||||
| Nombre de patients randomisés | 410 | 409 | 411 | 397 | 400 |
| Réponse PASI 50 N (%) | 41 (10 %) | 342 (84 %)a | 367 (89 %)a | 369 (93 %) | 380 (95 %) |
| Réponse PASI 75 N (%) | 15 (4 %) | 273 (67 %)a | 311 (76 %)a | 276 (70 %) | 314 (79 %) |
| Réponse PASI 90 N (%) | 3 (1 %) | 173 (42 %)a | 209 (51 %)a | 178 (45 %) | 217 (54 %) |
| PGAb blanchi ou minimal N (%) | 18 (4 %) | 277 (68 %)a | 300 (73 %)a | 241 (61 %) | 279 (70 %) |
| Nombre de patients ≤ 100 kg | 290 | 297 | 289 | 287 | 280 |
| Réponse PASI 75 N (%) | 12 (4 %) | 218 (73 %) | 225 (78 %) | 217 (76 %) | 226 (81 %) |
| Nombre de patients > 100 kg | 120 | 112 | 121 | 110 | 119 |
| Réponse PASI 75 N (%) | 3 (3 %) | 55 (49 %) | 86 (71 %) | 59 (54 %) | 88 (74 %) |
a p < 0,001 pour l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg versus le placebo (PBO).
b PGA = Physician Global Assessment
Tableau 4 Résumé des réponses cliniques dans l'étude Psoriasis 3 (ACCEPT) à la Semaine 12
| Étude Psoriasis 3 | |||
| Étanercept 24 doses (50 mg deux fois par semaine) |
Ustékinumab 2 doses (Semaine 0 et Semaine 4) |
||
| 45 mg | 90 mg | ||
| Nombre de patients randomisés | 347 | 209 | 347 |
| Réponse PASI 50 N (%) | 286 (82 %) | 181 (87 %) | 320 (92 %)a |
| Réponse PASI 75 N (%) | 197 (57 %) | 141 (67 %)b | 256 (74 %)a |
| Réponse PASI 90 N (%) | 80 (23 %) | 76 (36 %)a | 155 (45 %)a |
| PGA blanchi ou minimal N (%) | 170 (49 %) | 136 (65 %)a | 245 (71 %)a |
| Nombre de patients ≤ 100 kg | 251 | 151 | 244 |
| Réponse PASI 75 N (%) | 154 (61 %) | 109 (72 %) | 189 (77 %) |
| Nombre de patients > 100 kg | 96 | 58 | 103 |
| Réponse PASI 75 N (%) | 43 (45 %) | 32 (55 %) | 67 (65 %) |
a p < 0,001 pour l'ustékinumab 45 mg ou 90 mg versus l'étanercept.
b p = 0,012 pour l'ustékinumab 45 mg versus l'étanercept
Dans l'étude Psoriasis 1, le maintien du PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe traité en continu par rapport au groupe ayant arrêté le traitement (p < 0,001). Les résultats étaient similaires quelle que soit la dose d'ustékinumab. À 1 an (Semaine 52), 89 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75, par rapport à 63 % des patients re-randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement) (p < 0,001). À 18 mois (Semaine 76), 84 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75 par rapport à 19 % des patients re-randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). À 3 ans (Semaine 148), 82 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75. Après 5 ans (Semaine 244), 80 % des patients re-randomisés pour recevoir un traitement d'entretien étaient répondeurs PASI 75.
Chez les patients re-randomisés pour recevoir un placebo, et qui reprenaient leur traitement par ustékinumab aux doses initialement reçues suite à une perte ≥ 50 % de l'amélioration de leur score PASI, 85 % ont atteint à nouveau une réponse PASI 75 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement.
Dans l'étude Psoriasis 1, à la Semaine 2 et à la Semaine 12, l'amélioration du DLQI a été significativement supérieure par rapport à l'inclusion dans chaque groupe de traitement ustékinumab versus placebo. L'amélioration a été maintenue à la Semaine 28. Des améliorations significatives comparables ont été observées dans l'étude Psoriasis 2 aux Semaines 4 et 12, maintenues jusqu'à la Semaine 24. Dans l'étude Psoriasis 1, une amélioration significative du psoriasis unguéal (selon le Nail Psoriasis Severity Index), des composantes physiques et mentales du score SF-36 et de l'Échelle Visuelle Analogique (EVA) Démangeaisons, a été observée dans chaque groupe de traitement par ustékinumab par rapport au placebo. Dans l'étude Psoriasis 2, la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) et le Work Limitation Questionnaire (WLQ) étaient également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement par ustékinumab par rapport au placebo.
Rhumatisme psoriasique (RP) (Adultes)
Il a été démontré que l'ustékinumab améliorait les signes et symptômes, la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé et réduisait le taux de progression des atteintes articulaires périphériques des adultes atteints de RP actif.
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 927 patients présentant un RP actif (≥ 5 articulations gonflées et ≥ 5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Les patients de ces études présentaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois. Des patients de chaque sous-type de RP ont été recrutés, incluant la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39 %), la spondylite avec arthrite périphérique (28 %), l'arthrite périphérique asymétrique (21 %), l'atteinte des interphalangiennes distales (12 %) et l'arthrite mutilante (0,5 %). Dans les deux études, plus de 70 % et 40 % des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite à l'inclusion. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par ustékinumab 45 mg, 90 mg, ou le placebo par voie sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi par une administration toutes les 12 semaines (Q12S). Approximativement 50 % des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables
(≤ 25 mg/semaine).
Dans l'Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et l'Étude Rhumatisme Psoriasique 2 (PSUMMIT II), respectivement 80 % et 86 % des patients ont été précédemment traités par des DMARD. Dans l'Étude 1, un précédent traitement par des médicaments anti-TNF-α n'était pas autorisé. Dans l'Étude 2, la majorité des patients (58 %, n = 180) ont été précédemment traités par un
ou plusieurs anti-TNF-α ; parmi ces patients, plus de 70 % avaient arrêté leur traitement anti-TNF-α pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance à tout moment.
Signes et symptômes
Le traitement par ustékinumab a entraîné des améliorations significatives des mesures de l'activité de la maladie par rapport au placebo à la Semaine 24. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 (score American College of Rheumatology) à la Semaine 24. Les résultats d'efficacité principaux sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 Nombre de patients ayant obtenu une réponse clinique dans l'Étude Rhumatisme Psoriasique 1 (PSUMMIT I) et 2 (PSUMMIT II) à la Semaine 24
| Étude Rhumatisme Psoriasique 1 | Étude Rhumatisme Psoriasique 2 | |||||
| PBO | 45 mg | 90 mg | PBO | 45 mg | 90 mg | |
| Nombre de patients randomisés |
206 | 205 | 204 | 104 | 103 | 105 |
| Réponse ACR 20, N (%) |
47 (23 %) | 87 (42 %)a | 101 (50 %)a | 21 (20 %) | 45 (44 %)a | 46 (44 %)a |
| Réponse ACR 50, N (%) |
18 (9 %) | 51 (25 %)a | 57 (28 %)a | 7 (7 %) | 18 (17 %)b | 24 (23 %)a |
| Réponse ACR 70, N (%) |
5 (2 %) | 25 (12 %)a | 29 (14 %)a | 3 (3 %) | 7 (7 %)c | 9 (9 %)c |
| Nombre de patients avec SC ≥ 3 %d |
146 | 145 | 149 | 80 | 80 | 81 |
| Réponse PASI 75, N (%) |
16 (11 %) | 83 (57 %)a | 93 (62 %)a | 4 (5 %) | 41 (51 %)a | 45 (56 %)a |
| Réponse PASI 90, N (%) |
4 (3 %) | 60 (41 %)a | 65 (44 %)a | 3 (4 %) | 24 (30 %)a | 36 (44 %)a |
| Réponse combinée PASI 75 et ACR 20, N (%) |
8 (5 %) | 40 (28 %)a | 62 (42 %)a | 2 (3 %) | 24 (30 %)a | 31 (38 %)a |
| Nombre de patients ≤ 100 kg |
154 | 153 | 154 | 74 | 74 | 73 |
| Réponse ACR 20, N (%) |
39 (25 %) | 67 (44 %) | 78 (51 %) | 17 (23 %) | 32 (43 %) | 34 (47 %) |
| Nombre de patients avec SC ≥ 3 %d |
105 | 105 | 111 | 54 | 58 | 57 |
| Réponse PASI 75, N (%) |
14 (13 %) | 64 (61 %) | 73 (66 %) | 4 (7 %) | 31 (53 %) | 32 (56 %) |
| Nombre de patients > 100 kg |
52 | 52 | 50 | 30 | 29 | 31 |
| Réponse ACR 20, N (%) |
8 (15 %) | 20 (38 %) | 23 (46 %) | 4 (13 %) | 13 (45 %) | 12 (39 %) |
| Nombre de patients avec SC ≥ 3 %d |
41 | 40 | 38 | 26 | 22 | 24 |
| Réponse PASI 75, N (%) |
2 (5 %) | 19 (48 %) | 20 (53 %) | 0 | 10 (45 %) | 13 (54 %) |
a p < 0,001
b p < 0,05
c p = NS
d Nombre de patients avec une surface corporelle (SC) atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l'inclusion
Les réponses ACR 20, 50 et 70 ont continué de s'améliorer ou se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 (Études RP 1 et 2) et 100 (Étude RP 1). Dans l'Étude RP 1, les réponses ACR 20 à la Semaine 100 ont été obtenues chez 57 % et 64 % des patients, recevant respectivement 45 mg et
90 mg. Dans l'Étude RP 2, les réponses ACR 20 à la Semaine 52 ont été obtenues chez 47 % et 48 % des patients recevant respectivement 45 mg et 90 mg.
La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du RP (PsARC) était également significativement meilleure dans les groupes ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 24. Les réponses PsARC se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100. Une plus grande proportion de patients traités par ustékinumab, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont démontré une amélioration de 50 et 70 % des scores BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) par rapport au placebo à la Semaine 24.
Les réponses observées dans les groupes traités par ustékinumab étaient similaires chez les patients recevant et ne recevant pas de MTX de façon concomitante et se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100. Les patients précédemment traités par anti-TNF-α ayant reçu l'ustékinumab, ont obtenu une meilleure réponse à la Semaine 24 que les patients recevant le placebo (réponse ACR 20 à la Semaine 24 pour 45 mg et 90 mg respectivement de 37 % et 34 %, par rapport au placebo 15 % ; p < 0,05) et les réponses se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.
Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite à l'inclusion, une amélioration significative du score d'enthésites et de dactylites a été observée dans les groupes ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 24 dans l'Étude RP 1. Dans l'Étude RP 2, une amélioration significative du score d'enthésites et une amélioration numérique (non statistiquement significative) du score de dactylites ont été observées dans le groupe de traitement par ustékinumab 90 mg par rapport au groupe placebo à la Semaine 24. Les améliorations du score d'enthésites et du score de dactylites se sont maintenues jusqu'aux Semaines 52 et 100.
Réponse radiographique
Les atteintes structurales au niveau des mains et des pieds étaient mesurées par la variation du score total de van der Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour le RP par l'addition des articulations interphalangiennes distales de la main, par rapport aux valeurs initiales. Une analyse intégrée pré-spécifiée combinant les données de 927 patients dans les Études RP 1 et 2 a été réalisée. L'ustékinumab a démontré une diminution statistiquement significative du taux de progression des atteintes structurales par rapport au placebo à la Semaine 24, mesurée par la variation du score vdH-S total modifié (score moyen ± ET de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo par rapport à 0,40 ± 2,11 et 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustékinumab 45 mg (p < 0,05) et 90 mg (p < 0,001) respectivement). Ce résultat repose sur l'Étude RP 1. L'effet est considéré comme étant démontré, indépendamment de l'utilisation concomitante de méthotrexate et s'est maintenu jusqu'aux Semaines 52 (analyse intégrée) et 100 (Étude RP 1).
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Les patients traités par ustékinumab ont montré une amélioration significative de la fonction physique évaluée par l'indice HAQ-DI (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) à la Semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥ 0,3 du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion était également significativement meilleure dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo. L'amélioration du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'aux Semaines 52 et 100.
Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo à la Semaine 24 et s'est maintenue jusqu'aux Semaines 52 et 100. Dans l'Étude RP 2, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue) a été constatée dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo à la Semaine 24. La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative de la fatigue (4 points au score FACIT-F) était également significativement plus importante dans les groupes ustékinumab par rapport au placebo. Les améliorations des scores FACIT se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ustékinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'arthrite juvénile idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Psoriasis en plaques de la population pédiatrique
Il a été démontré que l'ustékinumab améliorait les signes et symptômes et la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de psoriasis en plaques.
Patients adolescents (12–17 ans)
L'efficacité de l'ustékinumab a été étudiée chez 110 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (CADMUS). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 37) ou la dose recommandée d'ustékinumab (voir rubrique 4.2 ; n = 36) ou la demi-dose recommandée d'ustékinumab (n = 37) par injection sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi par une injection toutes les 12 semaines (Q12S). À la Semaine 12, les patients recevant le placebo ont changé de traitement pour recevoir l'ustékinumab.
Les patients ayant un score PASI ≥ 12, un score PGA ≥ 3 et une SC atteinte d'au moins 10 %, et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique, étaient éligibles pour l'étude. Environ 60 % des patients avaient déjà été exposés à un traitement systémique conventionnel ou à la photothérapie. Environ 11 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui atteignaient un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses PASI 75 et PASI 90, la variation par rapport à l'inclusion du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) et la variation par rapport à l'inclusion du score total PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory), à la Semaine 12. À la Semaine 12, les sujets traités par ustékinumab présentaient une amélioration significativement supérieure de leur psoriasis et de leur qualité de vie par rapport aux sujets ayant reçu un placebo (tableau 6).
L'efficacité a été suivie chez tous les patients sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de l'agent étudié. Considérant la proportion de patients présentant un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) et la proportion de répondeurs PASI 75, il existe une différence entre le groupe traité par ustékinumab et celui recevant le placebo lors de la première visite post-inclusion à la Semaine 4, atteignant un maximum à la Semaine 12. Les améliorations des scores PGA, PASI, CDLQI et PedsQL se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52 (tableau 6).
Tableau 6 Résumé des critères d'évaluation principal et secondaires aux Semaines 12 et 52
| Étude Psoriasis de l'adolescent (CADMUS) (12 à 17 ans) | |||
| Semaine 12 | Semaine 52 | ||
| Placebo | Dose recommandée d'ustékinumab |
Dose recommandée d'ustékinumab |
|
| N (%) | N (%) | N (%) | |
| Patients randomisés | 37 | 36 | 35 |
| PGA | |||
| PGA blanchi (0) ou minimal (1) | 2 (5,4 %) | 25 (69,4 %)a | 20 (57,1 %) |
| PGA blanchi (0) | 1 (2,7 %) | 17 (47,2 %)a | 13 (37,1 %) |
| PASI | |||
| Répondeurs PASI 75 | 4 (10,8 %) | 29 (80,6 %)a | 28 (80,0 %) |
| Répondeurs PASI 90 | 2 (5,4 %) | 22 (61,1 %)a | 23 (65,7 %) |
| Répondeurs PASI 100 | 1 (2,7 %) | 14 (38,9 %)a | 13 (37,1 %) |
| CDLQI | |||
| CDLQI de 0 ou 1b | 6 (16,2 %) | 18 (50,0 %)c | 20 (57,1 %) |
| PedsQL | |||
| Variation par rapport à l'inclusion Moyenne (ET)d |
3,35 (10,04) | 8,03 (10,44)e | 7,26 (10,92) |
a p < 0,001
b CDLQI : le CDLQI est un score utilisé en dermatologie pour évaluer l'impact d'une atteinte cutanée sur la qualité de vie liée à la santé dans la population pédiatrique. Un score CDLQI de 0 ou 1 indique l'absence d'impact sur la qualité de vie de l'enfant.
c p = 0,002
d PedsQL : le PedsQL est une mesure générale de qualité de vie liée à la santé développée pour les populations d'enfants et d'adolescents. Pour le groupe placebo à la Semaine 12, N = 36.
e p = 0,028
Durant la phase contrôlée contre placebo jusqu'à la Semaine 12, l'efficacité dans les groupes recevant la dose recommandée et la demi-dose recommandée était généralement comparable sur le critère d'évaluation principal (69,4 % et 67,6 % respectivement) bien qu'un effet dose-réponse soit mis en évidence pour des critères d'efficacité plus difficiles à atteindre (par exemple, PGA blanchi [score 0], PASI 90). Au-delà de la Semaine 12, l'efficacité était généralement plus élevée et plus soutenue dans le groupe recevant la dose recommandée par rapport au groupe recevant la demi-dose recommandée. Dans ce dernier, une perte d'efficacité modeste a été plus fréquemment observée vers la fin de chacune des périodes d'administration de 12 semaines. Le profil de sécurité de la dose recommandée et celui de la demi-dose recommandée étaient comparables.
Enfants (6–11 ans)
L'efficacité de l'ustékinumab a été étudiée chez 44 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère dans le cadre d'une étude multicentrique de phase III, en ouvert, à bras unique (CADMUS Jr.). Les patients ont été traités à la dose recommandée d'ustékinumab (voir rubrique 4.2 ; n = 44) par injection sous-cutanée aux Semaines 0 et 4, suivi d'une injection toutes les 12 semaines (Q12S).
Les patients ayant un score PASI ≥ 12, un score PGA ≥ 3 et une SC atteinte d'au moins 10 %, et qui étaient candidats à un traitement systémique ou à la photothérapie, étaient éligibles pour l'étude. Environ 43 % des patients avaient déjà été exposés à un traitement systémique conventionnel ou à la photothérapie. Environ 5 % des patients avaient déjà été exposés à des agents biologiques.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui atteignaient un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient les réponses PASI 75 et PASI 90, et la variation par rapport à l'inclusion du score CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) à la Semaine 12. À la Semaine 12, les sujets traités par ustékinumab présentaient une amélioration significativement supérieure de leur psoriasis et de leur qualité de vie liée à la santé (tableau 7).
L'efficacité a été suivie chez tous les patients sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de l'agent étudié. La proportion de patients présentant un score PGA blanchi (0) ou minimal (1) à la Semaine 12 était de 77,3 %. L'efficacité (définie comme PGA 0 ou 1) était observée dès la première visite post-inclusion à la Semaine 4 et la proportion de sujets ayant obtenu un score PGA de 0 ou 1 a augmenté jusqu'à la Semaine 16, puis est restée relativement stable jusqu'à la Semaine 52. Les améliorations des scores PGA, PASI et CDLQI se sont maintenues jusqu'à la Semaine 52 (tableau 7).
Tableau 7 Résumé des critères d'évaluation principal et secondaires aux Semaines 12 et 52
| Étude Psoriasis pédiatrique (CADMUS Jr.) (6–11 ans) | ||
| Semaine 12 | Semaine 52 | |
| Dose recommandée d'ustékinumab |
Dose recommandée d'ustékinumab |
|
| N (%) | N (%) | |
| Patients recrutés | 44 | 41 |
| PGA | ||
| PGA blanchi (0) ou minimal (1) | 34 (77,3 %) | 31 (75,6 %) |
| PGA blanchi (0) | 17 (38,6 %) | 23 (56,1 %) |
| PASI | ||
| Répondeurs PASI 75 | 37 (84,1 %) | 36 (87,8 %) |
| Répondeurs PASI 90 | 28 (63,6 %) | 29 (70,7 %) |
| Répondeurs PASI 100 | 15 (34,1 %) | 22 (53,7 %) |
| CDLQIa | ||
| Patients avec CDLQI > 1 à l'inclusion |
(N = 39) | (N = 36) |
| CDLQI de 0 ou 1 | 24 (61,5 %) | 21 (58,3 %) |
a CDLQI : le CDLQI est un score utilisé en dermatologie pour évaluer l'impact d'une atteinte cutanée sur la qualité de vie liée à la santé dans la population pédiatrique. Un score CDLQI de 0 ou 1 indique l'absence d'impact sur la qualité de vie de l'enfant.
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité de l'ustékinumab ont été évaluées au cours de trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients adultes atteints d'une maladie de Crohn modérément à sévèrement active (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index]
≥ 220 et ≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d'induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d'une étude d'entretien randomisée, sous-cutanée de 44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.
Les études d'induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère d'évaluation principal des deux études d'induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la Semaine 6. Les données d'efficacité ont été recueillies et analysées jusqu'à la Semaine 8 pour les deux études. L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs, d'aminosalicylates et d'antibiotiques était autorisée et 75 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir rubrique 4.2 d'un RCP 130 mg, solution à diluer pour perfusion), d'une dose fixe de 130 mg d'ustékinumab ou d'un placebo à la Semaine 0.
Les patients de l'étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48 % des patients avaient présenté un échec lors de 1 précédent traitement anti-TNFα et 52 % avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1 % des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4 % avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4 % étaient intolérants aux anti-TNFα.
Les patients de l'étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d'anti-TNFα (68,6 %) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4 %).
Dans les études UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustékinumab par rapport au placebo (tableau 8). Chez les patients traités par ustékinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la Semaine 3 et ont continué à s'améliorer jusqu'à la Semaine 8. Dans ces études d'induction, l'efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose par paliers comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l'induction intraveineuse.
Tableau 8 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Placebo N = 247 |
Dose recommandée d'ustékinumab N = 249 |
Placebo N = 209 |
Dose recommandée d'ustékinumab N = 209 |
|
| Rémission clinique, Semaine 8 | 18 (7,3 %) | 52 (20,9 %)a | 41 (19,6 %) | 84 (40,2 %)a |
| Réponse clinique (100 points), Semaine 6 |
53 (21,5 %) | 84 (33,7 %)b | 60 (28,7 %) | 116 (55,5 %)a |
| Réponse clinique (100 points), Semaine 8 |
50 (20,2 %) | 94 (37,8 %)a | 67 (32,1 %) | 121 (57,9 %)a |
| Réponse 70 points, Semaine 3 | 67 (27,1 %) | 101 (40,6 %)b | 66 (31,6 %) | 106 (50,7 %)a |
| Réponse 70 points, Semaine 6 | 75 (30,4 %) | 109 (43,8 %)b | 81 (38,8 %) | 135 (64,6 %)a |
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 70 points
* Échec des anti-TNFα
** Échec des traitements conventionnels
a p < 0,001
b p < 0,01
L'étude d'entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la Semaine 8 après un traitement d'induction par ustékinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané par 90 mg d'ustékinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d'ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d'entretien, voir
rubrique 4.2).
Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustékinumab par rapport au groupe placebo à la Semaine 44 (voir tableau 9).
Tableau 9 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l'étude IM-UNITI (Semaine 44 ; 52 semaines après l'instauration de la dose d'induction)
| Placebo* N = 131† |
90 mg d'ustékinumab toutes les 8 semaines N = 128† |
90 mg d'ustékinumab toutes les 12 semaines N = 129† |
|
| Rémission clinique | 36 % | 53 %a | 49 %b |
| Réponse clinique | 44 % | 59 %b | 58 %b |
| Rémission clinique sans corticoïdes | 30 % | 47 %a | 43 %c |
| Rémission clinique chez les patients : | |||
| en rémission au début du traitement d'entretien |
46 % (36/79) | 67 % (52/78)a | 56 % (44/78) |
| issus de l'étude CRD3002‡ | 44 % (31/70) | 63 % (45/72)c | 57 % (41/72) |
| naïfs d'anti-TNFα | 49 % (25/51) | 65 % (34/52)c | 57 % (30/53) |
| issus de l'étude CRD3001§ | 26 % (16/61) | 41 % (23/56) | 39 % (22/57) |
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; la réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
* Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l'ustékinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d'entretien.
† Patients présentant une réponse clinique de 100 points à l'ustékinumab au début du traitement d'entretien
‡ Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα
§ Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα
a p < 0,01
b p < 0,05
c significatif de manière nominale (p < 0,05)
Dans l'étude IM-UNITI, lors d'un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l'ustékinumab n'a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu'ils reçoivent l'ustékinumab toutes les 8 semaines. L'échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l'inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4 % des patients
16 semaines après l'adaptation posologique.
Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l'induction par ustékinumab à la Semaine 8 des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la partie non randomisée de l'étude d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustékinumab à ce moment-là.
Huit semaines plus tard, 50,5 % des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d'entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d'entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1 %) et obtenu une rémission (50,2 %) à la Semaine 44, à des proportions similaires à celles des patients ayant initialement répondu à l'induction par ustékinumab.
Sur 131 patients ayant répondu à l'induction par ustékinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l'étude d'entretien, 51 ont ensuite présenté une perte de réponse et reçu 90 mg d'ustékinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ont présenté une perte de réponse et ont repris l'ustékinumab dans les 24 semaines suivant la perfusion d'induction. Sur ces 51 patients, 70,6 % ont obtenu une réponse clinique et 39,2 % ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d'ustékinumab.
Au cours de l'étude IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la Semaine 44 étaient éligibles à poursuivre le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 567 patients qui ont été inclus et ont été traités par ustékinumab dans l'étude d'extension, la rémission et la réponse cliniques ont généralement été maintenues jusqu'à la Semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié après au maximum 5 ans de traitement chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Endoscopie
Dans une sous-étude, l'aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l'endoscopie les rendant éligibles à l'inclusion. Le critère d'évaluation principal était la variation par rapport à l'inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la Semaine 8, après une dose unique d'induction en intraveineuse, la variation du score SES-CD était supérieure dans le groupe ustékinumab (n = 155, variation moyenne = -2,8) par rapport au groupe placebo (n = 97, variation moyenne = -0,7,
p = 0,012).
Réponse sur les fistules
Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l'inclusion (8,8 % ; n = 26), 12/15 (80 %) des patients traités par ustékinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous
44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50 % par rapport à l'inclusion dans l'étude d'induction) par rapport à 5/11 (45,5 %) des patients exposés au placebo.
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la Semaine 8, les patients recevant l'ustékinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2,
et de la composante physique du score SF-36 dans l'étude UNITI-2, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustékinumab dans l'étude IM-UNITI jusqu'à la Semaine 44 par rapport au placebo. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la Semaine 252.
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre l'ustékinumab peuvent se développer durant le traitement par ustékinumab et la plupart sont neutralisants. La formation d'anticorps dirigés contre l'ustékinumab est associée à une augmentation de la clairance de l'ustékinumab et à une diminution de l'efficacité de l'ustékinumab, sauf chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, chez qui aucune diminution de l'efficacité n'a été observée. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps dirigés contre l'ustékinumab et la survenue de réactions au site d'injection.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'ustékinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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