Ustékinumab 130 mg/26 ml (5 mg/ml) solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
STELARA solution à diluer pour perfusion est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement de la maladie de Crohn ou de la rectocolite hémorragique. STELARA solution à diluer pour perfusion doit uniquement être utilisé pour la dose d'induction par voie intraveineuse.
<u>Posologie</u>
<u>Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique</u>
Le traitement par STELARA doit être initié par une dose unique par perfusion intraveineuse déterminée en fonction du poids corporel. La solution pour perfusion doit être constituée en utilisant le nombre de flacons de STELARA 130 mg indiqué dans le Tableau 1 (voir rubrique 6.6 pour la préparation).
<i>Tableau 1 Dose intraveineuse initiale de STELARA</i>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporel du patient </b><br/><b>au moment de </b><br/><b>l'administration Dose </b><br/><b>recommandée<sup>a </sup>Nombre de flacons de </b><br/><b>130 mg de STELARA</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≤ 55 kg 260 mg 2<br/>> 55 kg à ≤ 85 kg 390 mg 3<br/>> 85 kg 520 mg 4</td> </tr> </table><sup>a </sup>Environ 6 mg/kg
La première dose sous-cutanée doit être administrée à la semaine 8 après la dose intraveineuse. Pour le schéma posologique des injections sous-cutanées suivantes, voir rubrique 4.2 des RCP de STELARA solution injectable (flacon) et solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli.
<i>Sujets âgés (≥ 65 ans)</i>
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale et hépatique</i>
STELARA n'a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de STELARA dans le traitement de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
STELARA 130 mg est exclusivement destiné à l'administration par voie intraveineuse. Il doit être administré sur une période d'au moins une heure.
Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et au moins pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement.
Grossesse
Les données, recueillies de manière prospective après exposition à STELARA, issues d'un nombre modéré de grossesses avec une évolution connue, incluant plus de 450 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales majeures chez le nouveau-né.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Cependant, l'expérience clinique disponible est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de STELARA pendant la grossesse.
L'ustékinumab traverse la barrière placentaire, il a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustékinumab au cours de la grossesse. L'impact clinique en est inconnu, toutefois, le risque d'infection des nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero peut être augmenté après la naissance.
L'administration de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.4 et 4.5). En cas de bénéfice clinique évident pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.
Allaitement
Les données issues de la littérature sont limitées et suggèrent que l'ustekinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l'ustekinumab passe dans la circulation systémique après ingestion. A cause du risque potentiel d'effets indésirables de l'ustekinumab chez les nourrissons allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par STELARA doit être évalué, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par STELARA pour la femme.
Fertilité
L'effet de l'ustekinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et au moins pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement.
Grossesse
Les données, recueillies de manière prospective après exposition à STELARA, issues d'un nombre modéré de grossesses avec une évolution connue, incluant plus de 450 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales majeures chez le nouveau-né.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Cependant, l'expérience clinique disponible est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de STELARA pendant la grossesse.
L'ustékinumab traverse la barrière placentaire, il a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustékinumab au cours de la grossesse. L'impact clinique en est inconnu, toutefois, le risque d'infection des nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero peut être augmenté après la naissance.
L'administration de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l'ustékinumab in utero n'est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.4 et 4.5). En cas de bénéfice clinique évident pour le nourrisson, l'administration d'un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d'ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.
Allaitement
Les données issues de la littérature sont limitées et suggèrent que l'ustekinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l'ustekinumab passe dans la circulation systémique après ingestion. A cause du risque potentiel d'effets indésirables de l'ustekinumab chez les nourrissons allaités, l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par STELARA doit être évalué, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par STELARA pour la femme.
Fertilité
L'effet de l'ustekinumab sur la fertilité humaine n'a pas été évalué (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d'interleukine, Code ATC : L04AC05.
Mécanisme d'action
L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe la bioactivité de l'IL-12 et de l'IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participent aux fonctions immunitaires ; l'IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et conduit à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l'IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l'ustekinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique, sur la maladie de Crohn et sur la rectocolite hémorragique par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la physiopathologie de ces maladies.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustekinumab a conduit durant la phase d'induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien. La CRP a été mesurée pendant l'étude d'extension et les diminutions observées pendant l'entretien ont été généralement maintenues jusqu'à la semaine 252.
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, le traitement par ustekinumab a conduit durant la phase d'induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la CRP et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien et de l'étude d'extension jusqu'à la semaine 200.
Immunisation
Pendant le suivi à long terme de l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par STELARA pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe contrôle psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d'anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d'anticorps étaient similaires chez les patients traités par STELARA et dans le groupe contrôle.
Efficacité clinique
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index] ≥ 220 et
≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d'induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d'une étude d'entretien randomisée, sous-cutanée de
44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.
Les études d'induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère primaire d'évaluation des deux études d'induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la semaine 6. Les données d'efficacité ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 8 pour les deux études. L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs, d'aminosalicylates et d'antibiotiques était autorisée et 75% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), d'une dose fixe de 130 mg d'ustekinumab ou d'un placebo à la semaine 0.
Les patients de l'étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48% des patients avaient présenté un échec lors d'1 précédent traitement anti-TNFα et 52% avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1% des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4% avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4% étaient intolérants aux anti-TNFα.
Les patients de l'étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d'anti-TNFα (68,6%) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4%).
Dans UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustekinumab comparativement au placebo
(Tableau 3). Chez les patients traités par ustekinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la semaine 3 et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 8. Dans ces études d'induction, l'efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose déterminée en fonction du poids comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l'induction intraveineuse.
Tableau 3 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI 2
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 70 points
* Échec des anti-TNFα
** Échec des traitements conventionnels
a p < 0,001
b p < 0,01
L'étude d'entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la semaine 8 après un traitement d'induction par ustekinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané par 90 mgd'ustekinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d'entretien, voir rubrique 4.2 des RCP de STELARA Solution injectable (flacon) et Solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).
Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustekinumab comparativement au groupe placebo à la
semaine 44 (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l'étude IM-UNITI (semaine 44 ; 52 semaines après l'initiation avec la dose d'induction)
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
* Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l'ustekinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d'entretien.
† Patients présentant une réponse clinique 100 points à l'ustekinumab au début du traitement d'entretien
‡ Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα
§ Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα
a p < 0,01
b p < 0,05
c significatif de manière nominale (p < 0,05)
Dans l'étude IM-UNITI, lors d'un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l'ustekinumab n'a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu'ils reçoivent l'ustekinumab toutes les 8 semaines. L'échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l'inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4% des patients
16 semaines après l'adaptation posologique.
Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l'induction par ustekinumab à la semaine 8 des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la portion non randomisée de l'étude d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à ce moment-là. Huit semaines plus tard, 50,5% des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d'entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d'entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1%) et obtenu une rémission (50,2%) à la semaine 44, à des proportions similaires aux patients ayant initialement répondu à l'induction par ustekinumab.
Sur 131 patients ayant répondu à l'induction par ustekinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l'étude d'entretien, 51 ont par la suite présenté une perte de réponse et reçu 90 mgd'ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ayant présenté une perte de réponse et repris l'ustekinumab l'ont fait dans les 24 semaines suivant la perfusion d'induction. Sur ces 51 patients, 70,6% ont obtenu une réponse clinique et 39,2% ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d'ustekinumab.
Dans IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 567 patients qui sont entrés et ont été traités par ustekinumab dans l'étude d'extension, la rémission et la réponse cliniques étaient généralement maintenues jusqu'à la semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié dans cette étude d'extension après 5 ans de traitement chez les patients atteints de maladie de Crohn.
Endoscopie
Dans une sous-étude, l'aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l'endoscopie les rendant éligibles à l'inclusion. Le critère primaire d'évaluation était le changement par rapport à l'inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la semaine 8, après une dose unique d'induction en intraveineuse, le changement du score SES-CD était supérieur dans le groupe ustekinumab (n = 155, changement moyen = -2,8) comparativement au groupe placebo (n = 97, changement moyen = -0,7, p = 0,012).
Réponse sur les fistules
Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l'inclusion (8,8% ; n = 26), 12/15 (80%) des patients traités par ustekinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous
44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50% par rapport à l'inclusion dans l'étude d'induction) comparé à 5/11 (45,5%) des patients exposés au placebo.
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la semaine 8, les patients recevant l'ustekinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2, et de la composante physique du score SF-36 dans l'étude UNITI-2, comparativement au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustekinumab dans l'étude IM-UNITI jusqu'à la semaine 44 comparativement au placebo. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la semaine 252.
Rectocolite hémorragique
La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab a été évaluée dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score
endoscopique ≥ 2). Le programme de développement clinique comprenait une étude d'induction intraveineuse (appelée UNIFI-I) avec un traitement allant jusqu'à 16 semaines, suivie par une étude d'entretien randomisée avec administration sous-cutanée de 44 semaines (appelée UNIFI-M), représentant au moins 52 semaines de traitement.
Les résultats de l'efficacité présentés pour UNIFI-I et UNIFI-M étaient basés sur une relecture centralisée des endoscopies.
L'étude UNIFI-I a inclus 961 patients. Le critère principal d'évaluation de l'étude d'induction était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 8. Les patients étaient randomisés pour recevoir une injection intraveineuse unique, soit de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), soit d'une dose fixe de 130 mg d'ustekinumab, soit d'un placebo à la semaine 0.
Des doses concomitantes de corticoïdes, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylates par voie orale ont été autorisées, et 90% des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces médicaments. Les patients inclus devaient avoir présenté un échec à un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunomodulateurs) ou à au moins un agent biologique (antagoniste du TNFα et/ou vedolizumab). 49% des patients (dont 94% étaient naïfs de traitement par agent biologique) avaient présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas au traitement par agent biologique. 51% des patients avaient présenté un échec ou étaient intolérants à un agent biologique. Environ 50% des patients (dont 48% étaient des non répondeurs primaires) avaient présenté un échec à au moins 1 traitement par anti-TNFαprécédent, et 17% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement par anti-TNFα et vedolizumab.
Dans l'étude UNIFI-I, une proportion significativement plus importante de patients étaient en rémission clinique dans le groupe traité par ustekinumab par rapport au placebo à la semaine 8 (Tableau 5). Dès la semaine 2, la visite de l'étude prévue le plus tôt, et lors de chaque visite par la suite, une proportion plus importante de patients traités par ustekinumab ne présentaient pas de saignement rectal ou avaient obtenu une fréquence normale des selles, par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Des différences significatives dans le score Mayo partiel et la rémission symptomatique ont été obtenues entre l'ustekinumab et le placebo dès la semaine 2.
L'efficacité était plus élevée dans le groupe de dose en fonction du poids (6 mg/kg) par rapport au groupe de dose 130 mg pour des critères d'évaluation sélectionnés, et la dose d'induction en fonction du poids est donc la dose d'induction intraveineuse recommandée.
Tableau 5 : Résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-I (semaine 8)
£ Dose d'induction de l'ustekinumab déterminée en utilisant le schéma posologique basé sur le poids précisée dans le
Tableau 1.
** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1.
§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥ 30% et ≥ 3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score d'hémorragie rectale de ≥ 1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score d'hémorragie rectale de 0 ou 1.
¥ Anti-TNFα et/ou vedolizumab.
† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.
‡ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score d'hémorragie rectale de 0.
⸸ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score d'hémorragie rectale de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1.
a p < 0,001
b Nominalement significatif (p < 0,001)
c Nominalement significatif (p < 0,05)
UNIFI-M a évalué 523 patients ayant obtenu une réponse clinique avec une seule administration IV d'ustekinumab dans UNIFI-I. Les patients ont été randomisés pour recevoir un schéma d'entretien par voie sous-cutanée de soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour les recommandations concernant la posologie d'entretien, se reporter à la rubrique 4.2 des RCP de STELARA Solution injectable (flacon) et Solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).
Une proportion plus importante de patients étaient en rémission clinique dans les deux groupes traités par ustekinumab par rapport au groupe placebo à la semaine 44 (voir Tableau 6).
Tableau 6: Résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-M (semaine 44; 52 semaines à compter de l'instauration de la dose d'induction)
* Après la réponse à l'ustekinumab IV.
** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1.
§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥ 30% et ≥ 3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score d'hémorragie rectale de ≥ 1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.
¥ Anti-TNFα et/ou vedolizumab.
† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.
£ Le maintien de la rémission clinique jusqu'à la semaine 44 est définie comme les patients en rémission clinique jusqu'à la semaine 44 parmi les patients en rémission clinique au début de la période d'entretien.
€ La rémission clinique sans corticoïdes est définie comme les patients en rémission clinique et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 44.
ǁ La rémission durable est définie par une rémission du score Mayo partiel ≥ 80% pour toutes les visites avant la semaine 44 et une rémission du score Mayo partiel à la dernière visite (semaine 44).
‡ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score d'hémorragie rectale de 0.
⸸ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score d'hémorragie rectale de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1
a p < 0,001
b p < 0,05
c Nominalement significatif (p < 0,001)
d Nominalement significatif (p < 0,05)
e Non statistiquement significatif
L'effet bénéfique de l'ustekinumab sur la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la rémission clinique a été observé pendant la période d'induction et la période d'entretien, à la fois chez les patients ayant présenté un échec à un traitement conventionnel mais pas à un traitement biologique,
et chez les patients ayant présenté un échec à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, y compris chez les patients ayant présenté une non-réponse primaire au traitement par anti-TNFα. Un effet bénéfique a également été observé pendant l'induction chez les patients qui présentaient un échec à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα et par vedolizumab, cependant le nombre de patients dans ce sous-groupe était trop faible pour tirer des conclusions définitives sur l'effet bénéfique dans ce groupe pendant la phase d'entretien.
Répondeurs à la semaine 16 à l'induction par ustekinumab
Les patients traités par ustekinumab qui ne répondaient pas à la semaine 8 de l'étude UNIFI-I ont reçu une administration de 90 mg d'ustekinumab par voie SC à la semaine 8 (36% des patients). Parmi ces patients, 9% des patients qui étaient initialement randomisés à la dose d'induction recommandée ont obtenu une rémission clinique et 58% ont obtenu une réponse clinique à la semaine 16.
Les patients qui n'obtenaient pas de réponse clinique à l'induction par ustekinumab à la semaine 8 de l'étude UNIFI-I mais qui présentaient une réponse à la semaine 16 (157 patients) sont entrés dans la partie non randomisée d'UNIFI-M et ont continué à recevoir une administration d'entretien toutes les 8 semaines ; chez ces patients, une majorité (62%) ont maintenu une réponse clinique et 30% ont obtenu une rémission clinique à la semaine 44.
Etude d'extension
Dans UNIFI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 400 patients qui sont entrés et ont été traités par ustekinumab toutes les 12 ou 8 semaines dans l'étude d'extension, la rémission symptomatique était généralement maintenue jusqu'à la semaine 200, chez les patients ayant présenté un échec à un traitement conventionnel (mais pas à un traitement biologique) et chez les patients ayant présenté un échec à un traitement biologique, y compris ceux qui présentaient un échec à la fois à un traitement par anti-TNF et par vedolizumab. Parmi les patients qui ont reçu le traitement par ustekinumab pendant 4 ans et qui ont été évalués par le score Mayo total à la semaine 200 de la phase d'entretien, respectivement 74,2% (69/93) et 68,3% (41/60) ont maintenu la cicatrisation muqueuse et la rémission clinique.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié dans cette étude d'extension après 4 ans de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Cicatrisation endoscopique
La cicatrisation endoscopique était définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 et a été observée dès la semaine 8 de l'étude UNIFI-I. À la semaine 44 d'UNIFI-M, elle était atteinte chez 24% et 29% des patients traités par ustekinumab toutes les 12 ou 8 semaines, respectivement, par rapport à 18% des patients du groupe placebo.
Cicatrisation histologique et cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse
La cicatrisation histologique (définie par une infiltration neutrophile dans < 5% des cryptes, pas de destruction des cryptes et pas d'érosion, d'ulcérations ou de tissu de granulation) a été évaluée à la semaine 8 d'UNIFI-I et la semaine 44 d'UNIFI-M. À la semaine 8, après une dose d'induction intraveineuse unique, une proportion significativement plus importante de patients du groupe recevant la dose recommandée ont obtenu une cicatrisation histologique (36%) par rapport aux patients du groupe placebo (22%). À la semaine 44, on a observé un maintien de cet effet chez un nombre significativement plus élevé de patients en phase de cicatrisation histologique dans les groupes ustekinumab toutes les 12 semaines (54%) et toutes les 8 semaines (59%) par rapport au groupe placebo (33%).
Un critère combiné de cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, défini par les patients présentant à la fois une cicatrisation de la muqueuse et une cicatrisation histologique, a été évalué à la semaine 8 d'UNIFI-I et à la semaine 44 d'UNIFI-M. Les patients recevant l'ustekinumab à la dose recommandée ont présenté une amélioration significative du critère d'évaluation de la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 dans le groupe ustekinumab (18%) par rapport au groupe placebo (9%). À la semaine 44, on a observé le maintien de cet effet chez un nombre
significativement plus important de patients en cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse dans le groupe ustekinumab toutes les 12 semaines (39%) et dans le groupe ustekinumab toutes les
8 semaines (46%) par rapport au groupe placebo (24%).
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide des questionnaires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease), SF-36 et EuroQoL-5D (EQ-5D).
À la semaine 8 d'UNIFI-I, les patients traités par ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes et cliniquement significatives du score total de l'IBDQ, de l'EQ-5D, de l'EQ-5D VAS, du score de synthèse de la composante mentale du SF-36 et du score de synthèse de la composante physique du SF-36, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par ustekinumab dans UNIFI-M jusqu'à la semaine 44. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par l'IBDQ et le SF-36, était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la semaine 200.
Les patients recevant l'ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l'indiquent les réductions plus importantes de la déficience globale au travail et de la perte d'activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.
Hospitalisations et chirurgies liées à la rectocolite hémorragique
Jusqu'à la semaine 8 d'UNIFI-I, les proportions d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique étaient significativement plus faibles chez les patients du groupe recevant la dose recommandée d'ustekinumab (1,6%, 5/322) que chez ceux du groupe placebo (4,4%, 14/319). Aucun patient n'a subi de chirurgie liée à la rectocolite hémorragique parmi les patients recevant l'ustekinumab à la dose d'induction recommandée, contre 0,6% (2/319) des patients du groupe placebo.
Jusqu'à la semaine 44 d'UNIFI-M, un nombre significativement plus faible d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique a été observé chez les patients du groupe combiné ustekinumab (2,0%, 7/348) par rapport aux patients du groupe placebo (5,7%, 10/175). Un nombre moins élevé de patients du groupe ustekinumab (0,6%, 2/348) ont subi une chirurgie liée à la rectocolite hémorragique par rapport aux patients du groupe placebo (1,7%, 3/175) jusqu'à la semaine 44.
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre l'ustekinumab peuvent se développer durant le traitement par ustekinumab, et la plupart sont neutralisants. La formation d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab est associée à une augmentation de la clairance de l'ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Aucune diminution de l'efficacité n'a été observée. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab et la survenue de réactions au site d'injection.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'ustekinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe la bioactivité de l'IL-12 et de l'IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participent aux fonctions immunitaires ; l'IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et conduit à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l'IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l'ustekinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique, sur la maladie de Crohn et sur la rectocolite hémorragique par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la physiopathologie de ces maladies.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustekinumab a conduit durant la phase d'induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien. La CRP a été mesurée pendant l'étude d'extension et les diminutions observées pendant l'entretien ont été généralement maintenues jusqu'à la semaine 252.
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, le traitement par ustekinumab a conduit durant la phase d'induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la CRP et la calprotectine fécale, qui s'est maintenue tout au long de la phase d'entretien et de l'étude d'extension jusqu'à la semaine 200.
Immunisation
Pendant le suivi à long terme de l'étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par STELARA pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe contrôle psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d'anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d'anticorps étaient similaires chez les patients traités par STELARA et dans le groupe contrôle.
Efficacité clinique
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index] ≥ 220 et
≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d'induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d'une étude d'entretien randomisée, sous-cutanée de
44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.
Les études d'induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère primaire d'évaluation des deux études d'induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la semaine 6. Les données d'efficacité ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 8 pour les deux études. L'administration concomitante de corticoïdes oraux, d'immunomodulateurs, d'aminosalicylates et d'antibiotiques était autorisée et 75% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), d'une dose fixe de 130 mg d'ustekinumab ou d'un placebo à la semaine 0.
Les patients de l'étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48% des patients avaient présenté un échec lors d'1 précédent traitement anti-TNFα et 52% avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1% des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4% avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4% étaient intolérants aux anti-TNFα.
Les patients de l'étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d'anti-TNFα (68,6%) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4%).
Dans UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustekinumab comparativement au placebo
(Tableau 3). Chez les patients traités par ustekinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la semaine 3 et ont continué à s'améliorer jusqu'à la semaine 8. Dans ces études d'induction, l'efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose déterminée en fonction du poids comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l'induction intraveineuse.
Tableau 3 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI 2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Placebo N = 247 |
Dose recommandée d'ustekinumab N = 249 |
Placebo N = 209 |
Dose recommandée d'ustekinumab N = 209 |
|
| Rémission clinique, semaine 8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)a | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)a |
| Réponse clinique (100 points), semaine 6 |
53 (21,5%) | 84 (33,7%)b | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)a |
| Réponse clinique (100 points), semaine 8 |
50 (20,2%) | 94 (37,8%)a | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)a |
| Réponse 70 points, semaine 3 | 67 (27,1%) | 101 (40,6%)b | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)a |
| Réponse 70 points, semaine 6 | 75 (30,4%) | 109 (43,8%)b | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)a |
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 70 points
* Échec des anti-TNFα
** Échec des traitements conventionnels
a p < 0,001
b p < 0,01
L'étude d'entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la semaine 8 après un traitement d'induction par ustekinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d'entretien sous-cutané par 90 mgd'ustekinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d'entretien, voir rubrique 4.2 des RCP de STELARA Solution injectable (flacon) et Solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).
Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustekinumab comparativement au groupe placebo à la
semaine 44 (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l'étude IM-UNITI (semaine 44 ; 52 semaines après l'initiation avec la dose d'induction)
| Placebo* N = 131† |
90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines N = 128† |
90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines N = 129† |
|
| Rémission clinique | 36% | 53%a | 49%b |
| Réponse clinique | 44% | 59%b | 58%b |
| Rémission clinique sans corticoïdes | 30% | 47%a | 43%c |
| Rémission clinique chez les patients : | |||
| en rémission au début du traitement d'entretien |
46% (36/79) | 67% (52/78)a | 56% (44/78) |
| issus de l'étude CRD3002‡ | 44% (31/70) | 63% (45/72)c | 57% (41/72) |
| naïfs d'anti-TNFα | 49% (25/51) | 65% (34/52)c | 57% (30/53) |
| issus de l'étude CRD3001§ | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d'au moins 100 points ou un état de rémission clinique
* Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l'ustekinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d'entretien.
† Patients présentant une réponse clinique 100 points à l'ustekinumab au début du traitement d'entretien
‡ Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα
§ Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα
a p < 0,01
b p < 0,05
c significatif de manière nominale (p < 0,05)
Dans l'étude IM-UNITI, lors d'un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l'ustekinumab n'a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu'ils reçoivent l'ustekinumab toutes les 8 semaines. L'échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l'inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4% des patients
16 semaines après l'adaptation posologique.
Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l'induction par ustekinumab à la semaine 8 des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la portion non randomisée de l'étude d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à ce moment-là. Huit semaines plus tard, 50,5% des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d'entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d'entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1%) et obtenu une rémission (50,2%) à la semaine 44, à des proportions similaires aux patients ayant initialement répondu à l'induction par ustekinumab.
Sur 131 patients ayant répondu à l'induction par ustekinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l'étude d'entretien, 51 ont par la suite présenté une perte de réponse et reçu 90 mgd'ustekinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ayant présenté une perte de réponse et repris l'ustekinumab l'ont fait dans les 24 semaines suivant la perfusion d'induction. Sur ces 51 patients, 70,6% ont obtenu une réponse clinique et 39,2% ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d'ustekinumab.
Dans IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 567 patients qui sont entrés et ont été traités par ustekinumab dans l'étude d'extension, la rémission et la réponse cliniques étaient généralement maintenues jusqu'à la semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié dans cette étude d'extension après 5 ans de traitement chez les patients atteints de maladie de Crohn.
Endoscopie
Dans une sous-étude, l'aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l'endoscopie les rendant éligibles à l'inclusion. Le critère primaire d'évaluation était le changement par rapport à l'inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn's Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la semaine 8, après une dose unique d'induction en intraveineuse, le changement du score SES-CD était supérieur dans le groupe ustekinumab (n = 155, changement moyen = -2,8) comparativement au groupe placebo (n = 97, changement moyen = -0,7, p = 0,012).
Réponse sur les fistules
Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l'inclusion (8,8% ; n = 26), 12/15 (80%) des patients traités par ustekinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous
44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50% par rapport à l'inclusion dans l'étude d'induction) comparé à 5/11 (45,5%) des patients exposés au placebo.
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la semaine 8, les patients recevant l'ustekinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2, et de la composante physique du score SF-36 dans l'étude UNITI-2, comparativement au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustekinumab dans l'étude IM-UNITI jusqu'à la semaine 44 comparativement au placebo. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la semaine 252.
Rectocolite hémorragique
La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab a été évaluée dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score
endoscopique ≥ 2). Le programme de développement clinique comprenait une étude d'induction intraveineuse (appelée UNIFI-I) avec un traitement allant jusqu'à 16 semaines, suivie par une étude d'entretien randomisée avec administration sous-cutanée de 44 semaines (appelée UNIFI-M), représentant au moins 52 semaines de traitement.
Les résultats de l'efficacité présentés pour UNIFI-I et UNIFI-M étaient basés sur une relecture centralisée des endoscopies.
L'étude UNIFI-I a inclus 961 patients. Le critère principal d'évaluation de l'étude d'induction était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 8. Les patients étaient randomisés pour recevoir une injection intraveineuse unique, soit de la dose recommandée en fonction du poids d'environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), soit d'une dose fixe de 130 mg d'ustekinumab, soit d'un placebo à la semaine 0.
Des doses concomitantes de corticoïdes, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylates par voie orale ont été autorisées, et 90% des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces médicaments. Les patients inclus devaient avoir présenté un échec à un traitement conventionnel (corticoïdes ou immunomodulateurs) ou à au moins un agent biologique (antagoniste du TNFα et/ou vedolizumab). 49% des patients (dont 94% étaient naïfs de traitement par agent biologique) avaient présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas au traitement par agent biologique. 51% des patients avaient présenté un échec ou étaient intolérants à un agent biologique. Environ 50% des patients (dont 48% étaient des non répondeurs primaires) avaient présenté un échec à au moins 1 traitement par anti-TNFαprécédent, et 17% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement par anti-TNFα et vedolizumab.
Dans l'étude UNIFI-I, une proportion significativement plus importante de patients étaient en rémission clinique dans le groupe traité par ustekinumab par rapport au placebo à la semaine 8 (Tableau 5). Dès la semaine 2, la visite de l'étude prévue le plus tôt, et lors de chaque visite par la suite, une proportion plus importante de patients traités par ustekinumab ne présentaient pas de saignement rectal ou avaient obtenu une fréquence normale des selles, par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Des différences significatives dans le score Mayo partiel et la rémission symptomatique ont été obtenues entre l'ustekinumab et le placebo dès la semaine 2.
L'efficacité était plus élevée dans le groupe de dose en fonction du poids (6 mg/kg) par rapport au groupe de dose 130 mg pour des critères d'évaluation sélectionnés, et la dose d'induction en fonction du poids est donc la dose d'induction intraveineuse recommandée.
Tableau 5 : Résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-I (semaine 8)
| Placebo N = 319 |
Dose recommandée d'ustekinumab£ N = 322 |
|
| Rémission clinique* | 5% | 16%a |
| Chez les patients ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique |
9% (15/158) | 19% (29/156)c |
| Chez les patients ayant présenté un échec à un agent biologique¥ |
1% (2/161) | 13% (21/166)b |
| Chez les patients ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNF et au vedolizumab |
0% (0/47) | 10% (6/58)c |
| Réponse clinique§ | 31% | 62%a |
| Chez les patients ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique |
35% (56/158) | 67% (104/156)b |
| Chez les patients ayant présenté un échec à un agent biologique¥ |
27% (44/161) | 57% (95/166)b |
| Chez les patients ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNF et au vedolizumab |
28% (13/47) | 52% (30/58)c |
| Cicatrisation de la muqueuse† | 14% | 27%a |
| Chez les patients ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique |
21% (33/158) | 33% (52/156)c |
| Chez les patients ayant présenté un échec à un agent biologique |
7% (11/161) | 21% (35/166)b |
| Rémission symptomatique‡ | 23% | 45%b |
| Rémission symptomatique et cicatrisation de la muqueuse combinées⸸ |
8% | 21%b |
£ Dose d'induction de l'ustekinumab déterminée en utilisant le schéma posologique basé sur le poids précisée dans le
Tableau 1.
** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1.
§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥ 30% et ≥ 3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score d'hémorragie rectale de ≥ 1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score d'hémorragie rectale de 0 ou 1.
¥ Anti-TNFα et/ou vedolizumab.
† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.
‡ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score d'hémorragie rectale de 0.
⸸ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score d'hémorragie rectale de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1.
a p < 0,001
b Nominalement significatif (p < 0,001)
c Nominalement significatif (p < 0,05)
UNIFI-M a évalué 523 patients ayant obtenu une réponse clinique avec une seule administration IV d'ustekinumab dans UNIFI-I. Les patients ont été randomisés pour recevoir un schéma d'entretien par voie sous-cutanée de soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, soit 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour les recommandations concernant la posologie d'entretien, se reporter à la rubrique 4.2 des RCP de STELARA Solution injectable (flacon) et Solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).
Une proportion plus importante de patients étaient en rémission clinique dans les deux groupes traités par ustekinumab par rapport au groupe placebo à la semaine 44 (voir Tableau 6).
Tableau 6: Résumé des principaux critères d'évaluation de l'efficacité dans UNIFI-M (semaine 44; 52 semaines à compter de l'instauration de la dose d'induction)
| Placebo* N = 175 |
90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines N = 176 |
90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines N = 172 |
|
| Rémission clinique** | 24% | 44%a | 38%b |
| Chez les patients ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique |
31% (27/87) | 48% (41/85)d | 49% (50/102)d |
| Chez les patients ayant présenté un échec à un agent biologique¥ |
17% (15/88) | 40% (36/91)c | 23% (16/70)d |
| Chez les patients ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNF et au vedolizumab |
15% (4/27) | 33% (7/21)e | 23% (5/22)e |
| Maintien de la réponse clinique jusqu'à la semaine 44§ |
45% | 71%a | 68%a |
| Chez les patients ayant présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas à un agent biologique |
51% (44/87) | 78% (66/85)c | 77% (78/102)c |
| Chez les patients ayant présenté un échec à un agent biologique¥ |
39% (34/88) | 65% (59/91)c | 56% (39/70)d |
| Chez les patients ayant présenté un échec à la fois à un anti-TNF et au vedolizumab |
41% (11/27) | 67% (14/21)e | 50% (11/22)e |
| Cicatrisation de la muqueuse† | 29% | 51%a | 44%b |
| Maintien de la rémission clinique jusqu'à la semaine 44£ |
38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40)c |
| Rémission clinique sans corticoïdes€ | 23% | 42%a | 38%b |
| Rémission durableǁ | 35% | 57%c | 48%d |
| Rémission symptomatique‡ | 45% | 68%c | 62%d |
| Rémission symptomatique et cicatrisation de la muqueuse combinées⸸ |
28% | 48%c | 41%d |
* Après la réponse à l'ustekinumab IV.
** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1.
§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥ 30% et ≥ 3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score d'hémorragie rectale de ≥ 1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.
¥ Anti-TNFα et/ou vedolizumab.
† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.
£ Le maintien de la rémission clinique jusqu'à la semaine 44 est définie comme les patients en rémission clinique jusqu'à la semaine 44 parmi les patients en rémission clinique au début de la période d'entretien.
€ La rémission clinique sans corticoïdes est définie comme les patients en rémission clinique et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 44.
ǁ La rémission durable est définie par une rémission du score Mayo partiel ≥ 80% pour toutes les visites avant la semaine 44 et une rémission du score Mayo partiel à la dernière visite (semaine 44).
‡ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score d'hémorragie rectale de 0.
⸸ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score d'hémorragie rectale de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1
a p < 0,001
b p < 0,05
c Nominalement significatif (p < 0,001)
d Nominalement significatif (p < 0,05)
e Non statistiquement significatif
L'effet bénéfique de l'ustekinumab sur la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la rémission clinique a été observé pendant la période d'induction et la période d'entretien, à la fois chez les patients ayant présenté un échec à un traitement conventionnel mais pas à un traitement biologique,
et chez les patients ayant présenté un échec à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, y compris chez les patients ayant présenté une non-réponse primaire au traitement par anti-TNFα. Un effet bénéfique a également été observé pendant l'induction chez les patients qui présentaient un échec à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα et par vedolizumab, cependant le nombre de patients dans ce sous-groupe était trop faible pour tirer des conclusions définitives sur l'effet bénéfique dans ce groupe pendant la phase d'entretien.
Répondeurs à la semaine 16 à l'induction par ustekinumab
Les patients traités par ustekinumab qui ne répondaient pas à la semaine 8 de l'étude UNIFI-I ont reçu une administration de 90 mg d'ustekinumab par voie SC à la semaine 8 (36% des patients). Parmi ces patients, 9% des patients qui étaient initialement randomisés à la dose d'induction recommandée ont obtenu une rémission clinique et 58% ont obtenu une réponse clinique à la semaine 16.
Les patients qui n'obtenaient pas de réponse clinique à l'induction par ustekinumab à la semaine 8 de l'étude UNIFI-I mais qui présentaient une réponse à la semaine 16 (157 patients) sont entrés dans la partie non randomisée d'UNIFI-M et ont continué à recevoir une administration d'entretien toutes les 8 semaines ; chez ces patients, une majorité (62%) ont maintenu une réponse clinique et 30% ont obtenu une rémission clinique à la semaine 44.
Etude d'extension
Dans UNIFI, les patients ayant poursuivi l'étude jusqu'à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d'extension. Parmi les 400 patients qui sont entrés et ont été traités par ustekinumab toutes les 12 ou 8 semaines dans l'étude d'extension, la rémission symptomatique était généralement maintenue jusqu'à la semaine 200, chez les patients ayant présenté un échec à un traitement conventionnel (mais pas à un traitement biologique) et chez les patients ayant présenté un échec à un traitement biologique, y compris ceux qui présentaient un échec à la fois à un traitement par anti-TNF et par vedolizumab. Parmi les patients qui ont reçu le traitement par ustekinumab pendant 4 ans et qui ont été évalués par le score Mayo total à la semaine 200 de la phase d'entretien, respectivement 74,2% (69/93) et 68,3% (41/60) ont maintenu la cicatrisation muqueuse et la rémission clinique.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n'a été identifié dans cette étude d'extension après 4 ans de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Cicatrisation endoscopique
La cicatrisation endoscopique était définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 et a été observée dès la semaine 8 de l'étude UNIFI-I. À la semaine 44 d'UNIFI-M, elle était atteinte chez 24% et 29% des patients traités par ustekinumab toutes les 12 ou 8 semaines, respectivement, par rapport à 18% des patients du groupe placebo.
Cicatrisation histologique et cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse
La cicatrisation histologique (définie par une infiltration neutrophile dans < 5% des cryptes, pas de destruction des cryptes et pas d'érosion, d'ulcérations ou de tissu de granulation) a été évaluée à la semaine 8 d'UNIFI-I et la semaine 44 d'UNIFI-M. À la semaine 8, après une dose d'induction intraveineuse unique, une proportion significativement plus importante de patients du groupe recevant la dose recommandée ont obtenu une cicatrisation histologique (36%) par rapport aux patients du groupe placebo (22%). À la semaine 44, on a observé un maintien de cet effet chez un nombre significativement plus élevé de patients en phase de cicatrisation histologique dans les groupes ustekinumab toutes les 12 semaines (54%) et toutes les 8 semaines (59%) par rapport au groupe placebo (33%).
Un critère combiné de cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, défini par les patients présentant à la fois une cicatrisation de la muqueuse et une cicatrisation histologique, a été évalué à la semaine 8 d'UNIFI-I et à la semaine 44 d'UNIFI-M. Les patients recevant l'ustekinumab à la dose recommandée ont présenté une amélioration significative du critère d'évaluation de la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 dans le groupe ustekinumab (18%) par rapport au groupe placebo (9%). À la semaine 44, on a observé le maintien de cet effet chez un nombre
significativement plus important de patients en cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse dans le groupe ustekinumab toutes les 12 semaines (39%) et dans le groupe ustekinumab toutes les
8 semaines (46%) par rapport au groupe placebo (24%).
Qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide des questionnaires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease), SF-36 et EuroQoL-5D (EQ-5D).
À la semaine 8 d'UNIFI-I, les patients traités par ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes et cliniquement significatives du score total de l'IBDQ, de l'EQ-5D, de l'EQ-5D VAS, du score de synthèse de la composante mentale du SF-36 et du score de synthèse de la composante physique du SF-36, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par ustekinumab dans UNIFI-M jusqu'à la semaine 44. L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par l'IBDQ et le SF-36, était généralement maintenue pendant l'étude d'extension jusqu'à la semaine 200.
Les patients recevant l'ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l'indiquent les réductions plus importantes de la déficience globale au travail et de la perte d'activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.
Hospitalisations et chirurgies liées à la rectocolite hémorragique
Jusqu'à la semaine 8 d'UNIFI-I, les proportions d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique étaient significativement plus faibles chez les patients du groupe recevant la dose recommandée d'ustekinumab (1,6%, 5/322) que chez ceux du groupe placebo (4,4%, 14/319). Aucun patient n'a subi de chirurgie liée à la rectocolite hémorragique parmi les patients recevant l'ustekinumab à la dose d'induction recommandée, contre 0,6% (2/319) des patients du groupe placebo.
Jusqu'à la semaine 44 d'UNIFI-M, un nombre significativement plus faible d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique a été observé chez les patients du groupe combiné ustekinumab (2,0%, 7/348) par rapport aux patients du groupe placebo (5,7%, 10/175). Un nombre moins élevé de patients du groupe ustekinumab (0,6%, 2/348) ont subi une chirurgie liée à la rectocolite hémorragique par rapport aux patients du groupe placebo (1,7%, 3/175) jusqu'à la semaine 44.
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre l'ustekinumab peuvent se développer durant le traitement par ustekinumab, et la plupart sont neutralisants. La formation d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab est associée à une augmentation de la clairance de l'ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Aucune diminution de l'efficacité n'a été observée. Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab et la survenue de réactions au site d'injection.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'ustekinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
cancer de la prostate
cancer du côlon
cancer du sein
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur au site d'injection
douleur oropharyngée
fatigue
infection des voies aériennes supérieures
myalgie
mélanome malin
nausée
prurit
rhinopharyngite
sinusite
vertige
vomissement
érythème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
PYZCHIVA 130 mg, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
STELARA 130 mg, solution à diluer pour perfusion
- Commercialisé
WEZENLA 130 mg, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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