Upstaza 2,8 x 100 000 000 000 génomes de vecteur (vg)/0,5 ml, solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes ; Code ATC : A16AB26
Mécanisme d'action
Le déficit en AADC est une erreur innée de la biosynthèse des neurotransmetteurs, de transmission autosomique récessive du gène de la dopa décarboxylase (DDC). Le gène DDC code pour l'enzyme AADC, qui transforme la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) en dopamine. Des mutations dans le gène DDC entraînent la réduction ou l'absence d'activité enzymatique de l'AADC, qui entraîne à son tour une réduction des taux de dopamine et par conséquence l'absence d'acquisition des étapes du développement moteur pour la plupart des patients ayant un déficit en AADC.
L'éladocagène exuparvovec est une thérapie génique basée sur un vecteur AAV2 recombinant contenant l'ADNc humain du gène DDC. Après perfusion dans le putamen, le produit entraîne l'expression de l'enzyme AADC et la production ultérieure de dopamine, et par conséquent, le développement des fonctions motrices chez les patients atteints d'un déficit en AADC traités.
Effets pharmacodynamiques
Absorption de la L-6-[¹⁸F] fluoro-3, 4-dihydroxyphénylalanine (¹⁸F-DOPA) dans le système nerveux central (SNC)
La mesure de l'absorption de ¹⁸F-DOPA dans le putamen par imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) après le traitement est une mesure objective de la production de dopamine de novo dans le cerveau et évalue le succès et la stabilité de la transduction du gène DDC au fil du temps. La plupart des patients ont présenté de petites augmentations prolongées de l'absorption spécifique par TEP. L'augmentation était évidente dès 6 mois, augmentait encore 12 mois après le traitement, et a été maintenue au moins pendant 5 ans.
Tableau 4 Variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale de l'absorption de la ¹⁸F-DOPA après un traitement par éladocagène exuparvovec (études AADC-010 et AADC-011)

Point temporel	Mois 12 (n=19)	Mois 24 (n=17)	Mois 60 (n=11)
Absorption spécifique par TEP Variation en % par rapport à la valeur initiale	220,3	261,39	287,88

Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de la thérapie génique par Upstaza a été évaluée dans 2 études cliniques (AADC -010, AADC-011). Au total, ces 2 études ont inclus 22 patients atteints d'un déficit sévère en AADC, diagnostiqués par une diminution de l'acide homovanillique et de l'acide 5-hydroxyindoleacétique, ainsi que par des taux élevés de L-DOPA dans le LCR, par la présence d'une mutation du gène DDC dans les deux allèles et par la présence de symptômes cliniques caractéristiques du déficit en AADC (notamment un retard de développement moteur, une hypotonie, une dystonie ainsi que de crises oculogyres [oculogyric crisis, OGC]). Ces patients n'avaient pas franchi les principales étapes du développement moteur à l'initiation des études, à savoir, la capacité à s'asseoir, se tenir debout et marcher, compatible avec le phénotype sévère. Les patients ont été traités avec une dose totale
de 1,8 × 10¹¹ vg (N = 13) ou 2,4 × 10¹¹ vg (N = 9) au cours d'une seule séance opératoire. Les résultats pour les paramètres d'efficacité et de sécurité d'emploi étaient similaires entre les 2 doses.
Les données obtenues après le mois 60 et le mois 12 de l'étude AADC-010 et de l'étude AADC-011, respectivement, ont été recueillies dans le cadre de l'étude de suivi à long terme AADC-1602, comme indiqué ci-dessous, avec une date d'arrêt de recueil des données fixée au 16 juin 2023.
L'étude AADC-CU/1601 a été menée avec un traitement issu d'un processus de fabrication plus ancien. Cette étude incluait 8 patients et a démontré des résultats similaires avec des bénéfices maintenus jusqu'à 126,5 mois.
Fonction motrice
L'acquisition des étapes majeures du développement moteur a été évaluée par l'Échelle de développement moteur de Peabody (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2), version 2. L'échelle PDMS2 permet l'évaluation du développement moteur d'un enfant jusqu'à l'âge de 5 ans, qui englobe à la fois la motricité fine et globale, avec des éléments qui traduisent spécifiquement l'acquisition des différentes étapes motrices. Les items de compétences motrices de l'échelle PDMS-2 ont été choisis pour déterminer le nombre de patients ayant atteint au moins l'une des étapes motrices suivantes (maîtrise de la compétence – score de 2) : 1) contrôle complet de la tête (s'asseoir en appui sur les hanches et maintenir la tête dans l'alignement, tout en tournant la tête pour suivre un jouet pendant 8 secondes) ; 2) s'asseoir sans aide (s'asseoir sans soutien et maintenir l'équilibre en position assise pendant 60 secondes) ; 3) se tenir debout avec un appui (faire au moins 4 pas alternés, sur place ou en avançant, les mains de l'évaluateur étant placées autour du tronc de l'enfant), et
4) marcher avec assistance (marcher au moins environ 2,5 mètres (8 pieds) avec des pas alternés, l'évaluateur se tenant à côté du patient et tenant une seule main de l'enfant).
Le Tableau 5 résume l'analyse principale, qui évalue le nombre de patients ayant acquis les étapes motrices majeures (maîtrise), 24 mois, 60 mois et 96 mois après la thérapie génique.
L'acquisition des étapes motrices suite au traitement par éladocagène exuparvovec a été observée dès le 3^e mois après l'intervention chirurgicale. L'atteinte des étapes motrices majeures s'est poursuivie ou maintenue au-delà de 24 mois et jusqu'à 96 mois, correspondant à 8 années de suivi (Figure 2).
Tableau 5 Nombre cumulé de patients ayant acquis des étapes motrices (maîtrise) de l'échelle PDMS-2 (au mois 24, au mois 60 et au mois 96) (études AADC-010, AADC-011 et AADC-1602 ; N = 22)

Étapes de la motricité/Mois	Nombre de patients (%)
	Mois 24	Mois 60	Mois 96
Contrôle complet de la tête	14 (64)	16 (73)	16 (73)
S'assoit sans aide	11 (50)	15 (68)	16 (73)
Se tient debout avec un appui	8 (36)	11 (50)	11 (50)
Marche avec assistance	2 (9)	6 (27)	7 (32)

Figure 2 Nombre cumulé de patients ayant acquis des étapes motrices (maîtrise de la compétence) jusqu'au mois 96 (études AADC-010, AADC-011 et AADC-1602)
Score PDMS-2 total
Le score PDMS-2 total a été mesuré comme critère d'évaluation secondaire dans les études cliniques de développement. Les scores PDMS-2 maximums sont compris entre 450 et 482, selon l'âge
(< 12 mois ou > 12 mois). Chez tous les patients traités par éladocagène exuparvovec, une augmentation des scores PDMS-2 totaux moyens a été observée au cours du temps, avec un bénéfice observé dès le 3ème mois (Figure 3). Au point d'évaluation à 24 mois, la moyenne des moindres carrés (MC) du changement du score PDMS-2 total par rapport à l'initiation de l'étude était
de 111,2 points. L'amélioration du score PDMS-2 total par rapport à l'initiation de l'étude a été observée dès le 12ème mois suivant le traitement (77,6 points) et a été maintenue jusqu'à
60mois (139,0 points) et 96 mois (141,6). Chez les patients les plus jeunes traités par éladocagène exuparvovec, une réponse plus rapide au traitement a été observée et semble atteindre un niveau final plus élevé.
Figure 3 Scores PDMS-2 totaux par visite – jusqu'au mois 96 (études AADC-010, AADC-011 et AADC-1602 ; N = 22)
Les données suivantes ont été recueillies comme critères d'évaluation secondaires dans les études cliniques.
Compétences cognitives et de communication
L'échelle de Bayley-III, une échelle d'évaluation standard de la cognition, du langage et du développement moteur pour les bébés et les enfants en bas âge (âgés de 1 à 42 mois), a été utilisée dans les études AADC-010 et AADC-011 pour évaluer le développement cognitif et du langage. La sous-échelle du score de langage comprend l'évaluation des communications réceptives et expressives.
Au cours du temps, tous les patients ont montré des augmentations graduelles et prolongées des scores cognitifs moyens et du score total du langage, qui est le score combiné des scores de communications réceptive et expressive. Le score total brut moyen de la sous-échelle cognitive au début de l'étude était de 12,41 (N = 22). La variation moyenne des MC du score cognitif par rapport au début de l'étude a montré une augmentation de 12,3 au mois 12, de 16,4 au mois 24 et de 23,6 au mois 60. Le score total brut moyen pour la sous-échelle du langage au début de l'étude était de 18,09 (N = 22). La variation moyenne des MC par rapport au début de l'étude du score du langage total a montré une augmentation de 7,6 au mois 12, de 10,1 au mois 24 et de 14,9 au mois 60.
Poids corporel
Dix-huit des 19 patients (95 %) ont maintenu (47 %, 9 patients) ou augmenté (47 %, 9 patients) leur poids corporel sur une période de 12 mois, selon un diagramme de croissance spécifique au sexe et à l'âge.
Tonicité (hypotonie), dystonie des membres, dystonie provoquée par un stimulus
Suite à la thérapie génique, le pourcentage de patients présentant un manque de tonicité (hypotonie), a diminué, passant de 55,0% au début de l'étude (n =22), à 23,5% au mois 12 (n = 17). Aucun patient ne présentait de dystonie des membres 12 mois après le traitement, comparé à 40,0 % des patients au début de l'étude (N = 22).
Épisodes d'OGC
Après la thérapie génique, la durée des épisodes d'OGC a été réduite et s'est maintenue
jusqu'à 12 mois après le traitement. La durée moyenne d'OCG était de 11,90 heures/semaine à l'entrée dans l'étude (N = 21). Cette durée a été diminuée suite au traitement, de 1,39 heure par semaine au mois 3 (n = 19) et de 4,82 heures par semaine au mois 12 (n = 6)
L'importance de l'effet de l'éladocagène exuparvovec sur les symptômes autonomes du déficit en AADC n'a pas été systématiquement évaluée.
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.