Upadacitinib 15 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des Janus Kinases (JAK), Code ATC : L04AF03
Mécanisme d’action
L’upadacitinib est un inhibiteur sélectif et réversible de Janus kinases (JAK). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux de cytokines ou de facteurs de croissance impliqués dans un grand éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l’hématopoïèse et la surveillance immunitaire. La famille des enzymes JAK contient quatre membres, JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui travaillent par paires pour phosphoryler et activer des transducteurs de signal et activateurs de transcription (STAT). Cette phosphorylation, à son tour, module l’expression de gènes et la fonction cellulaire. JAK1 est important dans la signalisation des cytokines inflammatoires, tandis que JAK2 est important pour la maturation des globules rouges et que la signalisation via JAK3 joue un rôle dans la surveillance immunitaire et la fonction des lymphocytes.
Dans des tests sur cellules humaines, l’upadacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par JAK1 ou JAK1/3 avec une sélectivité fonctionnelle par rapport aux récepteurs de cytokine qui effectuent une signalisation via des paires de JAK2. La dermatite atopique est provoquée par des cytokines pro- inflammatoires (notamment IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 et IFN-γ). Ces cytokines transduisent des signaux via la voie JAK1. L’inhibition de JAK1 par l’upadacitinib réduit la signalisation de nombreux médiateurs à l’origine des signes et symptômes de la dermatite atopique, tels que les lésions cutanées eczémateuses et le prurit. Les cytokines pro-inflammatoires (principalement IL-6, IL-7, IL-15 et IFN-γ) transduisent des signaux via la voie JAK1 et sont impliquées dans la pathologie des maladies inflammatoires de l’intestin. L'inhibition de JAK1 par l'upadacitinib module la signalisation des cytokines JAK-dépendantes à l'origine de l'inflammation et des signes et symptômes des maladies inflammatoires de l’intestin.
Effets pharmacodynamiques
Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par IL-6 et de STAT5 induite par IL-7
Chez des volontaires sains, l’administration d’upadacitinib (formulation à libération immédiate) a entraîné une inhibition dose et concentration-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6 (JAK1/JAK2) et de STAT5 induite par l’IL-7 (JAK1/JAK3) dans le sang total. L’inhibition maximale a été observée 1 heure après l’administration de la dose, qui revient pratiquement à la valeur initiale à la fin de l’intervalle entre les doses.
Lymphocytes
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une légère augmentation transitoire du NAL moyen par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 36, qui est revenue progressivement au niveau de base ou proche du niveau de base avec la poursuite du traitement.
hsCRP
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le traitement avec l’upadacitinib a été associé à une diminution par rapport à la valeur initiale des taux moyens de hsCRP dès la première semaine, qui a été maintenue avec la poursuite du traitement.
Etudes sur des vaccins
L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administration d’un vaccin recombinant avec adjuvant contenant une glycoprotéine E du virus varicelle zona a été évaluée chez 93 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg à dose stable. 98 % des patients étaient traités en association au méthotrexate. 49 % des patients étaient sous corticoïdes par voie orale à l’inclusion. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentation des niveaux d’anti-glycoprotéine E supérieure ou égale à 4 fois la concentration avant vaccination, à la semaine 16 (4 semaines après la 2e dose de vaccination). La vaccination des patients traités par l’upadacitinib 15 mg entraînait une réponse humorale satisfaisante chez 79 patients sur 90 (88 % [IC 95 % : 81,0 ; 94,5]) à la semaine 16.
L’influence de l’upadacitinib sur la réponse humorale suite à l’administration d’un vaccin inactivé pneumococcique polyosidique conjugué (13-valent, adsorbé) a été évaluée chez 111 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par upadacitinib 15 mg (n=87) ou 30 mg (n=24), à dose stable. 97 % des patients (n=108) étaient traités en association au méthotrexate. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse humorale satisfaisante définie comme une augmentation de la concentration en - anticorps à la semaine 4 supérieure ou égale à 2 fois la valeur initiale pour au moins 6 des 12 antigènes pneumococciques (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, et 23F). Les résultats à la semaine 4 ont montré une réponse humorale satisfaisante chez 67,5 % (IC 95% : 57,4 ; 77,5) et chez 56,5 % (IC95% : 36,3 ; 76,8) des patients traités par upadacitinib 15 mg et 30 mg respectivement.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans cinq études multicentriques de phase 3 randomisées, en double aveugle, chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère et répondant aux critères de classification ACR/EULAR 2010 (voir Tableau 4). Les patients âgés de 18 ans et plus pouvaient participer. La présence d’au moins 6 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées et une preuve d’inflammation systémique basée sur l’augmentation de la hsCRP étaient requises à l’inclusion. Quatre études comprenaient des périodes d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 5 ans et une étude (SELECT-COMPARE) comprenait une période d’extension à long terme pouvant aller jusqu’à 10 ans.
L’analyse primaire de chacune de ces études incluait tous les sujets randomisés ayant reçu au moins 1 dose d’upadacitinib ou de placebo, et l’imputation pour non-répondeur a été utilisée pour les critères qualitatifs.
Dans les études de phase 3, l’efficacité observée avec upadacitinib 15 mg par jour était généralement similaire à celle observée avec upadacitinib 30 mg par jour.
Tableau 4 Résumé des essais cliniques
Population Groupes de Nom de l’étude (n) traitement Principales mesures de résultats SELECT-EARLY Naïve de • Upadacitinib • Critère d’évaluation principal : MTXa 15 mg rémission clinique (DAS28-CRP) (947) • Upadacitinib à la semaine 24 30 mg • Faible activité de la maladie • MTX (DAS28-CRP) • ACR50 Monothérapie • Progression radiographique (mTSS) • Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) • SF36 PCS SELECT- MTX-RIb • Upadacitinib • Critère d’évaluation principal : MONOTHERAPY (648) 15 mg faible activité de la maladie • Upadacitinib (DAS28-CRP) à la semaine 14 30 mg • Rémission clinique (DAS28-CRP) • MTX • ACR20 • Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) Monothérapie • SF36 PCS • Raideur matinale SELECT-NEXT csDMARD- • Upadacitinib • Critère d’évaluation principal : RIc 15 mg faible activité de la maladie (661) • Upadacitinib (DAS28-CRP) à la semaine 12 30 mg • Rémission clinique (DAS28-CRP) • Placebo • ACR20 • Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) En association avec • SF36 PCS des csDMARDs • Faible activité de la maladie (CDAI) • Raideur matinale • FACIT-F SELECT- MTX-RId • Upadacitinib • Critère d’évaluation principal : COMPARE (1 629) 15 mg rémission clinique (DAS28-CRP) • Placebo à la semaine 12 • Adalimumab • Faible activité de la maladie 40 mg (DAS28-CRP) • ACR20 En association au • Faible activité de la maladie MTX (DAS28-CRP) par rapport à l’adalimumab • Progression radiographique (mTSS) • Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) • SF36 PCS • Faible activité de la maladie (CDAI) • Raideur matinale • FACIT-F
SELECT- bDMARD- • Upadacitinib • Critère d’évaluation principal : BEYOND RIe 15 mg faible activité de la maladie (499) • Upadacitinib (DAS28-CRP) à la semaine 12 30 mg • ACR20 • Placebo • Capacité fonctionnelle (HAQ-DI) • SF36 PCS En association avec des csDMARDs Abréviations : ACR20 (ou 50) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou ≥ 50 %) ; bDMARDs=traitement de fond biologique, CRP = protéine C réactive, DAS28 = Mesure de l’activité de la maladie sur 28 articulations, mTSS = score total de Sharp modifié, csDMARDs = traitement de fond conventionnel synthétique, HAQ-DI = indice d’évaluation de la capacité fonctionnelle, SF-36 PCS = Score des Composantes Physiques du questionnaire d’état de santé SF-36, CDAI = indice de l’activité clinique de la maladie, FACIT-F = Score d’évaluation fonctionnelle de la fatigue, RI = réponse inadéquate, MTX = méthotrexate, n= nombre randomisé a Les patients étaient naïfs de MTX ou n’avaient pas reçu plus de 3 doses hebdomadaires de MTX b Les patients avaient une réponse inadéquate au MTX c Les patients ayant eu une réponse inadéquate aux csDMARDs ; les patients ayant déjà été exposés à au plus un bDMARDs étaient éligibles (jusqu’à 20 % du nombre total de patients) s’ils présentaient une exposition limitée (moins de 3 mois) ou s’ils devaient arrêter le traitement par bDMARDs à cause d’une intolérance. d Les patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX ; les patients ayant déjà été exposés à au plus un bDMARDs (à l’exception de l’adalimumab) étaient éligibles (jusqu’à 20 % du nombre total de patients participant à l’étude) s’ils présentaient une exposition limitée (< 3 mois) ou s’ils devaient arrêter le traitement par bDMARDs à cause d’une intolérance. e Les patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un bDMARDs
Réponse clinique
Rémission et faible activité de la maladie
Dans les études, une proportion significativement plus élevée de patients traités par upadacitinib 15 mg ont atteint une faible activité de la maladie (DAS28-CRP ≤ 3,2) et une rémission clinique (DAS28- CRP < 2,6) par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab (Tableau 5). Par rapport à l’adalimumab, des taux significativement plus élevés de faible activité de la maladie ont été obtenus à la semaine 12 dans SELECT-COMPARE. Globalement, à la fois les taux de faible activité de la maladie et de rémission clinique étaient cohérents pour toutes les populations de patients, avec ou sans MTX. A 3 ans dans l’étude SELECT-COMPARE, 297 patients sur 651 (45,6 %) et 111 patients sur 327 (33,9 %) sont restés sous le traitement initial reçu lors de la randomisation, respectivement upadacitinib 15 mg ou adalimumab et dans l’étude SELECT-EARLY, 216 patients sur 317 (68,1 %) et 149 patients sur 315 (47,3 %) sont restés sous le traitement initial reçu lors de la randomisation, respectivement upadacitinib 15 mg ou MTX en monothérapie. La faible activité de la maladie et la rémission clinique ont été maintenues jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial.
Réponse ACR
Dans toutes les études, un nombre plus important de patients traités avec upadacitinib 15 mg ont obtenu des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 semaines par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab (Tableau 5). Le délai d’apparition de l’efficacité a été rapide pour toutes les mesures, avec des réponses plus importantes observées dès la première semaine pour l’ACR20. Des taux de réponse durable ont été observés (avec ou sans MTX), avec des réponses ACR20/50/70 maintenues jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial.
Le traitement avec upadacitinib 15 mg, seul ou en association avec des csDMARDs a permis d’améliorer chaque composant de l’ACR, notamment le nombre d’articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et par le médecin, le HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la hsCRP.
Tableau 5 Réponse et rémission
SELECT SELECT SELECT NEXT SELECT SELECT EARLY MONO csDMARD- COMPARE BEYOND Étude Naïfs de MTX MTX-RI RI MTX-RI bDMARD-RI UPA UPA UPA UPA ADA UPA MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Semaine LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% de patients) 12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e 24c/26d 32 60f 18 55 g,h 39 48 39 59g 50 h 35 CR DAS28-CRP <2,6 (% de patients) 12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g c d e g,h 24 /26 18 48 9 41 27 g i 48 29 49 38 28 ACR20 (% de patients) 12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e c d g g,i 24 /26 59 79 36 67 57 48 57 74g 65i 54 ACR50 (% de patients) 12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g 24c/26d 33 60e 21 54g,h 42 g 48 43 63 49i 40 ACR70 (% de patients) 12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 12 24c/26d 18 44g 10 35g,h 23 48 29 51g 36h 23 CDAI ≤10 (% de patients) 12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g c d g g,h 24 /26 38 56 22 53 38 48 43 60g 47h 34 Abréviations : ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou ≥ 50 % ou ≥ 70 %) ; ADA = adalimumab ; CDAI = indice de l’activité clinique de la maladie ; CR = rémission clinique ; CRP = protéine C-réactive, DAS28 = mesure de l’activité de la maladie sur 28 articulations ; RI = Réponse Inadéquate ; LDA = faible activité de la maladie ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX f multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX g qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX h qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab i qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab j qualitatif p < 0,05 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab k qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
l qualitatif p < 0,05 comparaison de l’upadacitinib par rapport au MTX Note : Les données à 48 semaines proviennent de l’analyse complète par groupe randomisé utilisant l’Imputation des Non Répondeurs
Réponse radiographique
L’inhibition de la progression des lésions articulaires structurales a été évaluée à l’aide du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, du score d’érosion et du score de pincement articulaire, aux semaines 24/26 et 48, dans SELECT-EARLY et SELECT-COMPARE.
Le traitement avec upadacitinib 15 mg a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions articulaires structurales par rapport au placebo en association avec le MTX dans SELECT-COMPARE et en monothérapie par rapport au MTX dans SELECT-EARLY (Tableau 6). Les analyses des scores d’érosion et de pincement articulaire étaient cohérentes avec l’ensemble des scores. La proportion de patients sans progression radiographique (modification de mTSS ≤ 0) était significativement plus élevée avec upadacitinib 15 mg dans les deux études. L’inhibition de la progression des lésions articulaires structurales s’est maintenue jusqu’à la semaine 96 dans les deux études chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial par upadacitinib 15 mg (d’après les résultats disponibles sur 327 patients dans SELECT-COMPARE et sur 238 patients dans SELECT-EARLY).
Tableau 6 Changements radiographiques
SELECT SELECT EARLY COMPARE Étude Naïfs de MTX MTX-RI UPA UPA ADA a Groupe de traitement MTX 15 mg PBO 15 mg 40 mg Score total de Sharp modifié, variation moyenne par rapport à l’inclusion Semaine 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1 e Semaine 48 1,0 0,03 1,7 0,3e 0,4 d Proportion de patients sans progression radiographique Semaine 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8 e Semaine 48 74,3 89,9 74,1 86,4e 87,9 Abréviations : ADA = adalimumab ; RI = répondeur inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib a Toutes les données du placebo à la semaine 48 sont calculées par l’extrapolation linéaire b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Absence de progression définie par une variation du mTSS ≤ 0 e qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX f multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX g multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX
Réponse fonctionnelle et résultats associés à l’état de santé
Le traitement par upadacitinib 15 mg, seul ou en association avec des csDMARDs, a entraîné une amélioration significativement plus importante de la capacité fonctionnelle par rapport à tous les comparateurs, telle que mesurée par le HAQ-DI (voir le Tableau 7). L’amélioration du HAQ-DI s’est
maintenue jusqu’à 3 ans chez les patients qui sont restés sous leur traitement initial par upadacitinib 15 mg, d’après les résultats disponibles des études SELECT-COMPARE et SELECT-EARLY.
Tableau 7 Variation moyenne du HAQ-DIa,b par rapport à l’inclusion
SELECT SELECT SELECT SELECT SELECT EARLY MONO NEXT COMPARE BEYOND Étude Naïfs de MTX MTX-RI csDMARD-RI MTX-RI BIO-RI Groupe de UPA UPA UPA UPA ADA UPA traitement MTX 15 mg MTX 15 mg PBO 15 mg PBO 15 mg 40 mg PBO 15 mg N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163 Score à l’inclusion, 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 moyenne Semaine -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0,6g -0,3 -0,6g,i -0,5 -0,2 -0,4g 12c/14d Semaine -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,6 24e/26f Abréviations : ADA = adalimumab ; HAQ-DI = indice d’invalidité selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé ; RI = répondeur inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib a Les données présentées sont des moyennes b Indice d’invalidité selon le questionnaire d’évaluation de l’état de santé : 0 = le meilleur, 3 = le pire ; 20 questions ; 8 catégories : s’habiller et faire sa toilette, se lever, manger, marcher, l’hygiène, tendre les bras pour attraper, saisir et les activités. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX h qualitatif p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo ou au MTX i qualitatif p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab
Dans les études SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT, et SELECT-COMPARE, le traitement avec upadacitinib 15 mg a entraîné une amélioration significativement plus importante de la durée moyenne de la raideur matinale des articulations par rapport au placebo ou au MTX.
Dans les études cliniques, les patients traités avec l’upadacitinib ont signalé une amélioration significative de la qualité de vie rapportée par le patient, mesurée à l’aide du score des composantes physiques du questionnaire d’état de santé SF-36 (Short Form Health Survey-36) comparé au placebo et au MTX. De plus, les patients traités par l’upadacitinib ont rapporté des améliorations significatives de la fatigue, mesurée à l’aide du score d’évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), par rapport au placebo.
Rhumatisme psoriasique
L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans et plus souffrant de rhumatisme psoriasique actif modéré à sévère. Tous les patients présentaient un rhumatisme psoriasique actif depuis au moins 6 mois selon les critères de classification du rhumatisme psoriasique (CASPAR), au moins 3 articulations douloureuses et au moins 3 articulations gonflées, et un psoriasis en plaques actif ou des antécédents de psoriasis en plaques. Dans les deux études, le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12.
L’étude SELECT-PsA 1 était une étude de 24 semaines chez 1 705 patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD non biologique. À l’inclusion, 1 393 (82 %) patients recevaient au moins un DMARD non biologique en association ; 1 084 (64 %) patients recevaient
uniquement du MTX en association ; et 311 (18 %) patients étaient en monothérapie. Les patients recevaient de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, de l’adalimumab ou un placebo. À partir de la semaine 24, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, en aveugle. L’étude SELECT-PsA 1 comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 5 ans.
L’étude SELECT-PsA 2 était une étude de 24 semaines chez 642 patients ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD biologique. À l’inclusion, 296 (46 %) patients recevaient au moins un DMARD non biologique en association ; 222 (35 %) patients recevaient uniquement du MTX en association ; et 345 (54 %) patients étaient en monothérapie. Les patients recevaient de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 24, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour, en aveugle. L’étude SELECT-PsA 2 comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 3 ans.
Réponse clinique
Dans les deux études, une proportion plus élevée, de manière statistiquement significative, de patients traités avec l’upadacitinib 15 mg a obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12 par rapport au placebo (Tableau 8). Le délai d’apparition de l’efficacité a été rapide pour toutes les mesures, avec des réponses plus importantes observées dès la semaine 2 pour l’ACR20.
Les composantes individuelles de l’ACR ont été améliorées par le traitement avec l’upadacitinib 15 mg, notamment le nombre d’articulations sensibles/douloureuses et gonflées, les évaluations globales par le patient et par le médecin, le HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la hsCRP par rapport au placebo.
Dans l’étude SELECT-PsA 1, l’upadacitinib 15 mg a démontré une non-infériorité par rapport à l’adalimumab pour la proportion de patients répondeurs ACR20 à la semaine 12 ; cependant, la supériorité par rapport à l’adalimumab n’a pas pu être démontrée.
Dans les deux études, des réponses similaires ont été observées en monothérapie ou en association au méthotrexate pour le critère d’évaluation principal et les critères d’évaluation secondaires clés.
L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris en fonction de l’IMC initial, la valeur de la hsCRP à l’inclusion et le nombre de DMARD non biologiques antérieurs (≤ 1 ou > 1).
Tableau 8 Réponse clinique dans l’étude SELECT-PsA 1 et l’étude SELECT-PsA 2
Étude SELECT-PsA 1 SELECT-PsA 2 DMARD non biologique-RI bDMARD-RI Groupe de PBO UPA ADA PBO UPA traitement 15 mg 40 mg 15 mg N 423 429 429 212 211 ACR20, % de patients (IC à 95 %) Semaine 12 36 (32 ; 41) 71 (66 ; 75)f 65 (61 ; 70) 24 (18 ; 30) 57 (50 ; 64) Différence par - rapport au placebo 35 (28 ; 41)d,e 33 (24 ; 42)d,e (IC à 95 %) Semaine 24 45 (40 ; 50) 73 (69 ; 78) 67 (63 ; 72) 20 (15 ; 26) 59 (53 ; 66) Semaine 56 74 (70 ; 79) 69 (64 ; 73) 60 (53 ; 66) ACR50, % de patients (IC à 95 %) Semaine 12 13 (10 ; 17) 38 (33 ; 42) 38 (33 ; 42) 5 (2 ; 8) 32 (26 ; 38) Semaine 24 19 (15 ; 23) 52 (48 ; 57) 44 (40 ; 49) 9 (6 ; 13) 38 (32 ; 45) Semaine 56 60 (55 ; 64) 51 (47 ; 56) 41 (34 ; 47)
ACR70, % de patients (IC à 95 %) Semaine 12 2 (1 ; 4) 16 (12 ; 19) 14 (11 ; 17) 1 (0 ; 1) 9 (5 ; 12) Semaine 24 5 (3 ; 7) 29 (24 ; 33) 23 (19 ; 27) 1 (0 ; 2) 19 (14 ; 25) Semaine 56 41 (36 ; 45) 31 (27 ; 36) 24 (18 ; 30) MDA, % de patients (IC à 95 %) Semaine 12 6 (4 ; 9) 25 (21 ; 29) 25 (21 ; 29) 4 (2 ; 7) 17 (12 ; 22) e Semaine 24 12 (9 ; 15) 37 (32 ; 41) 33 (29 ; 38) 3 (1 ; 5) 25 (19 ; 31)e Semaine 56 45 (40 ; 50) 40 (35 ; 44) 29 (23 ; 36) Résolution des enthésites (LEI = 0), % de patients (IC à 95 %)a Semaine 12 33 (27 ; 39) 47 (42 ; 53) 47 (41 ; 53) 20 (14 ; 27) 39 (31 ; 47) e Semaine 24 32 (27 ; 39) 54 (48 ; 60) 47 (42 ; 53) 15 (9 ; 21) 43 (34 ; 51) Semaine 56 59 (53 ; 65) 54 (48 ; 60) 43 (34 ; 51) Résolution des dactylites (LDI = 0), % de patients (IC à 95 %)b Semaine 12 42 (33 ; 51) 74 (66 ; 81) 72 (64 ; 80) 36 (24 ; 48) 64 (51 ; 76) Semaine 24 40 (31 ; 48) 77 (69 ; 84) 74 (66 ; 82) 28 (17 ; 39) 58 (45 ; 71) Semaine 56 75 (68 ; 82) 74 (66 ; 82) 51 (38 ; 64) c PASI75, % de patients (IC à 95 %) Semaine 16 21 (16 ; 27) 63 (56 ; 69)e 53 (46 ; 60) 16 (10 ; 22) 52 (44 ; 61)e Semaine 24 27 (21 ; 33) 64 (58 ; 70) 59 (52 ; 65) 19 (12 ; 26) 54 (45 ; 62) Semaine 56 65 (59 ; 72) 61 (55 ; 68) 52 (44 ; 61) c PASI90, % de patients (IC à 95 %) Semaine 16 12 (8 ; 17) 38 (32 ; 45) 39 (32 ; 45) 8 (4 ; 13) 35 (26 ; 43) Semaine 24 17 (12 ; 22) 42 (35 ; 48) 45 (38 ; 52) 7 (3 ; 11) 36 (28 ; 44) Semaine 56 49 (42 ; 56) 47 (40 ; 54) 41 (32 ; 49) Abréviations : ACR20 (ou 50 ou 70) = amélioration selon l’American College of Rheumatology ≥ 20 % (ou ≥ 50 % ou ≥ 70 %) ; ADA = adalimumab ; bDMARD = traitement de fond biologique ; RI = réponse inadéquate ; MDA = activité minimale de la maladie ; PASI75 (ou 90) = ≥ 75 % (ou ≥ 90 %) d’amélioration du score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ; PBO = placebo ; UPA = upadacitinib Les patients ayant arrêté le traitement randomisé ou ayant des données manquantes lors des visites d’évaluation étaient considérés comme non-répondeurs pour les analyses. Pour la MDA, la résolution des enthésites et la résolution des dactylites aux semaines 24/56, les patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 16 étaient considérés comme non-répondeurs pour les analyses. a Chez les patients ayant des enthésites à l’inclusion (n = 241, 270 et 265, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 144 et 133, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2) b Chez les patients ayant des dactylites à l’inclusion (n = 126, 136 et 127, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 64 et 55, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2) c Chez les patients ayant une surface corporelle atteinte par le psoriasis ≥ 3 % à l’inclusion (n = 211, 214 et 211, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 1 et n = 131 et 130, respectivement, pour l’étude SELECT-PsA 2) d critère d’évaluation principal e multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo f multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab (test de non-infériorité)
Réponse radiographique
Dans l’étude SELECT-PsA 1, l’inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l’inclusion du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d’érosion et du score de pincement articulaire à la semaine 24.
Le traitement avec l’upadacitinib 15 mg a entraîné une inhibition plus importante, de manière statistiquement significative, de la progression des lésions articulaires structurales par rapport au placebo à
la semaine 24 (Tableau 9). Les scores d’érosion et de pincement articulaire étaient cohérents avec l’ensemble des scores. La proportion de patients sans progression radiographique (variation du mTSS ≤ 0,5) était plus élevée avec l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo à la semaine 24.
Tableau 9 Changements radiographiques dans l’étude SELECT-PsA 1
Groupe de PBO UPA ADA traitement 15 mg 40 mg Score total de Sharp modifié, variation moyenne par rapport à l’inclusion (IC à 95 %) Semaine 24 0,25 (0,13 ; 0,36) -0,04 (-0,16 ; 0,07)c 0,01 (-0,11 ; 0,13) a Semaine 56 0,44 (0,29 ; 0,59) -0,05 (-0,20 ; 0,09) -0,06 (-0,20 ; 0,09) Proportion de patients sans progression radiographiqueb, % (IC à 95 %) Semaine 24 92 (89 ; 95) 96 (94 ; 98) 95 (93 ; 97) Semaine 56a 89 (86 ; 92) 97 (96 ; 99) 94 (92 ; 97) Abréviations : ADA = adalimumab ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib a Toutes les données du placebo à la semaine 56 sont calculées par l’extrapolation linéaire b Absence de progression définie par une variation du mTSS ≤ 0,5 c multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo
Capacité fonctionnelle et résultats associés à l’état de santé
Dans l’étude SELECT-PsA 1, les patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport à l’inclusion de la capacité fonctionnelle, telle que mesurée par le HAQ-DI à la semaine 12 (-0,42 [IC à 95 % : -0,47 ; -0,37]) par rapport au placebo (-0,14 [IC à 95 % : - 0,18 ; -0,09]) ; l’amélioration chez les patients traités avec l’adalimumab était de -0,34 (IC à 95 % : -0,38 ; -0,29). Dans l’étude SELECT-PsA 2, les patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative du HAQ-DI par rapport à l’inclusion à la semaine 12 (-0,30 [IC à 95 % : -0,37 ; -0,24]) comparativement au placebo (-0,10 [IC à 95 % : -0,16 ; -0,03]). L’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.
La qualité de vie liée à l’état de santé a été évaluée à l’aide du SF-36v2. Dans les deux études, les patients recevant de l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration plus importante, de manière statistiquement significative, par rapport à l’inclusion pour le score des composantes physiques à la semaine 12 comparativement au placebo. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.
Les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration statistiquement significative par rapport à l’inclusion de la fatigue, mesurée à l’aide du score FACIT-F, à la semaine 12 comparativement au placebo dans les deux études. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.
À l’inclusion, une atteinte axiale a été rapportée chez 31 % et 34 % des patients dans l’étude SELECT-PsA 1 et l’étude SELECT-PsA 2, respectivement. Les patients ayant une atteinte axiale traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration par rapport à l’inclusion du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) comparativement au placebo à la semaine 24. Les améliorations par rapport à l’inclusion se sont maintenues jusqu’à la semaine 56 dans les deux études.
Spondyloarthrite axiale
Spondyloarthrite axiale non radiographique
L’efficacité et la tolérance d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans
et plus atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique active. L’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) était une étude contrôlée versus placebo de 52 semaines menée chez 314 patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique active ayant eu une réponse inadéquate à au moins deux AINS, ou une intolérance ou une contre-indication aux AINS. Les patients devaient avoir des signes objectifs d’inflammation indiqués par un taux de protéine C réactive (CRP) élevé (défini comme > à la limite supérieure de la normale), et/ou une sacro-iliite à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) mais sans signe visible à la radiographie de lésion structurale au niveau des articulations sacro-iliaques. Les patients présentaient une maladie active, définie par un score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 et un score du Patient's Assessment of Total Back Pain ≥ 4 sur une échelle d’évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 lors des visites de sélection et d’inclusion. À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes de spondyloarthrite axiale non radiographique depuis 9,1 ans en moyenne et 29,1 % des patients recevaient un csDMARD en association. 32,9 % des patients avaient eu une réponse inadéquate ou une intolérance à un bDMARD. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À la semaine 52, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14. L’étude comprenait une période d’extension à long terme allant jusqu’à 2 ans. Parmi les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib, 75 % (117/156) dans SELECT- AXIS 2 (nr-axSpA) ont poursuivi le traitement jusqu’à 2 ans.
Réponse clinique
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont obtenu une réponse ASAS40 à la semaine 14 par rapport au groupe placebo (Tableau 10). Une différence numérique entre les groupes de traitement a été observée à chaque évaluation, de la semaine 2 à la semaine 14.
Le traitement par l’upadacitinib 15 mg a permis une amélioration des composants individuels de l’ASAS (évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation de la douleur rachidienne globale, inflammation et capacité fonctionnelle) et des autres mesures de l’activité de la maladie, y compris la hsCRP, à la semaine 14 par rapport au placebo.
L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris le genre, l’IMC initial, la durée des symptômes de la spondyloarthrite axiale non radiographique, la valeur de la hsCRP à l’inclusion, la sacro-illiite à l’IRM et l’utilisation antérieure de bDMARDs.
Tableau 10. Réponse clinique dans l’étude SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)
Groupe de traitement PBO UPA 15 mg N 157 156 ASAS40, % de patients (IC à 95 %) a Semaine 14 22,5 (16,0 ; 29,1) 44,9 (37,1 ; 52,7) Différence par rapport au placebo 22,2 (12,1 ; 32,3)b (IC à 95 %) Semaine 52 42,7 (34,9 ; 50,4) 62,8 (55,2 ; 70,4)d a ASAS20, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 43,8 (36,0 ; 51,5) 66,7 (59,3 ; 74,1)b ASAS Rémission Partielle, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 7,6 (3,5 ; 11,8) 18,6 (12,5 ; 24,7)c BASDAI 50, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 22,1 (15,5 ; 28,6) 42,3 (34,6 ; 50,1)b Variation par rapport à l’inclusion de l’ASDAS-CRP (IC à 95 %)
Semaine 14 -0,71 (-0,85 ; -0,56) -1,36 (-1,50 ; -1,21)b ASDAS maladie inactive, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 5,2 (1,7 ; 8,7) 14,1 (8,6 ; 19,6)c ASDAS faible activité de la maladie, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 18,3 (12,2 ; 24,4) 42,3 (34,6 ; 50,1)b Abréviations : ASAS20 (ou ASAS40) = amélioration du score d’évaluation de la spondyloarthrite ≥ 20 % (ou ≥ 40 %) ; ASDAS-CRP = score d’activité de la spondylarthrite ankylosante-protéine C réactive ; BASDAI = index d’activité de la spondylarthrite ankylosante ; PBO = placebo ; UPA= upadacitinib a Une réponse ASAS20 (ASAS40) est définie comme une amélioration ≥ 20 % (≥ 40 %) et une amélioration absolue par rapport à l’inclusion de ≥ 1 (≥ 2) unité(s) (valeurs allant de 0 à 10) dans ≥ 3 domaines parmi 4 (évaluation globale par le patient, douleur rachidienne globale, capacité fonctionnelle, et inflammation), et aucune aggravation dans le domaine potentiellement restant (définie par une aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité pour l’ASAS20 ou définie par une aggravation > 0 unité pour l’ASAS40). b multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo c multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo d p nominal ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo, conformément à la séquence de tests préétablie de contrôle pour la multiplicité Pour les critères d’évaluation binaires, l’imputation des non-répondeurs en association avec une imputation multiple a été utilisée pour les analyses. Pour les critères d’évaluation continus, la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion en utilisant un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisée pour les analyses.
L’efficacité, évaluée par les critères présentés dans le tableau 10, a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Capacité fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé
À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de la capacité fonctionnelle, évaluée par le BASFI, par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo.
À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, comparativement au placebo.
À la semaine 14, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative de la qualité de vie liée à l’état de santé et de l’état de santé général évalués respectivement par les scores ASQoL et ASAS Health Index, comparativement au placebo.
L’amélioration du BASFI, de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, des scores ASQoL et ASAS Health Index ont été maintenues jusqu’à 2 ans.
Mesure objective de l’inflammation
Les signes d’inflammation ont été évalués par IRM et exprimés par la variation par rapport à l’inclusion du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour les articulations sacro- iliaques. À la semaine 14, une amélioration significative des signes d’inflammation au niveau des articulations sacro-iliaques a été observée chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo. L’amélioration de l’inflammation évaluée par IRM a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Spondylarthrite ankylosante (SA, spondyloarthrite axiale radiographique)
L’efficacité et la sécurité d’upadacitinib 15 mg une fois par jour ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de spondylarthrite ankylosante active définie par un score BASDAI ≥ 4 et un score
du Patient’s Assessment of Total Back Pain ≥ 4. Les deux études comprenaient une période d’extension à long terme allant jusqu’à 2 ans.
SELECT-AXIS 1 était une étude contrôlée versus placebo de 14 semaines chez 187 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant une réponse inadéquate à au moins deux AINS, une intolérance ou une contre-indication aux AINS, et n’ayant pas eu de traitement antérieur par DMARD biologique. À l’inclusion, les patients avaient des symptômes de spondylarthrite ankylosante depuis 14,4 ans en moyenne et environ 16 % des patients recevaient un csDMARD en association. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 14, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14.
SELECT-AXIS 2 (AS) était une étude contrôlée versus placebo de 14 semaines chez 420 patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant déjà été traités par bDMARDs (77,4 % avaient eu un manque d’efficacité d’un inhibiteur du TNF ou d’un inhibiteur de l’interleukine-17 (IL-17i) ; 30,2 % avaient eu une intolérance ; 12,9 % avaient été traités par deux bDMARDs, mais n’avaient pas eu de manque d’efficacité aux deux bDMARDs). À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes de spondylarthrite ankylosante depuis 12,8 ans en moyenne et environ 31 % recevaient un csDMARD en association. Les patients ont reçu l’upadacitinib 15 mg une fois par jour ou un placebo. À partir de la semaine 14, tous les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un traitement par l’upadacitinib 15 mg une fois par jour. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS40 (Assessment of SpondyloArthritis international Society 40) à la semaine 14. Parmi les patients initialement randomisés dans le groupe upadacitinib, 72% (67/93) dans SELECT-AXIS 1 et 77% (163/211) dans SELECT-AXIS 2 (SA) ont poursuivi le traitement jusqu’à 2 ans.
Réponse clinique
Dans les deux études, une proportion significativement plus élevée de patients traités avec l’upadacitinib 15 mg ont obtenu une réponse ASAS40 à la semaine 14 par rapport au groupe placebo (Tableau 11). Une différence numérique entre les groupes de traitement a été observée à partir de la semaine 2 dans l’étude SELECT-AXIS 1 et de la semaine 4 dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS) pour l’ASAS40.
Le traitement par l’upadacitinib 15 mg a permis des améliorations des composants individuels de l’ASAS (évaluation globale de l’activité de la maladie par le patient, évaluation de la douleur rachidienne globale, inflammation et capacité fonctionnelle) et des autres mesures de l’activité de la maladie, y compris la hsCRP, à la semaine 14 par rapport au placebo.
L’efficacité de l’upadacitinib 15 mg a été démontrée quel que soit le sous-groupe évalué, y compris le genre, l’IMC initial, la durée des symptômes de la spondylarthrite ankylosante, la valeur de la hsCRP à l’inclusion et l’utilisation antérieure de bDMARDs.
Tableau 11 Réponse clinique
Étude SELECT-AXIS 1 SELECT-AXIS 2 (AS) Naïfs de bDMARD bDMARD-RI Groupe de PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg traitement N 94 93 209 211 a,b ASAS40, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 25,5 (16,7 ; 34,3) 51,6 (41,5 ; 61,8) 18,2 (13,0 ; 23,4) 44,5 (37,8 ; 51,3) Différence par 26,1 (12,6 ; 39,5)c 26,4 (17,9 ; 34,9)c rapport au placebo (IC à 95 %) ASAS20, % de patients (IC à 95 %)a Semaine 14 40,4 (30,5 ; 50,3) 64,5 (54,8 ; 74,2)e 38,3 (31,7 ; 44,9) 65,4 (59,0 ; 71,8)c ASAS Rémission Partielle, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 1,1 (0,0 ; 3,1) 19,4 (11,3 ; 27,4)c 4,3 (1,6 ; 7,1) 17,5 (12,4 ; 22,7)c BASDAI 50, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 23,4 (14,8 ; 32,0) 45,2 (35,0 ; 55,3)d 16,7 (11,7 ; 21,8) 43,1 (36,4 ; 49,8)c Variation par rapport à l’inclusion de l’ASDAS-CRP (IC à 95 %) Semaine 14 -0,54 (-0,71 ; - -1,45 (-1,62 ; - -0,49 (-0,62 ; - -1,52 (-1,64 ; - 0,37) 1,28)c 0,37) 1,39)c ASDAS maladie inactive, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 0 16,1 (8,7 ; 23,6)e 1,9 (0,1 ; 3,8) 12,8 (8,3 ; 17,3)c ASDAS faible activité de la maladie, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 10,6 (4,4 ; 16,9) 49,5 (39,3 ; 59,6)f 10,1 (6,0 ; 14,2) 44,1 (37,4 ; 50,8)c ASDAS amélioration majeure, % de patients (IC à 95 %) Semaine 14 5,3 (0,8 ; 9,9) 32,3 (22,8 ; 41,8)e 4,8 (1,9 ; 7,7) 30,3 (24,1 ; 36,5)e a Une réponse ASAS20 (ASAS40) est définie comme une amélioration ≥ 20 % (≥ 40 %) et une amélioration absolue par rapport à l’inclusion de ≥ 1 (≥ 2) unité(s) (valeurs allant de 0 à 10) dans ≥ 3 domaines parmi 4 (évaluation globale par le patient, douleur rachidienne globale, capacité fonctionnelle, et inflammation), et aucune aggravation dans le domaine potentiellement restant (définie par une aggravation ≥ 20 % et ≥ 1 unité pour l’ASAS20 ou définie par une aggravation > 0 unité pour l’ASAS40). b critère d’évaluation principal c multiplicité contrôlée p ≤ 0,001 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo d multiplicité contrôlée p ≤ 0,01 comparaison de l’upadacitinib par rapport au placebo e multiplicité non contrôlée de la comparaison f analyse post-hoc pour l’étude SELECT-AXIS 1, multiplicité non contrôlée Pour les critères d’évaluation binaires, l’imputation des non-répondeurs (SELECT-AXIS 1) et l’imputation des non-répondeurs associée à une imputation multiple (SELECT-AXIS 2 [AS]) ont été utilisées pour les analyses à la semaine 14. Pour les critères d’évaluation continus, la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion en utilisant un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisée pour les analyses à la semaine 14.
Dans les 2 études, l’efficacité, évaluée par les critères présentés dans le Tableau 11, s’est maintenue jusqu’à 2 ans.
Capacité fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé
Dans les deux études, les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une amélioration significative de la capacité fonctionnelle, évaluée par la variation du BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index), par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo. L’amélioration du BASFI s’est maintenue jusqu’à 2 ans.
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une amélioration significative de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne, comparativement au placebo. L’amélioration de la douleur rachidienne globale et de la douleur rachidienne nocturne ont été maintenues jusqu’à 2 ans.
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14, une amélioration significative de la qualité de vie liée à l’état de santé et de l’état de santé général évalués respectivement par les scores ASQoL et ASAS Health Index, comparativement au placebo. L’amélioration des scores ASQoL et ASAS Health Index ont été maintenues jusqu’à 2 ans.
Enthésites
A la semaine 14 dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients ayant des enthésites à l’inclusion (n = 310) traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté une amélioration significative par rapport à l’inclusion des enthésites mesurée par la variation du score MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis), comparativement au placebo. L’amélioration des enthésites a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Mobilité rachidienne
Dans l’étude SELECT-AXIS 2 (AS), les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ont présenté, à la semaine 14 une amélioration significative de la mobilité rachidienne mesurée par la variation du BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo. L’amélioration du BASMI a été maintenue jusqu’à 2 ans.
Mesure objective de l’inflammation
Les signes d’inflammation ont été évalués par IRM et exprimés par la variation par rapport à l’inclusion du score SPARCC pour le rachis. Dans les deux études, à la semaine 14, une amélioration significative des signes d’inflammation au niveau du rachis a été observée chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg par rapport au placebo. L’amélioration de l’inflammation évaluée par IRM s’est maintenue jusqu’à 2 ans.
Dermatite atopique
L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour ont été évaluées dans trois études de phase 3 multicentriques randomisées, menées en double aveugle (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 et AD UP) chez un total de 2782 patients (âgés de 12 ans et plus). L’upadacitinib a été évalué chez 542 (344 dans l’analyse primaire) patients adolescents et 2240 patients adultes atteints de dermatite atopique (DA) modérée à sévère insuffisamment contrôlée par un ou plusieurs médicaments topiques. À l’inclusion, les patients devaient présenter l’ensemble des caractéristiques suivantes : un score vIGA-AD (validated Investigator's Global Assessment, score validé d’évaluation globale par l’investigateur) ≥ 3 dans l’évaluation globale de la DA (érythème, induration/papulation et suintement/formation de croûtes) sur une échelle de sévérité croissante de 0 à 4, un score EASI (Eczema Area and Severity Index, indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ≥ 16 (score composite évaluant l’étendue et la sévérité de l’érythème, de l’œdème/papulation, des excoriations et de la lichénification en 4 endroits différents du corps), une surface corporelle atteinte minimale (BSA) ≥ 10 %, et un score hebdomadaire moyen ≥ 4 sur l’échelle numérique d’évaluation du prurit maximal (Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS)).
Dans les trois études, les patients ont reçu des doses d’upadacitinib de 15 mg ou 30 mg une fois par jour, ou l’équivalent placebo pendant 16 semaines. Dans l’étude AD UP, les patients ont aussi reçu un traitement concomitant par dermocorticoïdes topiques (DCT). Après la fin de la phase en double aveugle, les patients initialement randomisés pour recevoir l’upadacitinib ont continué à recevoir la même dose jusqu’à la semaine 260. Les patients du groupe placebo ont été randomisés une nouvelle fois selon un ratio 1:1 pour recevoir de l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg jusqu’à la semaine 260.
Caractéristiques à l’inclusion
Dans les études en monothérapie (MEASURE UP 1 et 2), 50,0 % des patients avaient un score vIGA-AD de 3 (modéré) et 50,0 % un score vIGA-AD de 4 (sévère) à l’inclusion. À l’inclusion, le score EASI moyen était de 29,3 et le score moyen hebdomadaire sur l’échelle NRS de prurit maximal était de 7,3. Dans l’étude avec traitement DCT concomitant (AD UP), 47,1 % des patients avaient un score vIGA-AD de 3 (modéré) et 52,9 % un score de 4 (sévère) à l'inclusion. À l’inclusion, le score EASI moyen était de 29,7 et le score moyen hebdomadaire sur l’échelle NRS de prurit maximal était de 7,2.
Réponse clinique
Études en monothérapie (MEASURE UP 1 ET MEASURE UP 2) et DCT concomitant (AD UP)
Un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par upadacitinib 15 mg ou 30 mg a obtenu à la semaine 16 un score vIGA-AD de 0 ou 1, un score EASI 75 ou une amélioration ≥ 4 points sur l’échelle NRS de prurit maximal en comparaison avec le placebo. Des améliorations rapides de l’état de la peau et des démangeaisons ont également été obtenues (voir Tableau 12).
La Figure 1 montre le pourcentage de patients ayant atteint une réponse EASI 75 et la variation moyenne en pourcentage depuis l’inclusion du score NRS de prurit maximal jusqu’à la semaine 16 pour respectivement, MEASURE UP 1 et 2.
Tableau 12 Résultats d’efficacité de l’upadacitinib
Étude MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Groupe de PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA traitement 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg DCT 15 mg 30 mg + DCT + DCT Nombre de sujets 281 281 285 278 276 282 304 300 297 randomisés
Critères d’évaluation à la semaine 16, % de répondeurs (IC à 95 %) vIGA-AD 0/1a,b 8 48d 62d 5 39d 52d 11 40d 59d (co-critère (5,12) (42,54) (56,68) (2,7) (33,45) (46,58) (7,14) (34,45) (53,64) d’évaluation principal) EASI 75a 16 70d 80d 13 60d 73d 26 65d 77d (co-critère (12,21) (64,75) (75,84) (9,17) (54,66) (68,78) (21,31) (59,70) (72,82) d’évaluation principal) EASI 90a 8 53d 66d 5 42d 58d 13 43d 63d (5,11) (47,59) (60,71) (3,8) (37,48) (53,64) (9,17) (37,48) (58,69)
EASI 100a 2 17d 27d 1 14d 19d 1 12e 23d (0,3) (12,21) (22,32) (0,2) (10,18) (14,23) (0,3) (8,16) (18,27)
Score NRS 12 52d 60d 9 42d 60d 15 52d 64d de prurit (8,16) (46,58) (54,66) (6,13) (36,48) (54,65) (11,19) (46,58) (58,69) maximalc (amélioration ≥ 4 points) Critères d’évaluation précoces, % de répondeurs (IC à 95 %) EASI 75a 4 38d 47d 4 33d 44d 7 31d 44d (semaine 2) (1,6) (32,44) (42,53) (1,6) (27,39) (38,50) (4,10) (26,36) (38,50)
Score NRS 0 15d 20d 1 7d 16d 3 12d 19d de prurit (0,1) (11,19) (15,24) (0,2) (4,11) (11,20) (1,5) (8,16) (15,24) maximal (amélioration ≥ 4 points à la semaine 1)c,f Abréviations : UPA= upadacitinib (RINVOQ) ; PBO = placebo Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. Le nombre et le pourcentage de sujets imputés comme non- répondeurs pour les critères EASI 75 et vIGA-AD 0/1 à la semaine 16 suite à l’utilisation de traitement de secours ont été respectivement pour les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg : 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) dans l’étude MEASURE UP 1 ; 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) dans MEASURE UP 2, et 78 (25,7%), 15 (5,0%), 14 (4,7%) dans l’étude AD UP. a Sur la base du nombre de sujets randomisés. b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur une échelle ordinale de 0 à 4. c Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score ≥ 4 sur l’échelle NRS de prurit maximal à l’inclusion). d Statistiquement significatif par comparaison avec le placebo, avec p < 0,001. e p < 0,001 par comparaison avec le placebo, sans contrôle de la multiplicité. f Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées dès le premier jour après l’instauration du traitement par l’upadacitinib 30 mg et dès le deuxième jour après l’instauration du traitement par l’upadacitinib 15 mg dans les études MEASURE UP 1 et 2.
Figure 1 Pourcentage de patients obtenant une réponse EASI 75 et pourcentage moyen de changement par rapport à l’inclusion pour le score NRS de prurit maximal dans MEASURE UP 1 et MEASURE UP 2
Changement moyen en pourcentage par Proportion de patients obtenant rapport à l’inclusion pour le score NRS de une réponse EASI 75 prurit maximal 100
Variation en pourcentage depuis l'inclusion o, T T 1--o 1 'O 90 i -oT -o T. T
(%) et intervalle de confiance à 95 % Taux de réponse (%) et intervalle de
I ? 90 - 'a. T T 1 70 1 1 so confiance à 95 %
so T. T. T. T. T. T• T' T. T• T. T 40 T T T T T T T T T T T T . 30 1 20
10
0 -100 -
10 12 14 12
Semaines Semaines Placebo Placebo —M- RINVOQ 15 mg 1x/j RINVOQ 15 mg 1x/j -A— RINVOQ 30 mg 1x/j RINVOQ 30 mg 1x/j * : p < 0,001 vs placebo, sans contrôle de la multiplicité ** : statistiquement significatif vs placebo avec p < 0,001
Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique et traitement systémique antérieur par immunosuppresseurs) concordaient avec les résultats de l’ensemble de la population de l’étude.
Les résultats observés à la semaine 16 ont persisté jusqu’à la semaine 52 chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg.
Qualité de vie/résultats rapportés par les patients
Tableau 13 Résultats rapportés par les patients avec upadacitinib à la semaine 16
Étude MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Groupe de traitement PBO UPA UPA PBO UPA UPA 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg Nombre de sujets 281 281 285 278 276 282 randomisés % de répondeurs (IC à 95 %) ADerm-SS Skin Pain (douleur 15 54e 63e 13 49e 65e cutanée) (10,20) (47,60) (57,69) (9,18) (43,56) (59,71) (amélioration ≥ 4 points)a ADerm-IS Sleep (sommeil) 13 55e 66e 12 50e 62e (amélioration ≥ 12 points)a,b (9,18) (48,62) (60,72) (8,17) (44,57) (56,69) DLQI 0/1c 4 30 e 41 e 5 24 e 38e (2,7) (25,36) (35,47) (2,7) (19,29) (32,44) Score HADS anxiété < 8 et 14 46e 49e 11 46e 56e d score HADS dépression < 8 (8,20) (37,54) (41,57) (6,17) (38,54) (48,64) Abréviations : UPA= upadacitinib (RINVOQ) ; PBO = placebo ; DLQI = Dermatology Life Quality Index (indice de qualité de vie en dermatologie) ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale (échelle d’anxiété et de dépression en milieu hospitalier) Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non‑répondeurs. Les valeurs seuils indiquées correspondent à la différence minimale cliniquement importante (DMCI) et ont été utilisées pour déterminer la réponse. a Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients avec un score d’évaluation > DMCI à l’inclusion) b L’ADerm-IS Sleep (sommeil) évalue les difficultés d’endormissement, l’impact sur le sommeil et les réveils nocturnes dus à la DA. c Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score DLQI > 1 à l’inclusion). d Résultats présentés dans un sous‑groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score HADS anxiété ≥ 8 ou un score HADS dépression ≥ 8 à l’inclusion). e Statistiquement significatif par rapport au placebo avec p < 0,001.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la tolérance de l'upadacitinib ont été évaluées dans trois études cliniques de phase 3 multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo : deux études d'induction, l'étude UC-1 (U-ACHIEVE Induction) et l'étude UC-2 (U-ACCOMPLISH), et une étude d'entretien UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).
L'évaluation de l’activité de la maladie était basée sur le score Mayo adapté (aMS, score Mayo excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture centralisée.
Études d'induction (UC-1 et UC-2)
Dans les études UC-1 et UC-2, 988 patients (473 et 515 patients, respectivement) ont été randomisés pour recevoir l'upadacitinib 45 mg une fois par jour ou un placebo pendant 8 semaines, avec une répartition de patients 2:1, et ont été inclus dans l’analyse de l'efficacité. Tous les patients recrutés étaient atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère, définie par un score aMS de 5 à 9, avec un sous-score ES de 2 ou 3, et avaient présenté un échec au traitement antérieur incluant une réponse inadéquate, une
perte de réponse ou une intolérance au traitement conventionnel et/ou biologique. L'échec à au moins un traitement biologique antérieur (échec d'un traitement biologique antérieur) a été observé chez 52 % (246/473) et 51 % (262/515) des patients, respectivement. L'échec d’un traitement conventionnel antérieur sans échec d’un traitement biologique (sans échec d’un traitement biologique antérieur) a été observé chez 48 % (227/473) et 49 % (253/515) des patients, respectivement.
À l'inclusion dans les études UC-1 et UC-2, 39 % et 37 % des patients ont reçu des corticoïdes, 1,1 % et 0,6 % ont reçu du méthotrexate et 68 % et 69 % ont reçu des aminosalicylés. L'utilisation concomitante de thiopurine n'était pas autorisée pendant les études. L’activité de la maladie était modérée (aMS ≥ 5 ; ≤ 7) chez 61 % et 60 % des patients et sévère (aMS > 7) chez 39 % et 40 % des patients.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 8. Le tableau 14 indique le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires comprenant la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse et la cicatrisation profonde de la muqueuse.
Tableau 14 Proportion de patients répondant au critère principal et aux principaux critères secondaires d'efficacité à la semaine 8 dans les études d'induction UC-1 et UC-2
UC-1 UC-2 (U-ACHIEVE) (U-ACCOMPLISH) Différence Différence Critère d'évaluation UPA entre les UPA entre les PBO 45 mg traitements PBO 45 mg traitements N = 154 N = 319 (IC à 95 %) N = 174 N = 341 (IC à 95 %) Rémission cliniquea 4,8 % 26,1 % 21,6 %* 4,1 % 33,5 % 29,0 %* (15,8 ; 27,4) (23,2 ; 34,7) Avec échec d’un 0,4 % 17,9 % 17,5 % 2,4 % 29,6 % 27,1 % traitement biologique antérieur+ Sans échec d’un 9,2 % 35,2 % 26,0 % 5,9 % 37,5 % 31,6 % traitement biologique antérieur+ Réponse cliniqueb 27,3 % 72,6 % 46,3 %* 25,4 % 74,5 % 49,4 %* (38,4 ; 54,2) (41,7 ; 57,1) Avec échec d’un 12,8 % 64,4 % 51,6 % 19,3 % 69,4 % 50,1 % traitement biologique antérieur+ Sans échec d’un 42,1 % 81,8 % 39,7 % 31,8 % 79,8 % 48,0 % traitement biologique antérieur+ Cicatrisation de la 7,4 % 36,3 % 29,3 %* 8,3 % 44,0 % 35,1 %* muqueusec (22,6 ; 35,9) (28,6 ; 41,6) Avec échec d’un 1,7 % 27,0 % 25,3 % 4,8 % 37,1 % 32,3 % traitement biologique antérieur+ Sans échec d’un 13,2 % 46,8 % 33,6 % 12,0 % 51,2 % 39,2 % traitement biologique antérieur+
Cicatrisation histo- 6,6 % 30,1 % 23,7 %* 5,9 % 36,7 % 30,1 %* endoscopique de la (17,5 ; 30,0) (24,1 ; 36,2) muqueused Avec échec d’un 1,4 % 22,7 % 21,3 % 4,6 % 30,7 % 26,1 % traitement biologique antérieur+ Sans échec d’un 11,8 % 38,2 % 26,4 % 7,2 % 42,9 % 35,7 % traitement biologique antérieur+ Cicatrisation profonde 1,3 % 10,7 % 9,7 %* 1,7 % 13,5 % 11,3 %* de la muqueusee (5,7 ; 13,7) (7,2 ; 15,3) Avec échec d’un 0 6,5 % 6,5 % 1,1 % 9,2 % 8,1 % traitement biologique antérieur+ Sans échec d’un 2,6 % 15,4 % 12,8 % 2,4 % 17,9 % 15,5 % traitement biologique antérieur+ Abréviations : PBO = placebo ; UPA = upadacitinib ; aMS = score Mayo adapté, basé sur le système de notation Mayo (excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture centralisée. + Le nombre de patients en « échec d’un traitement biologique antérieur » dans les études UC-1 et UC-2 est de 78 et 89 dans le groupe placebo, et de 168 et 173 dans le groupe upadacitinib 45 mg, respectivement ; le nombre de patients « sans échec d’un traitement biologique antérieur » dans les études UC-1 et UC-2 est de 76 et 85 dans le groupe placebo, et de 151 et 168 dans le groupe upadacitinib 45 mg, respectivement. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) a Selon le score aMS : sous-score SFS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0, sous-score ES ≤ 1 sans friabilité b Selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion et diminution du sous- score RBS ≥ 1 par rapport à l'inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1. c Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité d Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration neutrophile dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire.) e Sous-score ES = 0, score Geboes < 2 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propia et l'absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire)
Activité et symptômes de la maladie
Le score Mayo partiel adapté (paMS) se compose des sous-scores SFS et RBS. La réponse symptomatique, évaluée par le score paMS, est définie comme une diminution ≥ 1 point et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion et une diminution du sous-score RBS ≥ 1 ou par un sous-score RBS absolu ≤ 1. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo, évaluée par le score paMS, a été observée dès la semaine 2 (UC-1 : 60,1 % contre 27,3 % et UC-2 : 63,3 % contre 25,9 %).
Prolongation de l'induction
Au total, 125 patients des études UC-1 et UC-2 qui n'ont pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines de traitement par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour sont entrés dans une période d'induction prolongée en ouvert de 8 semaines. Après le traitement par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines supplémentaires (16 semaines au total), 48,3 % des patients avaient obtenu une réponse clinique, selon le score aMS. Parmi les patients ayant répondu au traitement de 16 semaines par
l’upadacitinib 45 mg une fois par jour, 35,7 % et 66,7 % d'entre eux ont maintenu une réponse clinique, évaluée par le score aMS, et 19,0 % et 33,3 % sont parvenus à une rémission clinique, évaluée par le score aMS à la semaine 52, avec un traitement d'entretien par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour, respectivement.
Étude d'entretien (UC-3)
Une analyse de l'efficacité a été conduite dans l'étude UC-3 chez 451 patients ayant obtenu une réponse clinique évaluée par le score aMS, avec un traitement d'induction par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant 8 semaines. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'upadacitinib à la dose de 15 mg, de 30 mg ou un placebo une fois par jour jusqu’à 52 semaines.
Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52. Le tableau 15 indique les principaux critères secondaires comprenant le maintien de la rémission clinique, la rémission clinique sans corticoïdes, la cicatrisation de la muqueuse, la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse et la cicatrisation profonde de la muqueuse.
Tableau 15 Proportion de patients répondant au critère principal et aux principaux critères secondaires d'efficacité à la semaine 52 dans l'étude d'entretien UC-3
Différence Différence entre les entre les UPA UPA PBO traitements traitements 15 mg 30 mg N = 149 15 mg vs 30 mg vs N = 148 N = 154 PBO PBO (IC à 95 %) (IC à 95 %) Rémission cliniquea 12,1 % 42,3 % 51,7 % 30,7 %* 39,0 %* (21,7 ; 39,8) (29,7 ; 48,2) Avec échec d’un traitement 7,5 % 40,5 % 49,1 % 33,0 % 41,6 % biologique antérieur+ Sans échec d’un traitement 17,6 % 43,9 % 54,0 % 26,3 % 36,3 % biologique antérieur+ Maintien de la rémission N = 54 N = 47 N = 58 37,4 %* 47,0 %* cliniqueb 22,2 % 59,2 % 69,7 % (20,3 ; 54,6) (30,7 ; 63,3) Avec échec d’un traitement N = 22 N = 17 N = 20 62,8 % 59,4 % biologique antérieur 13,6 % 76,5 % 73,0 % Sans échec d’un traitement N = 32 N = 30 N = 38 21,3 % 39,9 % biologique antérieur 28,1 % 49,4 % 68,0 % Rémission clinique sans N = 54 N = 47 N = 58 35,4 %* 45,1 %* corticoïdesc 22,2 % 57,1 % 68,0 % (18,2 ; 52,7) (28,7 ; 61,6) Avec échec d’un traitement N = 22 N = 17 N = 20 57,0 % 59,4 % biologique antérieur 13,6 % 70,6 % 73,0 % Sans échec d’un traitement N = 32 N = 30 N = 38 21,3 % 37,2 % biologique antérieur 28,1 % 49,4 % 65,4 % Cicatrisation de la 14,5 % 48,7 % 61,6 % 34,4 %* 46,3 %* muqueused (25,1 ; 43,7) (36,7 ; 55,8) Avec échec d’un traitement 7,8 % 43,3 % 56,1 % 35,5 % 48,3 % biologique antérieur+ Sans échec d’un traitement 22,5 % 53,6 % 66,6 % 31,1 % 44,1 % biologique antérieur+
Cicatrisation histo- 11,9 % 35,0 % 49,8 % 23,8 %* 37,3 %* endoscopique de la (14,8 ; 32,8) (27,8 ; 46,8) muqueusee Avec échec d’un traitement 5,2 % 32,9 % 47,6 % 27,7 % 42,4 % biologique antérieur+ Sans échec d’un traitement 20,0 % 36,9 % 51,8 % 16,9 % 31,8 % biologique antérieur+ Cicatrisation profonde de la 4,7 % 17,6 % 19,0 % 13,0 %* 13,6 %* f muqueuse (6,0 ; 20,0) (6,6 ; 20,6) Avec échec d’un traitement 2,5 % 17,2 % 16,1 % 14,7 % 13,6 % biologique antérieur+ Sans échec d’un traitement 7,5 % 18,0 % 21,6 % 10,6 % 14,2 % biologique antérieur+ Abréviations : PBO = placebo ; UPA = upadacitinib ; aMS = score Mayo adapté, basé sur le système de notation Mayo (excluant l'évaluation globale du médecin), sur une échelle de 0 à 9 et composé de trois sous-scores allant de 0 (normale) à 3 (la plus sévère) : le sous-score de fréquence des selles (SFS), le sous-score de rectorragie (RBS : rectal bleeding subscore) et un sous-score endoscopique (ES) faisant l'objet d'une relecture centralisée. + Le nombre de patients ayant présenté un « échec d’un traitement biologique antérieur » est de 81, 71 et 73, respectivement dans les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg. Le nombre de patients « sans échec d’un traitement biologique antérieur » est de 68, 77 et 81, respectivement dans les groupes placebo, upadacitinib 15 mg et upadacitinib 30 mg. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %) a Selon le score aMS : sous-score SFS ≤ 1 et non supérieur au score d'inclusion, sous-score RBS = 0, sous-score ES ≤ 1 sans friabilité b Rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52 parmi les patients ayant atteint une rémission clinique à la fin du traitement d'induction. c Rémission clinique évaluée par le score aMS à la semaine 52 et sans corticothérapie pendant au moins 90 jours précédant la semaine 52 parmi les patients ayant atteint une rémission clinique à la fin du traitement d'induction. d Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité e Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration neutrophile dans < 5 % des cryptes, l'absence de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire). f Sous-score ES = 0, score Geboes < 2 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propia et l'absence d'augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes, d'érosion, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
Symptômes de la maladie
Une rémission symptomatique, évaluée par le score paMS, défini comme un sous-score SFS ≤ 1 et un sous-score RBS = 0, a été obtenue au cours du temps jusqu'à la semaine 52 par une proportion plus importante de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour comparativement à ceux ayant reçu le placebo (Figure 2).
Figure 2 Proportion de patients présentant une rémission symptomatique évaluée par le score Mayo adapté partiel au cours du temps dans l'étude d’entretien UC-3 intervalle de confiance à 95 % Pourcentage de répondeurs et
100 - 90 - 80 - 70 - 64,5 60 - 57,4 50 - 40 - ...... .................. 30 - .......... ....... .................. .. 20 - ..............T. ........ .......... 17,5 10- o- o 4 8 12 20 28 36 44 52
Semaine O s Placebo (N = 149) UPA 15 mg 1xj (N = 148) UPA 30 mg 1xj (N = 154)
Évaluation endoscopique
La rémission endoscopique (normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse) était définie comme un sous-score ES de 0. À la semaine 8, une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ont atteint une rémission endoscopique par rapport à ceux recevant le placebo (étude UC-1 : 13,7 % contre 1,3 % ; étude UC-2 : 18,2 % contre 1,7 %). Dans l'étude UC-3, une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour ont présenté une rémission endoscopique à la semaine 52 par rapport au placebo (24,2 % et 25,9 % contre 5,6 %). Le maintien de la cicatrisation de la muqueuse à la semaine 52 (sous-score ES ≤ 1 sans friabilité) a été observé dans une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg et 30 mg une fois par jour que chez ceux recevant le placebo (61,6 % et 69,5 % contre 19,2 %), parmi les patients ayant obtenu une cicatrisation de la muqueuse à la fin du traitement d'induction.
Qualité de vie
Comparativement aux patients ayant reçu le placebo, ceux traités par l’upadacitinib ont présenté une amélioration significativement plus importante et cliniquement significative de leur qualité de vie liée à la santé, mesurée par le score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ). Les améliorations ont été observées dans les 4 domaines du score : symptômes systémiques (dont la fatigue), fonction sociale, troubles émotionnels et symptômes intestinaux (dont les douleurs abdominales et le besoin impérieux). Les variations du score IBDQ total à la semaine 8 par rapport à l'inclusion étaient de 55,3 et 21,7 dans l’étude UC-1 et de 52,2 et 21,1 dans l’étude UC-2, pour les patients traités par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou par le placebo, respectivement. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l'inclusion étaient de 49,2, 58,9 et 17,9 chez les patients traités par l’upadacitinib 15 mg, 30 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement.
Maladie de Crohn
L’efficacité et la tolérance de l’upadacitinib ont été évaluées dans trois études cliniques de Phase 3 multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo : deux études d’induction, les études CD-1 (U-EXCEED) et CD-2 (U-EXCEL), suivies d’une étude d’entretien et d’extension à long terme d’une durée de 52 semaines, l’étude CD-3 (U-ENDURE). Les co-critères principaux d’évaluation étaient la rémission clinique et la réponse endoscopique à la semaine 12 dans les études CD-1 et CD-2 et à la
semaine 52 dans l’étude CD-3.
Les patients inclus étaient âgés de 18 à 75 ans et étaient atteints de maladie de Crohn (MC) active modérée à sévère, définie comme une fréquence quotidienne moyenne des selles (FS) très molles ou liquides ≥ 4 et/ou un score de douleurs abdominales (SDA) quotidiennes moyen ≥ 2, et un score SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 ou ≥ 4 en cas d’atteinte iléale isolée, à l’exclusion de la composante de sténose, déterminé par revue centralisée. Les patients présentant des sténoses intestinales symptomatiques étaient exclus des études menées dans la MC.
Études d’induction (CD-1 et CD-2)
Dans les études CD-1 et CD-2, 1 021 patients (495 et 526 patients, respectivement) ont été randomisés pour recevoir l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou un placebo pendant 12 semaines, avec une répartition de patients 2:1.
Dans l’étude CD-1, tous les patients avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement biologique (échec d’un traitement biologique antérieur). Parmi ces patients, 61 % (301/495) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux traitements biologiques.
Dans l’étude CD-2, 45 % des patients (239/526) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement biologique (échec d’un traitement biologique antérieur) et 55 % (287/526) avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel mais pas à un traitement biologique (sans échec d’un traitement biologique antérieur).
Lors de l’inclusion dans les études CD-1 et CD-2, 34 % et 36 % des patients recevaient des corticoïdes, 7 % et 3 % recevaient des immunomodulateurs et 15 % et 25 % recevaient des aminosalicylés.
Dans les deux études, un schéma de réduction progressive de la corticothérapie était instauré à la semaine 4 chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion.
Les deux études comportaient une période de 12 semaines de prolongation du traitement par l’upadacitinib 30 mg une fois par jour pour les patients qui recevaient l’upadacitinib 45 mg une fois par jour et n’avaient pas obtenu de réponse clinique selon la FS/le SDA (diminution ≥ 30 % de la fréquence quotidienne moyenne des selles très molles ou liquides et/ou diminution ≥ 30 % du score de douleurs abdominales quotidiennes moyen, sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion) à la semaine 12.
Activité clinique et symptômes de la maladie
Dans les études CD-1 et CD-2, le co-critère principal de rémission clinique à la semaine 12 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 16). L’efficacité est apparue rapidement et a été obtenue dès la semaine 2 (tableau 16).
Dans les deux études, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par l’upadacitinib 45 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score FACIT-F à la semaine 12, par rapport à l’inclusion.
Évaluation endoscopique
Dans les études CD-1 et CD-2, le co-critère principal de réponse endoscopique à la semaine 12 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 45 mg par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 16). Dans les études CD-1 et CD-2, la proportion de
patients ayant obtenu un score SES-CD de 0 à 2 était plus élevée dans le groupe traité par l’upadacitinib 45 mg (14 % et 19 % respectivement) que dans le groupe recevant le placebo (0 % et 5 % respectivement).
Tableau 16 Proportion de patients répondant aux critères principaux et supplémentaires d’évaluation de l’efficacité dans les études d’induction CD-1 et CD-2
Étude CD-1 CD-2 (U-EXCEED) (U-EXCEL) Groupe de traitement Différence Différence UPA UPA entre les PBO entre les PBO 45 mg 45 mg traitements N = 171 traitements N = 176 N = 324 N = 350 (IC à (IC à 95 %) 95 %) Co-critères principaux à la semaine 12 a Rémission clinique 14 % 40 % 26 % 22 % 51 % 29 % (19 ; 33)* (21 ; 36)* Avec échec d’un N = 78 N = 161 33 % traitement biologique 14 % 47 % (22 ; 44) antérieur Sans échec d’un N = 98 N = 189 26 % traitement biologique 29 % 54 % (14 ; 37) antérieur Réponse 4% 35 % 31 % 13 % 46 % 33 % endoscopiqueb (25 ; 37)* (26 ; 40)* Avec échec d’un N = 78 N = 161 29 % traitement biologique 9% 38 % (19 ; 39) antérieur Sans échec d’un N = 98 N = 189 36 % traitement biologique 16 % 52 % (25 ; 46) antérieur Critères d’évaluation supplémentaires à la semaine 12 Rémission clinique 21 % 39 % 18 % 29 % 49 % 21 % selon le score CDAIc (10 ; 26)* (13 ; 29)* Réponse clinique 27 % 51 % 23 % 37 % 57 % 20 % (CR-100)d (14 ; 31)* (11 ; 28)* Rémission clinique N = 60 N = 108 30 % N = 64 N = 126 33 % sans corticoïdesa,e 7% 37 % (19 ; 41)* 13 % 44 % (22 ; 44)* Rémission 2% 19 % 17 % 7% 29 % 22 % endoscopiquef (12 ; 22)* (16 ; 28)* Cicatrisation de la N = 171 N = 322 17 % N = 174 N = 349 20 % g *** muqueuse 0% 17 % (13 ; 21) 5% 25 % (14 ; 25)*** Critères d’évaluation précoces Rémission clinique à 9% 32 % 23 % 15 % 36 % 21 % a * la semaine 4 (17 ; 30) (14 ; 28)* Score CR-100 à la 12 % 33 % 21 % 20 % 32 % 12 % semaine 2d (14 ; 28)* (4 ; 19)** Abréviations : PBO = placebo, UPA = upadacitinib. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). ** p < 0,01, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). *** Valeur p nominale < 0,001, comparaison UPA versus PBO, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). a FS quotidienne moyenne ≤ 2,8 et SDA ≤ 1,0 et sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion.
b Diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (ou, pour les patients ayant un score SES-CD de 4 lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, réduction d’au moins 2 points par rapport au score à l’inclusion). c Score CDAI < 150. d Diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion. e Arrêt de la corticothérapie et obtention d’une rémission clinique chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion. f Score SES-CD ≤ 4 et réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion, sans sous-score > 1 pour l’une des variables. g Sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion.
Étude d’entretien (CD-3)
L’analyse de l’efficacité dans l’étude CD-3 a été effectuée sur 502 patients qui avaient obtenu une réponse clinique selon la FS/le SDA avec le traitement d’induction par l’upadacitinib 45 mg une fois par jour pendant 12 semaines. Les patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir un traitement d’entretien par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg une fois par jour ou un placebo pendant 52 semaines.
Activité clinique et symptômes de la maladie
Le co-critère principal de rémission clinique à la semaine 52 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg par rapport aux patients recevant le placebo (figure 3, tableau 17).
Figure 3 Proportion de patients présentant une rémission clinique dans l’étude d’entretien CD-3
100 intervalle de confiance à 95 % Pourcentage de répondeurs et
90 - 8 - 70 - 60 - 50 - 46 40 - 36 30 - 20 ****** .1..................... 141 10 - 0 4 12 22 32 42 52 Semaine —..o s Placebo (N = 165) UPA 15 mg 1xj (N = 169) UPA 30 mg 1xj (N =1 68)
Comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par l’upadacitinib 30 mg ont présenté une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score FACIT-F à la semaine 52, par rapport à l’inclusion.
Tableau 17 Proportion de patients répondant aux critères principaux et supplémentaires d’évaluation de l’efficacité à la semaine 52 dans l’étude d’entretien CD-3
Groupe de traitement PBO+ UPA UPA Différence Différence N = 165 15 mg 30 mg entre les entre les N = 169 N = 168 traitements traitements 15 mg versus 30 mg versus PBO PBO (IC à 95 %) (IC à 95 %) Co-critères d’évaluation principaux 22 % 32 % Rémission cliniquea 14 % 36 % 46 % (14 ; 30)* (23 ; 40)* Avec échec d’un traitement N = 126 N = 124 N = 127 24 % 34 % biologique antérieur 9% 32 % 43 % (14 ; 33) (24 ; 44) Sans échec d’un traitement N = 39 N = 45 N = 41 12 % 26 % biologique antérieur 33 % 44 % 59 % (-9 ; 33) (5 ; 47) 21 % 34 % Réponse endoscopiqueb 7% 28 % 40 % (14 ; 28)* (26 ; 41)* Avec échec d’un traitement N = 126 N = 124 N = 127 19 % 35 % biologique antérieur 4% 23 % 39 % (11 ; 27) (26 ; 44) Sans échec d’un traitement N = 39 N = 45 N = 41 22 % 26 % biologique antérieur 18 % 40 % 44 % (3 ; 41) (7 ; 45) Critères d’évaluation supplémentaires Rémission clinique selon le 24 % 33 % 15 % 37 % 48 % score CDAIc (15 ; 32)* (24 ; 42)* 27 % 36 % Réponse clinique (CR-100)d 15 % 41 % 51 % (18 ; 36)* (28 ; 45)* Rémission clinique sans 21 % 30 % 14 % 35 % 45 % corticoïdesa,e (13 ; 30)* (21 ; 39)* Maintien de la rémission N = 101 N = 105 N = 105 32 % 40 % cliniquea,f 20 % 50 % 60 % (20 ; 44)* (28 ; 52)* 14 % 24 % Rémission endoscopiqueg 5% 19 % 29 % (8 ; 21)* (16 ; 31)* N = 164 N = 167 N = 168 10 % 21 % Cicatrisation de la muqueuseh 4% 13 % 24 % (4 ; 16)*** (14 ; 27)*** 10 % 18 % Rémission profondea,i 4% 14 % 23 % (4 ; 16)** (11 ; 25)* Abréviations : PBO = placebo, UPA = upadacitinib. + Le groupe placebo était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique selon la FS/le SDA à la fin de l’étude d’induction avec l’upadacitinib 45 mg et qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo au début de l’étude d’entretien. * p < 0,001, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). ** p < 0,01, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). *** Valeur p nominale < 0,001, comparaison UPA versus PBO, différence ajustée entre les traitements (IC à 95 %). a FS quotidienne moyenne ≤ 2,8 et SDA ≤ 1,0 et sans jamais d’augmentation par rapport à l’inclusion. b Diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction (ou pour les patients ayant un score SES-CD de 4 lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, réduction d’au moins 2 points par rapport au score à l’inclusion).
c Score CDAI < 150. d Diminution d’au moins 100 points du score CDAI par rapport à l’inclusion. e Sans corticothérapie pendant les 90 jours précédant la semaine 52 et obtention d’une rémission clinique. Dans le sous-groupe de patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion dans l’étude d’induction, 38 % (N = 63) des patients du groupe upadacitinib 15 mg, 38 % (N = 63) du groupe upadacitinib 30 mg et 5 % (N = 61) du groupe placebo étaient en rémission clinique sans corticothérapie pendant les 90 jours précédant la semaine 52. f Défini comme l’observation d’une rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui présentaient une rémission clinique lors de l’inclusion dans l’étude d’entretien. g Score SES-CD ≤ 4 et réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion, sans sous-score > 1 pour l’une des variables. h Sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion. i Rémission clinique et rémission endoscopique.
Les patients qui ne présentaient pas à la semaine 12 de réponse clinique selon la FS/le SDA au traitement d’induction par l’upadacitinib dans les études CD-1 et CD-2 (122 patients) ont reçu l’upadacitinib 30 mg une fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires. Parmi ces patients, 53 % avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 24. Parmi les patients qui avaient répondu au traitement prolongé et qui continuaient à recevoir un traitement d’entretien par l’upadacitinib 30 mg, 25 % avaient obtenu une rémission clinique et 22 % une réponse endoscopique à la semaine 52.
Évaluation endoscopique
Dans l’étude CD-3, le co-critère principal de réponse endoscopique à la semaine 52 a été atteint chez une proportion significativement plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 17). Outre les critères endoscopiques présentés dans le tableau 17, un score SEC-CD de 0 à 2 à la semaine 52 a été atteint chez une proportion plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg (11 % et 21 % respectivement) que de patients recevant le placebo (3 %). Chez les patients qui recevaient des corticoïdes lors de l’inclusion, une rémission endoscopique sans corticothérapie a été obtenue à la semaine 52 chez une proportion plus élevée de patients traités par l’upadacitinib 15 mg ou 30 mg (17 % et 25 % respectivement) par rapport aux patients recevant le placebo (3 %).
Résolution des manifestations extra-intestinales
Une résolution des manifestations extra-intestinales a été observée à la semaine 52 chez des proportions plus élevées de patients traités par l’upadacitinib 15 mg (25 %) ou l’upadacitinib 30 mg (36 %) que de patients recevant le placebo (15 %).
Traitement de secours
Dans l’étude CD-3, les patients qui avaient présenté une réponse inadéquate ou une perte de réponse pendant le traitement d’entretien étaient éligibles à un traitement de secours par l’upadacitinib 30 mg. Parmi les patients randomisés dans le groupe upadacitinib 15 mg et ayant reçu un traitement de secours par l’upadacitinib 30 mg pendant au moins 12 semaines, 84 % (76/90) avaient obtenu une réponse clinique selon la SF/le SDA et 48 % (43/90) une rémission clinique 12 semaines après l’instauration du traitement de secours.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
Comparativement aux patients ayant reçu le placebo, les patients traités par l’upadacitinib ont présenté une amélioration plus importante de leur qualité de vie liée à la santé, mesurée par le score total du
questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Des améliorations ont été observées dans les quatre domaines du score : symptômes systémiques (dont la fatigue) et symptômes intestinaux (dont les douleurs abdominales et le besoin impérieux) ainsi que fonction sociale et troubles émotionnels. Les variations du score IBDQ total à la semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 46,0 et 21,6 dans l’étude CD-1 et de 46,3 et 24,4 dans l’étude CD-2 chez les patients recevant l’upadacitinib 45 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient de 59,3, 64,5 et 46,4 chez les patients recevant l’upadacitinib 15 mg une fois par jour, l’upadacitinib 30 mg une fois par jour ou le placebo, respectivement.
Population pédiatrique
Un total de 542 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère a été randomisé dans les trois études mondiales de phase 3, dont 344 ont été évalués pour l’analyse primaire. Les adolescents dans l’analyse primaire étaient randomisés pour recevoir soit 15 mg (N=114) d’upadacitinib, soit 30 mg (N=114) d’upadacitinib, soit l’équivalent placebo (N=116), en monothérapie ou en association avec des dermocorticoïdes topiques. L’efficacité s’est avérée comparable chez les adolescents et les adultes. Le profil de tolérance chez les adolescents a été, de manière générale, comparable à celui observé chez les adultes avec des augmentations dose-dépendantes du taux de certains effets indésirables, notamment la neutropénie et le zona. Avec les deux doses, le taux de neutropénie était légèrement plus élevé chez les adolescents que chez les adultes. Avec les deux doses, le taux de zona était plus élevé chez les adultes que chez les adolescents.
Tableau 18 Résultats d’efficacité de l’upadacitinib chez les adolescents à la semaine 16
Étude MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Groupe de PBO UPA UPA PBO UPA UPA PBO + UPA UPA 30 traitement 15 mg 30 mg 15 mg 30 mg DCT 15 mg + mg + DCT TCS Nombre de sujets 40 42 42 36 33 35 40 39 37 adolescents randomisés % de répondeurs (IC à 95 %) vIGA-AD 8 38 69 3 42 62 8 31 65 0/1a,b (0,16) (23,53) (55,83) (0,8) (26,59) (46,79) (0,16) (16,45) (50,80) EASI 75a 8 71 83 14 67 74 30 56 76 (0,17) (58,85) (72,95) (3,25) (51,83) (59,90) (16,44) (41,72) (62,90) Score NRS de 15 45 55 3 33 50 13 42 55 prurit (4,27) (30,60) (40,70) (0,8) (16,50) (33,67) (2,24) (26,58) (38,72) maximalc (amélioration ≥ 4 points) Abréviations: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Les patients ayant reçu un traitement médicamenteux de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. a Sur la base du nombre de sujets randomisés. b Un répondeur a été défini comme un patient ayant un score vIGA-AD de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur une échelle ordinale de 0 à 4. c Résultats présentés dans un sous-groupe de patients éligibles pour l’évaluation (patients ayant un score ≥ 4 sur l’échelle NRS de prurit maximal à l’inclusion).
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec RINVOQ dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique souffrant
d’arthrite idiopathique chronique (notamment la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondyloarthrite et l’arthrite juvénile idiopathique), de dermatite atopique, de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour plus d’informations concernant l’usage pédiatrique).