Uméclidinium (bromure) 55 µg/dose poudre pour inhalation

Classe pharmacothérapeutique : médicaments des pathologies respiratoires obstructives, anticholinergiques, code ATC : R03BB07
Mécanisme d'action
L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (également appelé anticholinergique) de longue durée d'action. Ce dérivé de la quinuclidine, antagoniste du récepteur muscarinique, agit sur de multiples sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. L'uméclidinium exerce son activité bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs cholinergiques muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Les données in vitro ont mis en évidence une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et une durée d'action prolongée in vivo lorsqu'il est administré directement dans les poumons, dans les modèles précliniques.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude de phase III conduite sur une durée de 6 mois (étude DB2113373), l'uméclidinium, en une prise par jour, a entrainé une amélioration cliniquement significative de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS]) par rapport au placebo sur 24 heures. L'amélioration moyenne de 102 ml par rapport au placebo (p<0,001^*) était mise en évidence 30 minutes après administration de la première dose. La moyenne des améliorations maximales du VEMS mesuré au cours des 6 premières heures après l'administration étaient de 130 mL par rapport au placebo (p<0,001^*) à 24 semaines. Il n'a pas été mis en évidence de tachyphylaxie au cours de la durée d'administration de l'uméclidinium.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'uméclidinium 500 microgrammes (en récipient unidose) sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude spécifique portant sur l'intervalle QT contrôlée contre placebo et moxifloxacine chez 103 volontaires sains. Après administration de doses répétées d'uméclidinium 500 microgrammes une fois par jour pendant 10
* Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n'ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.
* Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n'ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.
jours, aucun effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QT (après correction par la méthode de Fridericia), ou sur la fréquence cardiaque, n'a été observé.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité clinique de l'uméclidinium, administré une fois par jour, a été évaluée dans deux études cliniques pivots de phase III regroupant un total de 904 patients adultes présentant une BPCO et recevant l'uméclidinium ou du placebo : une étude sur 12 semaines (AC4115408) et une étude sur 24 semaines (DB2113373).
Etudes pivots d'efficacité :
Effets sur la fonction pulmonaire
Les deux études pivots de 12 et 24 semaines ont montré que la prise d'uméclidinium était associée à des améliorations de la fonction pulmonaire (définies par une modification du VEMS résiduel par rapport à l'inclusion et choisies comme critère principal d'efficacité dans chacune des études) comparativement aux groupes de patients traités par placebo, statistiquement et cliniquement significatives à l'issue de la durée de traitement (voir tableau 1). Les effets bronchodilatateurs de l'uméclidinium comparativement au placebo ont été mis en évidence après le premier jour de traitement dans les deux études et ont été maintenus au cours des périodes de traitement de 12 et 24 semaines.
Aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur n'a été mise en évidence à l'issue de la durée du traitement.
Tableau 1: VEMS résiduel (mL) à la semaine 12 et à la semaine 24 (critère d'évaluation principal)

Traitement avec l'uméclidinium 55 µg	Etude de 12 semaines	Etude de 24 semaines
	Différence entre les traitements1	Différence entre les traitements1
	Intervalle de confiance à 95%	Intervalle de confiance à 95%
	valeur p	valeur p
Versus Placebo	127 (52, 202) <0,001	115 (76, 155) <0,001

µg = microgrammes
^1.Moyenne des moindres carrés (intervalle de confiance à 95%)
Dans l'étude pivot de 12 semaines, une amélioration plus importante et statistiquement significative de la moyenne ajustée du VEMS mesuré dans les 6 heures suivant la prise du traitement a été mise en évidence à 12 semaines par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (166 mL, p<0,001). Dans l'étude pivot de 24 semaines, une amélioration plus importante de la moyenne ajustée du VEMS mesuré dans les 6 heures suivant la prise du traitement a été mise en évidence à 24 semaines par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (150 mL, p<0,001^*).
Résultats sur les symptômes
Dyspnée :
Dans l'étude de 12 semaines, il n'a pas été observé d'amélioration statistiquement significative avec l'uméclidinium comparativement au placebo sur le score focal TDI à 12 semaines (1,0 unité, p=0,05). Dans
*Une analyse statistique hiérarchisée a été utilisée dans cette étude et cette comparaison a été effectuée après une comparaison n'ayant pas atteint le seuil de significativité statistique. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée quant à la significativité statistique de cette comparaison.
l'étude de 24 semaines, une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec l'uméclidinium, comparativement au placebo, sur le score focal TDI à 24 semaines (1,0 unité, p<0,001).
La proportion de patients ayant répondu en atteignant au moins la différence minimale cliniquement importante (DMCI) d'1 unité du score focal TDI à 12 semaines était plus élevée avec l'uméclidinium (38 %) qu'avec le placebo (15 %) dans l'étude sur 12 semaines. De même, une proportion plus importante de patients a amélioré d'au moins 1 unité le score focal TDI avec l'uméclidinium (53 %) qu'avec le placebo (41 %) à la semaine 24 dans l'étude de 24 semaines.
Qualité de vie liée à la santé :
L'uméclidinium a également entraîné une amélioration statistiquement significative de la qualité de vie liée à la santé mesurée par le questionnaire SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) ; une diminution du score SGRQ total a été observée à 12 semaines comparativement au placebo (-7 ,90 unités, p<0,001) dans l'étude de 12 semaines. Comparativement au placebo, une amélioration plus importante du score SGRQ total par rapport à l'inclusion a été observée à 24 semaines pour l'uméclidinium (-4,69 unités, p<0,001^*) dans l'étude sur 24 semaines.
La proportion de patients ayant répondu en atteignant au moins la DMCI du score SGRQ (définie par une diminution de 4 unités par rapport au score initial) à 12 semaines était supérieure avec l'uméclidinium 55 microgrammes (44 %) comparativement au placebo (26 %) dans l'étude de 12 semaines. De même, une proportion plus importante de patients a atteint au moins la DMCI pour l'uméclidinium à 24 semaines (44 %) par rapport au placebo (34 %) dans l'étude de 24 semaines.
Exacerbations de la BPCO
Dans l'étude de 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients présentant une BPCO symptomatique, l'uméclidinium a réduit de 40% le risque d'exacerbation modérée/sévère de la BPCO comparativement au placebo (analyse du délai de survenue de la première exacerbation ; rapport de risque (Hazard Ratio) de 0,6 ; IC 95% : [0,4, 1,0], (p=0,035^*).
La probabilité de survenue d'une exacerbation chez les patients recevant l'uméclidinium était de 8,9% à la semaine 24 comparativement à 13,7% avec le placebo. Ces études n'ont pas été conçues spécifiquement pour évaluer l'effet des traitements sur les exacerbations de la BPCO et les patients sortaient de l'étude en cas d'exacerbation.
Utilisation de médicaments dits "de secours"
Dans l'étude de 12 semaines, l'uméclidinium a entraîné une diminution statistiquement significative de l'utilisation de salbutamol comme médicament de secours par rapport au placebo (en moyenne, réduction de 0,7 bouffées par jour au cours des semaines 1-12, p=0,025) et a été associé à un pourcentage plus élevé de jours sans médicament de secours (en moyenne 46,3 %) comparativement au placebo (en moyenne 35,2 % ; aucune analyse statistique n'a été effectuée sur ce critère d'évaluation). Dans l'étude de 24 semaines de traitement avec l'uméclidinium, la moyenne (écart-type) de la variation du nombre de bouffées de salbutamol pris en tant que médicament dit "de secours" sur la période de 24 semaines de traitement par rapport à l'inclusion était -1,4 (0,20) pour le placebo et -1,7 (0,16) pour l'uméclidinium (différence = -0,3 [IC 95% : -0,8 ; 0,2 (p=0,276). Les patients recevant l'uméclidinium avaient un pourcentage plus élevé du nombre de jours sans médicament de secours (en moyenne 31,1%) comparativement au placebo (en moyenne 21,7%). Aucune analyse statistique n'a été effectuée sur ce critère d'évaluation.
Etudes d'efficacité
Dans une étude randomisée en double aveugle de 52 semaines (CTT116855, IMPACT) incluant 10 355
patients adultes atteints de BPCO symptomatique ayant présenté au moins une exacerbation modérée ou sévère au cours des 12 mois précédents, le traitement avec furoate de fluticasone / uméclidinium / vilantérol (FF / UMEC / VI 92/55/22 microgrammes) administré une fois par jour en inhalation unique a été comparé au traitement par l'association furoate de fluticasone / vilanterol (FF / VI 92/22 microgrammes). Le critère d'évaluation principal était le taux annuel d'exacerbations modérées à sévères sous traitement chez les sujets
traités par l'association FF / UMEC / VI par rapport à l'association FF / VI. Le taux annuel moyen d'éxarcerbation était respectivement de 0,91 et 1,07 pour l'association FF / UMEC / VI et l'association FF / VI (rapport de risques : 0,85 ; IC 95% : [0,80 ; 0,90] ; p<0,001).
À la semaine 52, une amélioration statistiquement significative de la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS, exprimé en moyenne des moindres carrés a été observée avec le traitement par l'association FF / UMEC / VI par rapport à l'association FF / VI (changement moyen : +94 mL vs -3 mL; différence due au traitement : 97 ml; IC 95 % : [85 ; 109] ; p <0,001).
Dans deux études de 12 semaines contrôlées contre placebo (200109 et 200110) chez des patients adultes atteints de BPCO, l'ajout de l'uméclidinium à l'association furoate de fluticasone/vilantérol (FF/VI) (92/22 microgrammes) une fois par jour a entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du VEMS résiduel (critère de jugement principal) par rapport à l'association placebo/FF/VI à J85 (124 ml IC 95 % [93 ; 154] (p<0,001) et 122 ml IC 95% [91 ; 152] (p<0,001).
Les améliorations de la fonction pulmonaire se sont accompagnées d'une diminution du recours au salbutamol pendant les semaines 1 à 12 par rapport au groupe placebo/FF/VI (- 0,4 bouffées par jour IC 95 % [-0,7 : -0,2] (p<0,001) et -0,3 bouffées par jour IC 95 % [-0,5 ; -0,1] (p=0.003)). Néanmoins, les améliorations du score SGRQ à la semaine 12 n'étaient pas statistiquement significatives (200109) ni cliniquement pertinentes (200109 et 200110). La durée limitée de ces deux études et le nombre réduit d'épisodes d'exacerbation ne permettent pas de tirer de conclusion quant à l'effet de l'uméclidinium sur les exacerbations de BPCO.
Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables spécifiques avec l'association de l'uméclidinium à FF/VI qui ne soient déjà connus avec chacun des principes actifs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Incruse Ellipta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).