Tysabri 300 mg, solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré et surveillé en continu par des médecins spécialistes, ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant d'un accès à l'IRM dans un délai approprié.
Les patients traités par ce médicament doivent recevoir une carte patient spéciale et être informés des risques associés à ce médicament (voir également la notice d'information de l'utilisateur). Après 2 ans de traitement, les risques devront être rappelés aux patients, particulièrement le risque accru de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les patients et leur entourage devront être informés des signes et symptômes précoces évocateurs de LEMP.
Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité ainsi qu'un accès à l'IRM devront être disponibles.
Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l'arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l'absence d'immunosuppression avant l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Posologie
Tysabri 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.
La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.
Les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d'études contrôlées menées en double insu. La prolongation du traitement après 2 ans ne devra être envisagée qu'après une réévaluation du rapport bénéfice-risque. Les patients devront être informés des facteurs de risque de LEMP, comme la durée du traitement, l'utilisation d'immunosuppresseurs avant l'administration du médicament et la présence d'anticorps contre le virus John Cunningham (JCV) (voir rubrique 4.4).
<i>Réadministration </i>
L'efficacité d'une réadministration n'a pas été établie (pour la sécurité d'emploi, voir rubrique 4.4).
Populations particulières
<i>Sujet âgé </i>
Ce médicament n'est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de données dans cette population.
<i>Insuffisance rénale et hépatique </i>
Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique.
Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
Mode d'administration
Ce médicament s'administre par voie intraveineuse
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).
Après dilution (voir rubrique 6.6), la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l'apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité.
Après les 12 premières perfusions intra-veineuses deTysabri, les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion. Si les patients n'ont pas présenté de réactions à la perfusion, le temps d'observation après l'administration peut être réduit ou supprimé selon l'appréciation clinique.
Les patients ayant interrompu leur traitement pendant 6 mois ou plus devront, lors de la reprise du natalizumab, rester en observation pendant toute la durée de la perfusion, et pendant l'heure suivant la fin de la perfusion, ceci afin de détecter les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité pendant les 12 premières perfusions intraveineuses suivant la reprise du traitement.
Tysabri 300 mg solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
Source : EMA
Contre-indications
Cancer
à l'exception de carcinome cutané basocellulaireGrossesse
thrombocytopénie et anémie du nourrissonIMMUNOSUPPRESSEURS
Immunodépression
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Source : ANSM
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l'arrêt du médicament devra être envisagé. L'évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en considération l'état clinique de la patiente et le risque de reprise de l'activité de la maladie à l'arrêt du médicament.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les données issues des essais cliniques, d'un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les données post commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de l'exposition au natalizumab sur l'évolution des grossesses exposées.
Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d'évolution connue. Sont nés 316 enfants, 29 d'entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces 29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d'anomalies observé est comparable aux taux d'anomalie rapportés dans d'autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en plaques. Il n'y a pas d'élément en faveur de l'existence d'un profil spécifique d'anomalie à la naissance avec ce médicament.
Aucune étude adéquate et bien conduite n'a été menée avec le natalizumab chez la femme enceinte.
Des cas de thrombocytopénie et d'anémie ont été observés après commercialisation chez des nourrissons nés de femmes exposées au natalizumab pendant leur grossesse. La surveillance de la numération plaquettaire et du taux d'hémoglobine est recommandée chez les nouveau-nés de femmes exposées au natalizumab pendant la grossesse.
Ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. En cas de grossesse débutant sous natalizumab, l'arrêt du natalizumab devrait être envisagé.
Allaitement
Le natalizumab passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le natalizumab.
Fertilité
Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses supérieures à la dose utilisée chez l'homme ; le natalizumab n'a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée.
En cas de grossesse débutant sous ce médicament, l'arrêt du médicament devra être envisagé. L'évaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament au cours de la grossesse devra prendre en considération l'état clinique de la patiente et le risque de reprise de l'activité de la maladie à l'arrêt du médicament.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les données issues des essais cliniques, d'un registre de suivi prospectif des grossesses, ainsi que les données post commercialisation et les publications disponibles ne suggèrent aucun effet de l'exposition au natalizumab sur l'évolution des grossesses exposées.
Le registre prospectif des grossesses sous Tysabri comprend 355 cas de grossesses d'évolution connue. Sont nés 316 enfants, 29 d'entre eux présentaient des anomalies à la naissance. Pour 16 de ces 29 cas, ces anomalies ont été classées en type majeur. Le taux d'anomalies observé est comparable aux taux d'anomalie rapportés dans d'autres registres de grossesses de patientes atteintes de sclérose en plaques. Il n'y a pas d'élément en faveur de l'existence d'un profil spécifique d'anomalie à la naissance avec ce médicament.
Aucune étude adéquate et bien conduite n'a été menée avec le natalizumab chez la femme enceinte.
Des cas de thrombocytopénie et d'anémie ont été observés après commercialisation chez des nourrissons nés de femmes exposées au natalizumab pendant leur grossesse. La surveillance de la numération plaquettaire et du taux d'hémoglobine est recommandée chez les nouveau-nés de femmes exposées au natalizumab pendant la grossesse.
Ce médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. En cas de grossesse débutant sous natalizumab, l'arrêt du natalizumab devrait être envisagé.
Allaitement
Le natalizumab passe dans le lait maternel. L'effet du natalizumab chez le nouveau-né/nourrisson n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le natalizumab.
Fertilité
Des diminutions de la fertilité chez des cobayes femelles ont été observées dans une étude à des doses supérieures à la dose utilisée chez l'homme ; le natalizumab n'a pas modifié la fertilité chez le mâle. Il est peu probable que le natalizumab modifie la fertilité dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA23.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes
exprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4β1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de Tysabri
300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminution
significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence une réduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voie intraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est disponible actuellement.
L'efficacité du natalizumab administré selon le schéma d'extension de l'intervalle de dose n'a pas été établie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'extension de l'intervalle de dose n'est pas connu (voir « Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines »).
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS ≤ 5,5 à l'inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie IV Q4S pendant au moins un an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l'inclusion). Dans l'étude, les patients qui étaient passés au schéma d'administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par voie IV Q4S ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie IV Q4S.
Les caractéristiques initiales selon l'âge, le sexe, la durée d'exposition au natalizumab, le pays, le poids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l'année précédant
la première dose, le nombre de poussées sous traitement par le natalizumab, le nombre de traitements de fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes de traitement Q6S et Q4S.
a Population ITTm, composée de tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement (natalizumab selon le schéma d'administration standard ou natalizumab selon le schéma d'extension de l'intervalle
de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l'efficacité clinique suivantes réalisées après l'inclusion était disponible : évaluations de l'efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine Hole Peg
Test), T25FW (Timed 25 foot walk), SDMT (Symbol Digit Modalities Test), TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), échelle CGI (Clinical global impressions).
b Estimé à l'aide d'une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial
(≤ 80 versus > 80 kg, la durée d'exposition au natalizumab lors de l'inclusion (≤ 3 versus > 3 ans) et la région (Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables.
c Les lésions observées sont prises en compte pour l'analyse de l'efficacité ou de la sécurité quels que soient les événements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du worst case (pire cas) des patients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple
(6 patients passés au schéma d'administration Q4S et 1 patient chacun sous schéma d'administration Q6S et Q4S ayant arrêté le traitement).
* La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou en extension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S – un patient qui avait développé des lésions trois mois après l'arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMP asymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72.
** Poussées – les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou
récurrents non accompagnés de fièvre ou d'infection, d'une durée minimale de 24 heures.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes
exprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4β1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de Tysabri
300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.
| Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats | ||
| Type d'étude | Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines. |
|
| Patients | SEP-RR (critères de McDonald) | |
| Traitement | Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines | |
| Critère d'évaluation principal à un an | Taux de poussées | |
| Critère d'évaluation principal à deux ans | Aggravation du score EDSS | |
| Critères d'évaluation secondaires | Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l'IRM | |
| Patients | Placebo | Natalizumab |
| Randomisés | 315 | 627 |
| Ayant terminé la 1re année | 296 | 609 |
| Ayant terminé les 2 années | 285 | 589 |
| Âge en années, médiane (intervalle) | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle) |
6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle) |
2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats | ||
| Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle) |
1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| Score EDSS initial, médiane (intervalle) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| RÉSULTATS | ||
| Taux annualisé de poussées | ||
| À un an (critère principal d'évaluation) | 0,805 | 0,261 |
| À deux ans | 0,733 | 0,235 |
| Un an | Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41 | |
| Deux ans | Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40 | |
| Patients sans poussée | ||
| À un an | 53 % | 76 % |
| À deux ans | 41 % | 67 % |
| Handicap | ||
| Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal) |
29 % | 17 % |
| Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001 | ||
| Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 24 semaines) |
23 % | 11 % |
| Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001 | ||
| IRM (0-2 ans) | ||
| Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) |
+8,8 % | -9,4 % (p < 0,001) |
| Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension |
11,0 | 1,9 (p < 0,001) |
| Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1 |
4,6 | 1,1 (p < 0,001) |
| Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd |
1,2 | 0,1 (p < 0,001) |
| 1 La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0. |
||
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri Observational Program (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminution
significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie JCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (registre TOUCH), le risque de LEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence une réduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voie intraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est disponible actuellement.
L'efficacité du natalizumab administré selon le schéma d'extension de l'intervalle de dose n'a pas été établie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'extension de l'intervalle de dose n'est pas connu (voir « Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines »).
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
| L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase III internationale interventionnelle | |
| prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329), menée | |
| chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald 2017 recevant le | |
| natalizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L'étude était conçue pour estimer une | |
| différence d'efficacité entre les schémas d'administration toutes les 6 semaines (Q6S) et toutes les | |
| 4 semaines (Q4S). | |
Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS ≤ 5,5 à l'inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie IV Q4S pendant au moins un an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l'inclusion). Dans l'étude, les patients qui étaient passés au schéma d'administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par voie IV Q4S ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie IV Q4S.
Les caractéristiques initiales selon l'âge, le sexe, la durée d'exposition au natalizumab, le pays, le poids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l'année précédant
la première dose, le nombre de poussées sous traitement par le natalizumab, le nombre de traitements de fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes de traitement Q6S et Q4S.
| Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats | ||
| Type d'étude | Étude en monothérapie ; étude de phase IIIb internationale, interventionnelle prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle |
|
| Patients | SEP-RR (critères de McDonald) | |
| Administration du traitement (partie 1) |
Natalizumab Q4S 300 mg par voie IV |
Natalizumab Q6S 300 mg par voie IV |
| Randomisés | 248 | 251 |
| RÉSULTATS | ||
| Population ITTma pour la partie 1 à la semaine 72 |
242 | 247 |
| Nombre de lésions en T2 nouvelles ou en extension de l'inclusion à la semaine 72 Patients avec nombre de lésions = 0 |
189 (78,1 %) | 202 (81,8 %) |
| = 1 | 7 (3,6 %) | 5 (2,0 %) |
| = 2 | 1 (0,5 %) | 2 (0,8 %) |
| = 3 | 0 | 0 |
| = 4 | 0 | 0 |
| ≥ 5 | 0 | 2* (0,8 %) |
| données manquantes | 45 (18,6 %) | 36 (14,6 %) |
| Nombre moyen ajusté de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension (critère d'évaluation principal)* IC à 95 %b,c |
0,05 (0,01 ; 0,22) |
0,20 (0,07 ; 0,63) |
| p = 0,0755 | ||
| Pourcentage de patients ayant développé des lésions en T2 nouvelles ou en extension |
4,1 % | 4,3 % |
| Pourcentage de patients ayant développé des lésions hypointenses en T1 |
0,8 % | 1,2 % |
| Pourcentage de patients ayant développé des lésions rehaussées par le Gd |
0,4 % | 0,4 % |
| Taux annualisé de poussées ajusté | 0,00010 | 0,00013 |
| Pourcentage de patients sans poussée** |
97,6 % | 96,9 % |
| Pourcentage de patients sans aggravation confirmée du score EDSS à la semaine 24 |
92 % | 90 % |
a Population ITTm, composée de tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement (natalizumab selon le schéma d'administration standard ou natalizumab selon le schéma d'extension de l'intervalle
de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l'efficacité clinique suivantes réalisées après l'inclusion était disponible : évaluations de l'efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine Hole Peg
Test), T25FW (Timed 25 foot walk), SDMT (Symbol Digit Modalities Test), TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), échelle CGI (Clinical global impressions).
b Estimé à l'aide d'une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial
(≤ 80 versus > 80 kg, la durée d'exposition au natalizumab lors de l'inclusion (≤ 3 versus > 3 ans) et la région (Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables.
c Les lésions observées sont prises en compte pour l'analyse de l'efficacité ou de la sécurité quels que soient les événements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du worst case (pire cas) des patients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple
(6 patients passés au schéma d'administration Q4S et 1 patient chacun sous schéma d'administration Q6S et Q4S ayant arrêté le traitement).
* La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou en extension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S – un patient qui avait développé des lésions trois mois après l'arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMP asymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72.
** Poussées – les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou
récurrents non accompagnés de fièvre ou d'infection, d'une durée minimale de 24 heures.
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
céphalée
fatigue
infection des voies urinaires
nausée
rhinopharyngite
réaction liée à la perfusion
sensation vertigineuse
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
TYSABRI 300 mg, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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