Tysabri 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC :
L04AG03.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 desintégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception desneutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction decette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et lesligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connectingsegment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêchela transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateuxinflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactionsinflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytesexprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellulesparenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoireau site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissusinflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent labarrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre lesmolécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroivasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de
l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans lesconditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présencede cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales etprobablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammationdu système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec lesVCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration desleucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu duSNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4β1 et ses cibles diminue l'activitéinflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellulesimmunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM)randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RRayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, etdont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) étaitcompris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Lespatients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de Tysabri
300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont étéeffectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche delésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses enT2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude	Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.
Patients	SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement	Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à un an	Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à deux ans	Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires	Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l'IRM
Patients	Placebo	Natalizumab
Randomisés	315	627
Ayant terminé la 1re année	296	609
Ayant terminé les 2 années	285	589
Âge en années, médiane (intervalle)	37 (19-50)	36 (18-50)
Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Score EDSS initial, médiane (intervalle)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal d'évaluation)	0,805	0,261
À deux ans	0,733	0,235
Un an	Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Deux ans	Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40
Patients sans poussée
À un an	53 %	76 %
À deux ans	41 %	67 %
Handicap
Pourcentage de patients avec progression1(confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal)	29 %	17 %
	Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001
Pourcentage de patients avec progression1(confirmation à 24 semaines)	23 %	11 %
	Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %)	+8,8 %	-9,4 % (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension	11,0	1,9 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1	4,6	1,1 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd	1,2	0,1 (p < 0,001)
1La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées aété de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ;0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc êtreinterprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avantl'inclusion des patients dans l'étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri ObservationalProgram (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montréune diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patientsétant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Lesscores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultatsd'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il aété observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminutionsignificative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scoresEDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée del'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doiventêtre prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteintsde SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans
et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des donnéesétaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avanttraitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologieJCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (TOUCH Prescribing Program), le risque deLEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et lespatients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniersmois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité
(85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu laposologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence uneréduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle dedose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patientstraités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voieintraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Lesmodèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquentque le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre lesadministrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'estdisponible actuellement.
L'efficacité du natalizumab administré selon le schéma d'extension de l'intervalle de dose n'a pas étéétablie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'extension de l'intervalle de dose n'est pasconnu (voir « Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines »).
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase III internationale interventionnelleprospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329), menéechez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald 2017 recevant lenatalizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L'étude était conçue pour estimer unedifférence d'efficacité entre les schémas d'administration toutes les 6 semaines (Q6S) et toutes les4 semaines (Q4S).
Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS ≤ 5,5 àl'inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie IV Q4S pendant au moins unan et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésionsT1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l'inclusion). Dans l'étude, les patients qui étaient passés auschéma d'administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré parvoie IV Q4S ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie IV Q4S.
Les caractéristiques initiales selon l'âge, le sexe, la durée d'exposition au natalizumab, le pays, lepoids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l'année précédantla première dose, le nombre de poussées sous traitement par le natalizumab, le nombre de traitementsde fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes detraitement Q6S et Q4S.

Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude	Étude en monothérapie ; étude de phase IIIb internationale, interventionnelle prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle
Patients	SEP-RR (critères de McDonald)
Administration du traitement (partie 1)	Natalizumab Q4S 300 mg par voie IV	Natalizumab Q6S 300 mg par voie IV
Randomisés	248	251
RÉSULTATS
Population ITTma pour la partie 1 à la semaine 72	242	247
Nombre de lésions en T2 nouvelles ou en extension de l'inclusion à la semaine 72 Patients avec nombre de lésions = 0	189 (78,1 %)	202 (81,8 %)
= 1	7 (3,6 %)	5 (2,0 %)
= 2	1 (0,5 %)	2 (0,8 %)
= 3	0	0
= 4	0	0
≥ 5	0	2* (0,8 %)
données manquantes	45 (18,6 %)	36 (14,6 %)
Nombre moyen ajusté de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension (critère d'évaluation principal)* IC à 95 %b,c	0,05 (0,01 ; 0,22)	0,20 (0,07 ; 0,63)
	p = 0,0755
Pourcentage de patients ayant développé des lésions en T2 nouvelles ou en extension	4,1 %	4,3 %
Pourcentage de patients ayant développé des lésions hypointenses en T1	0,8 %	1,2 %
Pourcentage de patients ayant développé des lésions rehaussées par le Gd	0,4 %	0,4 %
Taux annualisé de poussées ajusté	0,00010	0,00013
Pourcentage de patients sans poussée**	97,6 %	96,9 %
Pourcentage de patients sans aggravation confirmée du score EDSS à la semaine 24	92 %	90 %

^a Population ITTm, composée de tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement(natalizumab selon le schéma d'administration standard ou natalizumab selon le schéma d'extension de l'intervalle
de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l'efficacité clinique suivantes réalisées aprèsl'inclusion était disponible : évaluations de l'efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine Hole Peg
Test), T25FW (Timed 25 foot walk), SDMT (Symbol Digit Modalities Test), TSQM (Treatment SatisfactionQuestionnaire for Medication), échelle CGI (Clinical global impressions).
^b Estimé à l'aide d'une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial
(≤ 80 versus > 80 kg, la durée d'exposition au natalizumab lors de l'inclusion (≤ 3 versus > 3 ans) et la région(Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables.
^c Les lésions observées sont prises en compte pour l'analyse de l'efficacité ou de la sécurité quels que soient lesévénements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du worst case (pire cas) despatients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple
(6 patients passés au schéma d'administration Q4S et 1 patient chacun sous schéma d'administration Q6S et Q4Sayant arrêté le traitement).
* La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou enextension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S – un patient qui avaitdéveloppé des lésions trois mois après l'arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMPasymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72.
** Poussées – les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou
récurrents non accompagnés de fièvre ou d'infection, d'une durée minimale de 24 heures.