Tysabri 150 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG03
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 desintégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception desneutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction decette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et lesligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connectingsegment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêchela transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateuxinflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactionsinflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytesexprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellulesparenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoireau site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissusinflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent labarrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre lesmolécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroivasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante del'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans lesconditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral, mais en présencede cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales etprobablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammationdu système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec lesVCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et à la transmigration desleucocytes dans le parenchyme cérébral, et qui peut perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissudu SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4β1 et ses cibles diminue l'activitéinflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellulesimmunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant ainsi la formation ou l'extension des lésions de
SEP.
La CE₅₀ du natalizumab se liant à l'intégrine α4β1 est estimée à 2,04 mg/L selon un modèlepharmacocinétique/pharmacodynamique de population. Il n'y a pas de différence en termes de liaisonà l'intégrine α4β1 entre la voie sous-cutanée et la voie intraveineuse du natalizumab 300 mg toutes les4 semaines. Les paramètres pharmacodynamiques moyens (saturation de l'intégrine alpha-4 sur leslymphocytes mononucléés) étaient comparables avec les schémas d'administration par voieintraveineuse Q6S et Q4S, la différence du taux moyen de saturation de l'intégrine alpha-4 allant de9 % à 16 %.
Efficacité clinique
En raison des similitudes des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entrel'administration intraveineuse et sous-cutanée, les données d'efficacité obtenues avec la perfusionintraveineuse sont décrites ci après ainsi que celles obtenues chez les patients ayant reçu l'injection sous-cutanée.
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie pour la perfusion intraveineuse a été évaluée au cours d'une étude de
2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez despatients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédantl'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelled'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médianede la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à
30 perfusions de natalizumab 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Desexamens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées.
Des examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 etrecherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude	Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.
Patients	SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement	Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à un an	Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à deux ans	Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires	Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l'IRM
Patients	Placebo	Natalizumab
Randomisés	315	627
Ayant terminé la 1re année	296	609
Ayant terminé les 2 années	285	589
Âge en années, médiane (intervalle)	37 (19-50)	36 (18-50)
Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Score EDSS initial, médiane (intervalle)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal d'évaluation)	0,805	0,261
À deux ans	0,733	0,235
Un an	Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41
Deux ans	Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Patients sans poussée
À un an	53 %	76 %
À deux ans	41 %	67 %
Handicap
Pourcentage de patients avec progression1(confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal)	29 %	17 %
	Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001
Pourcentage de patients avec progression1(confirmation à 24 semaines)	23 %	11 %
	Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %)	+8,8 %	-9,4 % (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension	11,0	1,9 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hypo- intenses en T1	4,6	1,1 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd	1,2	0,1 (p < 0,001)
1La progression du handicap était définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium), le taux annualisé des pousséesétait de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p <0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76)p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétésavec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion despatients dans l'étude.
TYSABRI Observational Program (TOP)
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) de l'étude Tysabri ObservationalProgram (TOP) en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montréune diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patientsétant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) à Tysabri. Lesscores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultatsd'efficacité observés après le relais par Tysabri de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il aété observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminutionsignificative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scoresEDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée del'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doiventêtre prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation incluait les données de 621 enfants et adolescents atteints deSEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge :7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans etplus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des donnéesétaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients), une réduction du TAP de 1,466 avanttraitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologieJCV positive traités par Tysabri par voie intraveineuse (TOUCH Prescribing Program), le risque deLEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et lespatients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniersmois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité
(85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu laposologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence uneréduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle dedose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22). L'efficacité del'extension de l'intervalle de dose de ce médicament n'a pas été démontrée. Par conséquent, le rapportbénéfice-risque de l'intérêt de l'extension de l'intervalle de dose sur le risque de LEMP reste inconnu(voir rubrique 4.4).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patientstraités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voieintraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Lesmodèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquentque le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre lesadministrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'estdisponible actuellement.
Aucune donnée clinique relative à la sécurité ou à l'efficacité de cette extension de l'intervalle de doseavec la voie d'administration sous-cutanée n'est disponible.
Étude clinique REFINE (formulation sous-cutanée, population préalablement traitée par natalizumab[en perfusion intraveineuse] pendant au minimum 12 mois)
L'administration par voie sous-cutanée a été évaluée au cours d'une étude de phase II (REFINE)randomisée, en aveugle et menée en groupes parallèles, explorant la sécurité, la tolérance etl'efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques du natalizumab (300 mg par voie intraveineuse toutesles 4 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, 300 mg par voie intraveineusetoutes les 12 semaines, 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines, 150 mg par voieintraveineuse toutes les 12 semaines et 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 12 semaines) chez dessujets adultes (n = 290) atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente sur une durée de
60 semaines. Les sujets avaient reçu du natalizumab pendant au moins 12 mois et n'avaient pasprésenté de poussées durant les 12 mois précédant la randomisation. L'objectif principal de cette étudeétait l'exploration des effets du natalizumab, administré selon plusieurs schémas thérapeutiques, surl'activité de la maladie et sa sécurité, chez des patients atteints de SEP-RR. Le critère d'évaluationprincipal de cette étude était le nombre cumulé de lésions IRM actives uniques combinées (somme desnouvelles lésions Gd+ à l'IRM cérébrale et des nouvelles lésions hyperintenses en T2 ou de celles quiont récemment augmenté de volume et qui ne sont pas associées au Gd+ à l'examen pondéré en T1).
La moyenne des lésions uniques combinées pour le groupe 300 mg par voie sous-cutanée toutes les
4 semaines était faible (0,02) et comparable à celle du groupe 300 mg par voie intraveineuse toutes les4 semaines (0,23). Le nombre de lésions uniques combinées dans les groupes de traitement toutes les12 semaines était significativement plus élevé que dans les groupes de traitement toutes les
4 semaines, ce qui a entraîné l'arrêt prématuré des groupes toutes les 12 semaines. Aucunecomparaison formelle de l'efficacité n'a été effectuée compte tenu de la nature exploratoire de cetteétude.
Étude clinique DELIVER (formulation sous-cutanée, population jamais traitée par natalizumab)
L'efficacité et la sécurité du natalizumab administré par voie sous-cutanée dans la population depatients atteints de SEP et naïfs de natalizumab ont été évaluées au cours d'une étude de phase Irandomisée, en ouvert, avec détermination de la dose (DELIVER). Douze patients atteints de SEP-RRet 14 patients atteints de SEP secondaire progressive ont été inclus dans les groupes recevant letraitement par voie sous-cutané. L'objectif principal de l'étude était de comparer la pharmacocinétique(PK) et la pharmacodynamie (PD) de doses uniques de 300 mg de natalizumab, administrées par voiesous-cutanée ou intramusculaire, avec celles des doses de 300 mg de natalizumab administrées enperfusion intraveineuse chez des patients atteints de sclérose en plaques (SEP). Les objectifssecondaires incluaient l'étude de la sécurité, de la tolérance et de l'immunogénicité de doses répétéesde natalizumab administré par voie sous-cutanée et par voie intramusculaire. Un critère d'évaluationexploratoire de cette étude comprenait le nombre de nouvelles lésions Gd+ sur l'IRM cérébrale, entrel'inclusion et la Semaine 32. Aucun des patients traités par natalizumab n'a présenté de lésions Gd+après l'inclusion, quel que soit le stade de la maladie (SEP-RR ou SEP secondaire progressive), la voied'administration choisie ou la présence de lésions Gd+ à l'inclusion. Parmi les populations de patientsatteints de SEP-RR et de SEP secondairement progressive, 2 patients du groupe natalizumab 300 mgsous-cutané ont présenté des poussées comparativement à 3 patients du groupe natalizumab 300 mg enperfusion intraveineuse. La petite taille des échantillons ainsi que la variabilité inter- et intra-patients aempêché de mener des comparaisons pertinentes des données d'efficacité entre les groupes.