Tyruko 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA23.
Tyruko est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Effets pharmacodynamiques
Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité α4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine α4β1 en bloquant l'interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine α4β7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité α4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine α4β1 et ses cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine α4β1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l'α4β1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
Efficacité clinique
Étude clinique AFFIRM
L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP-RR ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de natalizumab 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude	Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.
Patients	SEP-RR (critères de McDonald)
Traitement	Placebo / Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines
Critère d'évaluation principal à un an	Taux de poussées
Critère d'évaluation principal à deux ans	Aggravation du score EDSS
Critères d'évaluation secondaires	Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de l'IRM
Patients	Placebo	Natalizumab
Randomisés	315	627
Ayant terminé la 1re année	296	609
Ayant terminé les 2 années	285	589
Âge en années, médiane (intervalle)	37 (19-50)	36 (18-50)
Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois, médiane (intervalle)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Score EDSS initial, médiane (intervalle)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)
RÉSULTATS
Taux annualisé de poussées
À un an (critère principal d'évaluation)	0,805	0,261
À deux ans	0,733	0,235
Un an	Rapport de taux : 0,33 IC95 % 0,26 ; 0,41
Deux ans	Rapport de taux : 0,32 IC95 % 0,26 ; 0,40
Patients sans poussée
À un an	53 %	76 %
À deux ans	41 %	67 %
Handicap
Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal)	29 %	17 %
	Rapport de risque : 0,58, IC95 % 0,43 ; 0,73, p < 0,001
Pourcentage de patients avec progression1 (confirmation à 24 semaines)	23 %	11 %
	Rapport de risque : 0,46, IC95 % 0,33 ; 0,64, p < 0,001
IRM (0-2 ans)
Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %)	+8,8 %	-9,4 % (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension	11,0	1,9 (p < 0,001)
Tableau 2. Étude AFFIRM : principales caractéristiques et principaux résultats
Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1	4,6	1,1 (p < 0,001)
Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd	1,2	0,1 (p < 0,001)
1 La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP-RR d'évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le gadolinium, le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par natalizumab (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo
(n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC à 95 % : 0,17 ; 0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
Programme d'observation du natalizumab
Une analyse intermédiaire des résultats (à la date de mai 2015) d'un programme d'observation du natalizumab en cours, une étude de phase IV multicentrique à un seul bras (n = 5 770), a montré une diminution significative (p < 0,0001) maintenue du taux annualisé de poussées chez les patients étant passés de l'interféron bêta (n = 3 255) ou de l'acétate de glatiramère (n = 1 384) au natalizumab. Les scores EDSS moyens sont restés stables pendant 5 ans. De façon concordante avec les résultats d'efficacité observés après le relais par natalizumab de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère, il a été observé chez les patients étant passés du fingolimod à ce médicament (n = 147) une diminution significative du taux annualisé de poussées (TAP), qui est resté stable pendant deux ans, et les scores EDSS moyens sont restés comparables aux scores initiaux jusqu'à l'année 2. La taille limitée de l'effectif et la durée plus courte de traitement par natalizumab dans ce sous-groupe de patients doivent être prises en compte pour interpréter ces données.
Population pédiatrique
Une méta-analyse post-commercialisation a inclus les données de 621 enfants et adolescents atteints de SEP traités par natalizumab (âge médian 17 ans, âge : 7 à 18 ans, 91 % des patients âgés de 14 ans et plus). Cette méta-analyse a montré chez un sous-groupe limité de patients pour lesquels des données étaient disponibles avant traitement (158 sur les 621 patients) une réduction du TAP de 1,466 avant traitement (IC à 95 % : 1,337 ; 1,604) à 0,110 (IC à 95 % : 0,094 ; 0,128).
Extension de l'intervalle de dose
Dans une analyse rétrospective, préspécifiée, chez des patients américains présentant une sérologie JCV positive traités par natalizumab par voie intraveineuse, le risque de LEMP a été comparé entre les patients traités selon le schéma d'administration approuvé et les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose déterminé au cours des 18 derniers mois d'exposition (intervalle moyen entre les administrations d'environ 6 semaines). La majorité (85 %) des patients traités selon ce schéma d'extension de l'intervalle entre 2 doses avaient reçu la posologie approuvée pendant au moins un an avant le changement. L'analyse a mis en évidence une réduction du risque de LEMP chez les patients traités selon un schéma d'extension de l'intervalle de dose (rapport de risque = 0,06 ; IC à 95 % du rapport de risque = 0,01 à 0,22).
L'efficacité de l'extension de l'intervalle de dose a été étudiée par modélisation chez des patients traités depuis 1 an ou plus avec le schéma d'administration approuvé de ce médicament par voie intraveineuse et n'ayant pas présenté de poussées au cours de l'année précédant le changement. Les modèles statistiques pharmacocinétiques/pharmacodynamiques actuels et les simulations indiquent que le risque d'activité de la SEP chez les patients passant à des intervalles plus longs entre les administrations pourrait être plus élevé chez ceux dont l'intervalle entre les administrations est
≥ 7 semaines. Aucun résultat d'étude clinique prospective visant à valider ces résultats n'est disponible actuellement.
L'efficacité du natalizumab administré selon le schéma d'extension de l'intervalle de dose n'a pas été établie ; par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'extension de l'intervalle de dose n'est pas connu (voir « Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines »).
Administration par voie intraveineuse toutes les 6 semaines
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dans une étude de phase III internationale interventionnelle prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle (NOVA, 101MS329), menée chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente selon les critères de McDonald 2017 recevant le natalizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L'étude était conçue pour estimer une différence d'efficacité entre les schémas d'administration toutes les 6 semaines (Q6S) et toutes les 4 semaines (Q4S).
Dans cette étude ont été randomisés 499 patients âgés de 18 à 60 ans, ayant un score EDSS ≤ 5,5 à l'inclusion, qui avaient été traités par le natalizumab administré par voie IV Q4S pendant au moins un an et qui étaient cliniquement stables (pas de poussée au cours des 12 mois précédents, pas de lésions T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l'inclusion). Dans l'étude, les patients qui étaient passés au schéma d'administration Q6S après au moins un an de traitement par le natalizumab administré par voie IV Q4S ont été comparés aux patients qui poursuivaient le traitement par voie IV Q4S.
Les caractéristiques initiales selon l'âge, le sexe, la durée d'exposition au natalizumab, le pays, le poids, le statut des anticorps contre le virus JC et le nombre de poussées au cours de l'année précédant la première dose, le nombre de poussées sous traitement par le natalizumab, le nombre de traitements de fond antérieurs et le type de traitement de fond antérieur étaient comparables entre les groupes de traitement Q6S et Q4S.

Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats
Type d'étude	Étude en monothérapie ; étude de phase IIIb internationale, interventionnelle prospective, randomisée, contrôlée, en ouvert, avec évaluation en aveugle
Patients	SEP-RR (critères de McDonald)
Administration du traitement (partie 1)	Natalizumab Q4S 300 mg par voie IV	Natalizumab Q6S 300 mg par voie IV
Randomisés	248	251
RÉSULTATS
Population ITTma pour la partie 1 à la semaine 72	242	247
Nombre de lésions en T2 nouvelles ou en extension de l'inclusion à la semaine 72 Patients avec nombre de lésions = 0	189 (78,1 %)	202 (81,8 %)
= 1	7 (3,6 %)	5 (2,0 %)
= 2	1 (0,5 %)	2 (0,8 %)
= 3	0	0
= 4	0	0
≥ 5	0	2* (0,8 %)
données manquantes	45 (18,6 %)	36 (14,6 %)
Tableau 3. Étude NOVA : principales caractéristiques et principaux résultats
Nombre moyen ajusté de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou en extension (critère d'évaluation principal)* IC à 95 %b,c	0,05 (0,01 ; 0,22)	0,20 (0,07 ; 0,63)
	p = 0,0755
Pourcentage de patients ayant développé des lésions en T2 nouvelles ou en extension	4,1 %	4,3 %
Pourcentage de patients ayant développé des lésions hypointenses en T1	0,8 %	1,2 %
Pourcentage de patients ayant développé des lésions rehaussées par le Gd	0,4 %	0,4 %
Taux annualisé de poussées ajusté	0,00010	0,00013
Pourcentage de patients sans poussée**	97,6 %	96,9 %
Pourcentage de patients sans aggravation confirmée du score EDSS à la semaine 24	92 %	90 %
a Population ITTm, composée de tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement (natalizumab selon le schéma d'administration standard ou natalizumab selon le schéma d'extension de l'intervalle de dose) et pour lesquels au moins un résultat des évaluations de l'efficacité clinique suivantes réalisées après l'inclusion était disponible : évaluations de l'efficacité par IRM, poussées, EDSS, tests 9-HPT (Nine Hole Peg Test), T25FW (Timed 25 foot walk), SDMT (Symbol Digit Modalities Test), TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), échelle CGI (Clinical global impressions). b Estimé à l'aide d'une régression binomiale négative avec le traitement comme classification et le poids initial (≤ 80 versus > 80 kg, la durée d'exposition au natalizumab lors de l'inclusion (≤ 3 versus > 3 ans) et la région (Amérique du Nord, Royaume-Uni, Europe/Israël et Australie) comme covariables. c Les lésions observées sont prises en compte pour l'analyse de l'efficacité ou de la sécurité quels que soient les événements intercurrents, et les données manquantes sont imputées selon la méthode du worst case (pire cas) des patients du même groupe de traitement sous traitement lors de la même visite ou sinon par imputation multiple (6 patients passés au schéma d'administration Q4S et 1 patient chacun sous schéma d'administration Q6S et Q4S ayant arrêté le traitement). * La différence numérique observée entre les deux groupes de traitement en termes de lésions nouvelles ou en extension était due au nombre élevé de lésions apparues chez deux patients du groupe Q6S – un patient qui avait développé des lésions trois mois après l'arrêt du traitement et un second patient chez lequel une LEMP asymptomatique avait été diagnostiquée à la semaine 72. **Poussées – les poussées cliniques évaluées étaient définies comme des symptômes neurologiques nouveaux ou récurrents non accompagnés de fièvre ou d'infection, d'une durée minimale de 24 heures.