Tucatinib 50 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases ; code ATC : L01EH03.
Mécanisme d'action
Le tucatinib est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif de tyrosine kinase ciblant l'HER2. Dans les tests de signalisation cellulaire, le tucatinib se montre > 1 000 fois plus sélectif vis-à-vis de l'HER2, par comparaison avec le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de l'HER2 et de l'HER3, entraînant en aval une inhibition de la signalisation cellulaire et de la prolifération cellulaire, et induit la mort des cellules tumorales stimulées par l'HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs stimulées par l'HER2 et l'association de tucatinib et de trastuzumab a montré une activité anti-tumorale plus importante
in vitro et in vivo par comparaison avec chacun des médicaments utilisé seul.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
L'administration répétée de 300 mg de tucatinib deux fois par jour n'a pas eu d'effet sur
l'intervalle QTc lors d'une étude TQT (étude approfondie de l'intervalle QT) chez des sujets en bonne santé.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine a été évaluée dans une étude internationale randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec comparateur actif (HER2CLIMB). Les patients inclus présentaient un cancer du sein HER2 positif localement avancé non résécable ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, et avaient reçu précédemment un traitement par le trastuzumab, le pertuzumab et le trastuzumab emtansine (T-DM1), séparément ou en association, à titre néoadjuvant, adjuvant ou en situation métastatique. La surexpression ou l'amplification de l'HER2 a été confirmée par l'analyse du laboratoire central.
Les patients présentant des métastases cérébrales, y compris ceux présentant des lésions non traitées ou en cours de progression, étaient éligibles dans l'étude sous réserve qu'ils soient neurologiquement
stables et qu'une radiothérapie ou une chirurgie ne soit pas immédiatement nécessaire pour le traitement des métastases cérébrales. Les patients ayant besoin d'une intervention localisée immédiate pouvaient recevoir le traitement localisé et être ensuite inclus dans l'étude. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées et des patients présentant des métastases cérébrales traitées qui étaient soit stables soit en progression depuis la dernière radiothérapie ou chirurgie cérébrale. Les patients n'étaient pas autorisés à participer à l'étude s'ils avaient reçu une corticothérapie systémique (dose quotidienne totale de dexaméthasone ou équivalent ≥ 2 mg) pour le contrôle des symptômes des métastases du SNC < 28 jours avant la première dose du traitement de l'étude. En cas d'atteinte leptoméningée, la participation des patients à l'étude était également exclue. Les patients précédemment traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'HER2 n'étaient pas autorisés à participer, à l'exception des patients ayant reçu du lapatinib pendant ≤ 21 jours et ayant arrêté pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie ou une toxicité sévère. Pour les patients dont la tumeur était positive aux récepteurs hormonaux, l'endocrinothérapie n'était pas autorisée en tant que traitement concomitant, à l'exception des agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines utilisés pour inhiber l'activité ovarienne chez les femmes en préménopause.
Au total, 612 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir le tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 410) ou le placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (N = 202). La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence ou des antécédents de métastases cérébrales (oui vs non), de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 vs 1) et de la région (États-Unis, Canada ou reste du monde).
Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (intervalle : 25 à 82) ; 116 patients (19 %) étaient âgés de 65 ans ou plus.
444 patients étaient blancs (73 %) et 607 étaient de sexe féminin (99 %). 314 patients (51 %) avaient un indice de performance ECOG de 1 et 298 patients (49 %) avaient un indice de performance ECOG de 0. Chez 60 % des patients, la maladie était positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone. Chez 48 % des patients, il existait une présence ou des antécédents de métastases cérébrales, dont 23 % présentant des métastases cérébrales non traitées, 40 % des métastases traitées et stables, et 37 % des métastases cérébrales traitées mais en progression d'après la radiographie. Par ailleurs, 49 % des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35 % des métastases hépatiques et 14 % des métastases cutanées. Les patients avaient reçu précédemment un nombre médian de 4 (intervalle : 2 à 17) lignes de traitement systémique et un nombre médian de 3 (intervalle : 1 à 14) lignes de traitement systémique en situation métastatique. Tous les patients avaient reçu précédemment des traitements à base de trastuzumab et du trastuzumab emtansine, tandis que tous les patients sauf deux avaient reçu précédemment un traitement à base de pertuzumab.
Le tucatinib ou le placebo, à 300 mg deux fois par jour par voie orale, a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 8 mg/kg le jour 1 du cycle 1, puis à une dose d'entretien de 6 mg/kg le jour 1 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le trastuzumab pouvait également être administré à la dose fixe de 600 mg par voie sous-cutanée le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. La capécitabine, à 1 000 mg/m² deux fois par jour par voie orale, a été administrée les
jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation centralisée, indépendante, réalisée en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) chez les 480 premiers patients randomisés. Au sein de cette population, la durée médiane d'exposition au tucatinib a été de 7,3 mois (intervalle : < 0,1 ; 35,1) chez les patients du bras tucatinib + trastuzumab + capécitabine contre 4,4 mois (intervalle : < 0,1 ; 24,0) d'exposition au placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab + capécitabine. Des différences similaires ont été observées pour l'exposition au trastuzumab et à la capécitabine.
Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (N = 612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP parmi les patients avec antécédents ou présence de métastases cérébrales (SSP_MC) et le taux de réponses objectives (TRO) confirmées.
Les résultats obtenus pour le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires ont été cohérents dans les différents sous-groupes prédéfinis : statut des récepteurs hormonaux, présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG et région. La SSP déterminée par l'investigateur a été cohérente par rapport à la SSP déterminée par la BICR.
Les résultats relatifs à l'efficacité issus de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 5 et sur les figures 1 à 2.
Tableau 5 : données d'efficacité issues de l'étude HER2CLIMB (analyse primaire)
Placebo + trastuzumab + capécitabine
SSP¹
N = 160
Nombre d'événements (%) 97 (61)

Tucatinib + trastuzumab + capécitabine

N = 320

178 (56)

Hazard ratio (IC à 95 %)² 0,54 (0,42 ; 0,71)
Valeur de p³ < 0,00001
Médiane (mois) (IC à 95 %) 5,6 (4,2 ; 7,1)
SG N = 202
Nombre de décès, n (%) 85 (42)

7,8 (7,5 ; 9,6)

N = 410

130 (32)

Hazard ratio (IC à 95 %)² 0,66 (0,50 ; 0,87)
Valeur de p³ 0,00480
SG médiane, mois (IC à 95 %) 17,4 (13,6 ; 19,9)
SSP_MC⁴ N = 93
Nombre d'événements (%) 51 (54,8)

21,9 (18,3 ; 31,0)

N = 198

106 (53,5)

Hazard ratio (IC à 95 %)² 0,48 (0,34 ; 0,69)
Valeur de p³ < 0,00001
Médiane (mois) (IC à 95 %) 5,4 (4,1 ; 5,7)
TRO confirmé chez les patients
présentant une maladie N = 171mesurable
TRO (IC à 95 %)⁵ 22,8 (16,7 ; 29,8)

7,6 (6,2 ; 9,5)

N = 340

40,6 (35,3 ; 46,0)

Valeur de p⁶ 0,00008
RC (%) 2 (1,2)
RP (%) 37 (21,6)
DDR
DDR médiane en mois (IC à 6,3 (5,8 ; 8,9)
95 %)⁷

3 (0,9)

135 (39,7)

8,3 (6,2 ; 9,7)

BICR = Blinded Independent Central Review (évaluation centralisée, indépendante, en aveugle) ; IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression ; SG = survie globale ; TRO = taux de réponse objective ;
RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; DDR = durée de réponse.
1. L'analyse primaire de la SSP a été réalisée chez les 480 premiers patients randomisés. SSP basée sur les analyses de Kaplan-Meier.
2. Le hazard ratio et les intervalles de confiance à 95 % sont basés sur le modèle de régression de Cox stratifié à risques proportionnels avec contrôle des facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] et région du monde)
3. Valeur de p bilatérale basée sur la procédure de re-randomisation avec contrôle des facteurs de stratification4. L'analyse inclut les patients avec antécédents ou présence de métastases cérébrales parenchymateuses à l'inclusion, y compris les lésions cibles et non-cibles. Elle n'inclut pas les patients présentant uniquement des lésions durales.
5. Intervalle de confiance exact bilatéral à 95 %, calculé à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson
6. Test de Cochran-Mantel-Haenszel pour le contrôle des facteurs de stratification (présence ou antécédents de métastases cérébrales, indice de performance ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] et région du
monde)
7. Calculée à l'aide de la méthode de transformation log-log complémentaire
Figure 1 : courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (évaluation BICR)
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Figure 2 : courbes de Kaplan Meier pour la survie sans progression (évaluation BICR) chez les patients présentant des métastases cérébrales
TUC+Tras+CapéPbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Tel que prévu par le protocole, environ deux ans après la randomisation du dernier patient, l'analyse finale de la SG a été réalisée sur la base de 370 événements, ce qui correspondait à un suivi médian de
29,6 mois. La SG médiane était de 24,7 mois (IC à 95 % : 21,6 ; 28,9) pour les patients du bras tucatinib + trastuzumab + capécitabine contre 19,2 mois (IC à 95 % : 16,4 ; 21,4) pour les patients du bras placebo + trastuzumab + capécitabine (HR = 0,725 ; IC à 95 % : 0,585 ; 0,898). L'analyse finale de la SG est présente dans la Figure 3.
Figure 3 : courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (analyse finale)
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
TUC+Tras+Capé
Pbo+Tras+Capé
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TUKYSA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre des tumeurs mammaires malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).