Trodelvy 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, autres anticorps monoclonaux, code ATC : L01FX17.
Mécanisme d'action
Le sacituzumab govitecan se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort cellulaire.
Sécurité et efficacité clinique
Cancer du sein triple négatif non résécable ou métastatique (ASCENT)
La sécurité et l'efficacité du sacituzumab govitecan ont été évaluées dans l'essai ASCENT (IMMU-132-05), étude de phase 3 internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez
529 patients atteints de cancer du sein triple négatif non résécable, localement avancé ou métastatique (mTNBC) ayant rechuté après au moins deux chimiothérapies (pas de limite supérieure) pour leur cancer du sein. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour une maladie plus localisée est considéré comme l'un des traitements antérieurs requis si la maladie non résécable, localement avancée ou métastatique S'est développée dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie. Tous les patients ont reçu un traitement antérieur par taxane au stade adjuvant, néo-adjuvant ou avancé, sauf contre-indication ou intolérance aux taxanes. Les inhibiteurs de PARP (Poly-ADP ribose polymérase) étaient autorisés comme l'une des deux chimiothérapies antérieures pour les patients porteurs d'une mutation germinale BRCA1/BRCA2 documentée.
Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir le sacituzumab govitecan à 10 mg/kg, en perfusion intraveineuse, à J1 et J8 d'un cycle de traitement de 21 jours, ou un traitement au choix de l'investigateur (Treatment per physician's choice, TPC) administré en fonction de la surface corporelle et selon les informations fournies dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP) respectifs. Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation, parmi l'un des traitements suivants en monothérapie : éribuline (n = 139), capécitabine (n = 33), gemcitabine (n = 38) ou vinorelbine (sauf si le patient avait une neuropathie de grade ≥ 2, n = 52). Étaient éligibles les patients avec métastases cérébrales stables (prétraitées, non évolutives, non traitées par des médicaments anticonvulsivants et sous dose stable de corticoïdes depuis au moins 2 semaines). Un examen par imagerie par résonance magnétique (IRM) pour les métastases cérébrales était exigé uniquement pour les patients avec métastases cérébrales connues ou suspectées. Les patients présentant une maladie de Gilbert, une maladie uniquement osseuse, des antécédents connus d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive, une maladie inflammatoire chronique de l'intestin en phase active ou une perforation gastro-intestinale (GI), une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une hépatite B ou C active, ayant reçu un vaccin vivant depuis moins de 30 jours ou ayant reçu antérieurement de l'irinotécan, étaient exclus.
Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère de jugement principal d'efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion (BMNeg), selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 et évaluée par un Comité de Revue Indépendant (CRI) centralisé à l'aveugle, constitué d'experts radiologues. Les critères de jugement secondaires d'efficacité étaient la SSP par CRI pour la population totale, en incluant tous les patients avec et sans métastases cérébrales, la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DDR).
L'analyse principale a inclus 235 patients BMNeg dans le groupe sacituzumab govitecan et
233 patients BMNeg dans le groupe TPC. L'analyse de la population totale a inclus 267 patients dans le groupe sacituzumab govitecan et 262 patients dans le groupe TPC.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de la population totale (n = 529) étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (intervalle : 27–82 ans) et 81% < 65 ans ; 99,6% de femmes ; 79% de la population caucasienne ; 12% de la population Noire ; nombre médian de traitements systémiques antérieurs : 4 ; 69% avaient déjà reçu 2 ou 3 chimiothérapies ; 31% avaient déjà reçu > 3 chimiothérapies ; 42% avaient des métastases hépatiques ; 12% avaient des antécédents
ou présentaient des métastases cérébrales ; 8% présentaient une mutation BRCA1/BRCA2 ; le statut BRCA était disponible pour 339 patients. À l'entrée dans l'étude, tous les patients avaient un score ECOG de 0 (43%) ou 1 (57%). Le délai médian entre le diagnostic de Stade 4 et l'entrée dans l'étude était de 16,2 mois (intervalle : -0,4 à 202,9 mois). Les chimiothérapies antérieures les plus fréquentes étaient cyclophosphamide (83%), anthracycline (83%) dont doxorubicine (53%), paclitaxel (78%), carboplatine (65%), capécitabine (67%), gemcitabine (36%), docétaxel (35%) et éribuline (33%). Globalement, 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par PD-1/PD-L1. Treize pour cent des patients du groupe sacituzumab govitecan dans la population totale n'avaient reçu qu'une seule ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique.
Les résultats d'efficacité dans la population BMNeg ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG avec le sacituzumab govitecan par rapport au TPC, avec un hazard ratios (HR) de 0,41 (n=468 ; IC 95% : 0,32 ; 0,52 ; p : <0,0001) et 0,48 (n=468 ; IC 95% : 0,38 ; 0,59 ; p : <0,0001), respectivement. La SSP médiane était de 5,6 mois vs 1,7 mois et la SG médiane était de 12,1 mois vs 6,7 mois, chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement.
Les résultats d'efficacité dans la population totale étaient similaires à ceux observés dans la population BMNeg dans l'analyse finale préspécifiée (à la date de clôture des données du 11 mars 2020) et sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Critères d'efficacité (population totale) – Analyse finale préspécifiée

	Analyse finale préspécifiée (à la date de clôture des données au 11 mars 2020)
	Sacituzumab govitecan n=267	Traitement au choix du médecin (TPC) n=262
Survie sans progression1
Nombre d'événements (%)	190 (71,2)	171 (65,3)
SSP médiane, mois (IC 95%)	4,8 (4,1 ; 5,8)	1,7 (1,5 ; 2,5)
HR (IC 95%)	0,43 (0,35 ; 0,54)
Valeur de p2	<0,0001
Survie globale
Nombre de décès (%)	179 (67,0)	206 (78,6)
SG médiane, mois (IC 95%)	11,8 (10,5 ; 13,8)	6,9 (5,9 ; 7,7)
HR (IC 95%)	0,51 (0,41 ; 0,62)
Valeur de p2	<0,0001
Taux de réponse global (TRO)
Nombre de répondeurs (%)	83 (31)	11 (4)
HR (IC 95%)	10,99 (5,66 ; 21,36)
Valeur de p3	<0,0001
Réponse complète, n (%)	10 (4)	2 (1)
Réponse partielle, n (%)	73 (27)	9 (3)
Durée de réponse (DDR)
DDR médiane, mois (IC 95%)	6,3 (5,5 ; 9,0)	3,6 (2,8 ; NE)

1 La SSP est, par définition, le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression tumorale radiologique ou la date de décès (quelle qu'en soit la cause), selon l'événement survenant en premier.
2 Test log-rank stratifié, ajusté selon les facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies antérieures, présence de métastases cérébrales à l'inclusion, et région.
3 Test de Cochran-Mantel-Haenszel.
IC = Intervalle de confiance
Dans une analyse d'efficacité mise à jour (clôture finale des données au 25 février 2021), les résultats étaient similaires à ceux observés dans l'analyse finale préspécifiée. La SSP médiane par CRI était de 4,8 mois vs 1,7 mois chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement (HR de 0,41 ; IC 95 % : 0,33 ; 0,52). La SG médiane était de 11,8 mois vs 6,9 mois, respectivement (HR de 0,51 ; IC 95 % : 0,42 ; 0,63). Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP par CRI et la SG mises à jour sont présentées dans les Figures 1 et 2.
Figure 1 : Survie sans progression (population totale ; clôture finale des données au 25 février 2021) par CRI
Trodelvy
TPC
Censuré
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0
TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0
Figure 2 : Survie globale (population totale ; clôture finale des données au 25 février 2021)
Trodelvy
TPC
Censuré
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0
TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0
Analyse par sous-groupes
Dans les analyses en sous-groupes, l'amélioration de la SSP et de la SG chez les patients traités par sacituzumab govitecan, comparé au TPC, étaient similaires entre les sous-groupes de patients, quels que soient l'âge, l'origine ethnique, le statut BRCA, le nombre de chimiothérapies systémiques antérieures au total (2 et > 2, 2-3 et > 3) et pour la maladie métastatique (1 et > 1), les traitements antérieurs par anthracycline ou PD-L1, et la présence de métastases hépatiques.
Métastases cérébrales
Une analyse exploratoire de la SSP et de la SG chez les patients présentant des métastases cérébrales stables précédemment traitées a montré un HR stratifié de 0,65 (n=61 ; IC 95% : 0,35 ; 1,22) et de 0,87 (n = 61 ; IC 95% : 0,47 ; 1,63), respectivement. La SSP médiane était de 2,8 mois vs 1,6 mois ; la SG médiane était de 6,8 mois vs 7,5 mois, chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement.
s

Expression de Trop-2

Des analyses complémentaires en sous-groupes ont été menées pour évaluer l'efficacité en fonction

des niveaux d'expression de Trop-2 au niveau de la tumeur et les résultats étaient cohérents entre le

différentes méthodes d'évaluation utilisées. Chez les patients ayant un faible niveau de Trop-2, en

utilisant les quartiles de score H membranaire, le bénéfice du sacituzumab govitecan par rapport au

TPC a été décrit pour la SSP (HR 0,64 ;

1,21).

Cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH) positifs / récepteur de facteur de croissance épidermique (HER2) négatif non résécable ou métastatique (TROPiCS-02)
L'efficacité du sacituzumab govitecan a été évaluée dans l'étude multicentrique randomisée en ouvert TROPiCS-02 (IMMU-132-09), conduite chez 543 patients atteints de cancer du sein RH+, HER2- (IHC 0, IHC 1+, ou IHC 2+/ISH-) localement avancé non résécable ou métastatique dont la maladie a progressé après l'un des traitements suivants, quel que soit le contexte : un inhibiteur de CDK 4/6, une hormonothérapie et un taxane ; les patients ont reçu au moins deux chimiothérapies antérieures pour la maladie métastatique (dont l'une pouvait être néo-adjuvante ou adjuvante en cas de progression ou de récurrence survenue sous 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie). Les patients présentant une maladie uniquement osseuse, une maladie inflammatoire de l'intestin chronique active et des antécédents connus d'occlusion intestinale, des antécédents connus d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'une hépatite B ou C active ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le sacituzumab govitecan 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux J1 et J8 d'un cycle de 21 jours (n = 272), soit le TPC (n = 271). Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation, parmi l'un des traitements suivants en monothérapie : éribuline (n = 130), vinorelbine (n = 63), gemcitabine (n = 56) ou capécitabine
(n = 22). La randomisation a été stratifiée en fonction des chimiothérapies antérieures au stade métastatique (2 vs 3-4), de l'existence de métastases viscérales (oui vs non) et d'une hormonothérapie au stade métastatique pendant au moins 6 mois (oui vs non).
Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère principal d'efficacité était la SSP, déterminée par le CRI selon les critères RECIST v.1.1. Les autres critères d'efficacité étaient la SG, le TRO par CRI et la DDR par CRI.
L'âge médian de la population de l'étude était de 56 ans (intervalle : 27-86 ans) et 26% des patients avaient 65 ans ou plus. Presque tous les patients étaient de sexe féminin (99%). La majorité des patients étaient de la population Caucasienne (67%) ; 4% étaient de la population Noire, 3% étaient de la population Asiatique et 26% étaient d'origine ethnique inconnue. Le nombre médian de traitements systémiques reçus par les patients était de 7 (intervalle : 3 – 17) tous stades confondus et
de 3 chimiothérapies systémiques antérieures (intervalle : 0 – 8) au stade métastatique. Environ
42% des patients ont reçu 2 chimiothérapies antérieures au stade métastatique, tandis que 58% ont
reçu 3 ou 4 chimiothérapies antérieures. La plupart des patients avaient reçu une hormonothérapie au stade métastatique depuis ≥ 6 mois (86%). Les patients avaient un score ECOG de 0 (44%) ou
1 (56%). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients avaient des métastases viscérales ; 4,6% avaient des métastases cérébrales stables pré-traitées.
Le sacituzumab govitecan a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par CRI et de la SG vs TPC. L'amélioration de la SSP par CRI et de la SG était généralement cohérente dans l'ensemble des sous-groupes préspécifiés. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Critères d'efficacité – Analyse finale préspécifiée

	Sacituzumab govitecan n = 272	TPC n = 271
Survie sans progression par CRI1
Nombre d'événements (%)	170 (62,5%)	159 (58,7%)
SSP médiane, mois (IC 95%)	5,5 (4,2 ; 7,0)	4,0 (3,1 ; 4,4)
Hazard ratio (HR) (IC 95%)	0,661 (0,529 ; 0,826)
Valeur de p2	0,0003
Taux de SSP à 12 mois, % (IC 95%)	21,3 (15,2 ; 28,1)	7,1 (2,8 ; 13,9)
Survie globale3
Nombre d'événements (%)	191 (70,2%)	199 (73,4%)
SG médiane, mois (IC 95%)	14,4 (13,0 ; 15,7)	11,2 (10,1 ; 12,7)
HR (IC 95%)	0,789 (0,646 ; 0,964)
Valeur de p2	0,0200
Taux de réponse objective par CRI3
Nombre de répondeurs (%)	57 (21,0%)	38 (14,0%)
Odds ratio (IC 95%)	1,625 (1,034 ; 2,555)
Valeur de p	0,0348

¹ La SSP est, par définition, le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression radiologique de la maladie ou la date de décès (quelle qu'en soit la cause), selon l'évènement survenant en premier (clôture finale des données au 3 janvier 2022).
² Test log-rank stratifié ajusté selon les facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies antérieures au stade métastatique (2 vs 3-4), présence de métastases viscérales (oui/non) et hormonothérapie au stade métastatique depuis au moins 6 mois (oui/non).
³ D'après une seconde analyse intermédiaire de la SG (clôture finale des données au 1^er juillet 2022).
CRI = Comité de revue indépendant centralisé soumis à l'aveugle ; IC = Intervalle de confiance
Dans une analyse d'efficacité mise à jour avec une durée de suivi médiane de 12,8 mois (clôture finale des données au 1^er décembre 2022), les résultats étaient cohérents avec ceux observés dans l'analyse finale préspécifiée. La SSP médiane par CRI était de 5,5 mois vs 4,0 mois chez les patients traités par sacituzumab govitecan et TPC, respectivement (HR de 0,65 ; IC 95 % : 0,53 ; 0,81). La SG médiane était de 14,5 mois vs 11,2 mois, respectivement (HR de 0,79 ; IC 95 % : 0,65 ; 0,95). Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP par CRI et la SG mises à jour sont présentées dans les Figures 3 et 4.
Figure 3 : Survie sans progression par CRI (clôture finale des données au 1^er décembre 2022)
Trodelvy
TPC
Censuré
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
Trodelvy
TPC
Figure 4 : Survie globale (clôture finale des données au 1^er décembre 2022)
Trodelvy
TPC
Censuré
Temps (mois)
Nombre de patients à risque
Trodelvy
TPC
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le sacituzumab govitecan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'utilisation chez l'enfant ou l'adolescent).