Triptoréline (embonate) 3 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L 02 A E04 : antinéoplasique et immuno-modulateur.

Mécanisme d'action

La triptoréline est un décapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle (hormone de libération des gonadotrophines).

Les études conduites dans l'espèce humaine comme chez l'animal ont montré, qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent, les fonctions testiculaire et ovarienne.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué : effet gonadique direct par diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer de la prostate

L'administration d'une dose quotidienne de triptoréline peut entraîner une élévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH, ce qui a pour conséquence une augmentation initiale des taux de testostérone. La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant les stéroïdes à des taux de castration, dans un délai de 2 à 3 semaines, aussi longtemps que le produit est administré.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signes fonctionnels et objectifs.

Chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé, plusieurs études cliniques, randomisées, à long terme, ont démontré le bénéfice d'une privation androgénique associée à la radiothérapie (RT) en comparaison à la RT seule (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008).

Une étude clinique randomisée de phase III (EORTC 22961), portant sur 970 patients avec un cancer de la prostate localement avancé (principalement T2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissement ganglionnaire régional), a recherché si une radiothérapie associée à une privation androgénique courte (6 mois, n=483) était non-inférieure à une radiothérapie associée à une privation androgénique longue (3 ans, n=487). L'agoniste de la GnRH était la triptoréline (62,2%) ou d'autres agonistes (37,8%), et l'essai n'était pas stratifié sur le type d'agoniste.

Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0% et 15,2%, respectivement dans les groupes "traitement hormonal court" et "traitement hormonal long", soit un risque relatif de 1,42 (IC unilatéral à 95,71%=1,79 ; IC à 95,71%=[1,09 ; 1,85] ; p=0,65 pour la non infériorité et p=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement). La mortalité à 5 ans spécifiquement liée à la prostate était 4,78% et 3,2% respectivement dans les groupes "traitement hormonal court" et "traitement hormonal long", soit un risque relatif de 1,71 (IC 95%[1,14 à 2,57] ; p=0,002). La qualité de vie, évaluée avec l'échelle QLQ-C30, n'était pas significativement différente entre les deux groupes (p=0,37).

L'analyse post hoc dans le sous-groupe triptoréline va dans le même sens de l'avantage du traitement long par rapport au traitement court sur la mortalité globale (risque relatif de 1,28 ; IC à 95,71%= [0,89 ; 1,84] ; p=0,38 et p=0,08 respectivement pour les tests post-hoc de non-infériorité et de différence entre les groupes de traitement).

L'indication du cancer de la prostate localisé à haut risque est basée sur des études publiées sur l'association de la radiothérapie et des analogues de la GnRH. Les données cliniques de cinq études publiées ont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 et D'Amico et al JAMA, 2008). Elles ont toutes démontré un avantage de l'association des analogues de la GnRH avec la radiothérapie. Dans les études publiées, il n'était pas possible de clairement différentier les populations respectives des indications du cancer de la prostate localement avancé et du cancer de la prostate localisé à haut risque.

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, les études cliniques ont démontré le bénéfice de l'ajout des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes comme l'acétate d'abiratérone ou des inhibiteurs de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes comme l'enzalutamide, au traitement par un analogue de la GnRH, comme la triptoréline.

Puberté précoce centrale

L'inhibition de l'hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dans les deux sexes, par la suppression de la sécrétion d'œstradiol ou de testostérone, par l'abaissement du pic de LH et par une amélioration du rapport Age statural/Age osseux.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales nécessitant le recours à un traitement d'acétate de médroxyprogestérone ou de cyprotérone.

Endométriose

L'administration prolongée de triptoréline entraîne une suppression de la sécrétion d'œstradiol et ainsi une mise au repos du tissu endométriosique.

Infécondité féminine

L'administration de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope (FSH et LH). Ce traitement assure donc la suppression du pic intercurrent de LH endogène et permet une folliculogénèse de meilleure qualité ainsi qu'un recrutement folliculaire augmenté.

Fibromes utérins

Les études ont démontré une diminution régulière et marquée du volume de certains fibromes utérins. Cette diminution est maximale au troisième mois de traitement.

Le traitement par triptoréline induit une aménorrhée après le premier mois de traitement chez la plupart des patientes. Il permet la correction d'une éventuelle anémie résultante de ménorragies et/ou de métrorragies.

Cancer du sein

Des études cliniques réalisées chez des femmes non ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormonosensible à un stade précoce ont été réalisées avec la triptoréline afin de supprimer la sécrétion ovarienne d'œstradiol, principale source d'œstrogènes. Sur la base d'études réalisées chez des femmes en bonne santé et des femmes atteintes d'endométriose, l'effet de la triptoréline est atteint 3 à 4 semaines après l'administration.

Deux études de phase 3 (SOFT et TEXT) ont exploré le bénéfice de la suppression de la fonction ovarienne (SFO) sur 5 ans en association avec le tamoxifène (T) ou un inhibiteur de l'aromatase (exémestane - E) chez des femmes non ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormonosensible à stade précoce.

La triptoréline était le principal traitement utilisé pour obtenir la SFO (91,0% des sujets randomisés dans l'étude SOFT et 100% dans l'étude TEXT). Les 9% de femmes restantes de l'étude SOFT ont subi une ovariectomie bilatérale ou une irradiation ovarienne bilatérale.

Résultats de l'étude SOFT

L'étude SOFT a été conçue pour évaluer la valeur ajoutée de la SFO associée au tamoxifène en tant que traitement adjuvant chez des femmes non ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormonosensible à stade précoce.

Un total de 3 047 femmes ont été incluses dans l'analyse (1 015 femmes dans le groupe T + SFO, 1 018 femmes dans le groupe T seul et 1 014 femmes dans le groupe E + SFO).

Lors d'un suivi médian de 67 mois (5,6 ans), le traitement par T + SFO a réduit de façon non statistiquement significative le risque de maladie (évènement DFS) versus le traitement par T seul (HR = 0,83; IC à 95%, 0,66 à 1,04; p = 0,10). La survie sans maladie (DFS) à 5 ans était de 86,6% (IC à 95%, 84,2% à 88,7%) chez les femmes du groupe T + SFO comparativement à 84,7% (IC à 95%, 82,2% à 86,9%) chez les femmes du groupe T seul.

Cependant, après ajustement des covariables pré-définies dans le modèle multivarié de Cox, les femmes ayant reçu un traitement T + SFO ont un risque significativement réduit de maladie (évènement DFS) par rapport aux femmes traitées par T seul, avec une réduction de 22% (HR = 0,78; IC à 95% 0,62 à 0,98, p = 0,03).

Les femmes ayant reçu un traitement T + SFO avaient un risque réduit non significatif de survenue d'un évènement lié au cancer du sein (évènement BCFI) par rapport aux femmes traitées par T seul (HR = 0,81, IC à 95%, 0,63 à 1,03, p = 0,09). Le pourcentage de patientes sans cancer du sein (BCFI) à 5 ans était de 88,4% (IC à 95%, 86,1% à 90,3%) pour les femmes ayant reçu un traitement T + SFO contre 86,4% (IC à 95%, 84,0% à 88,5%) pour les femmes ayant reçu T seul.

Cependant, après ajustement des covariables pré-définies dans le modèle multivarié de Cox, les femmes traitées par T + SFO avaient un risque significativement réduit de survenue d'un évènement lié au cancer du sein (évènement BCFI) par rapport aux femmes traitées par T seul avec une réduction de 25% (HR = 0,75, IC à 95%, 0,59 à 0,96 ; p = 0,02).

Le bénéfice absolu est plus élevé chez les femmes qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante. La survie sans maladie (DFS) à 5 ans pour les femmes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 80,7% dans le bras T + SFO et de 77,1% dans le bras T seul (HR = 0,82 ; IC à 95%, 0,64 à 1,07) avec un bénéfice absolu de 3,6% pour le bras T + SFO.

En particulier, le bénéfice de l'ajout de la SFO était observé pour la survie sans maladie (DFS) à 5 ans dans une analyse post-hoc pour le sous-groupe des femmes de moins de 40 ans (HR = 0,74 ; IC à 95%, 0,53 ; 1,03) avec un bénéfice absolu de 4,4 % pour le groupe T + SFO comparé au groupe T seul.

Dans l'étude SOFT, les sujets du bras E + SFO avaient une réduction statistiquement significative du risque de maladie (évènement DFS), par rapport aux sujets du bras T seul (HR = 0,68, IC à 95%, 0,53 à 0,86). Le taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans était de 89,0% (IC à 95%, 86,8% à 90,9%) parmi les sujets du bras E + SFO comparativement à 84,7% (IC à 95%, 82,2% à 86,9%) parmi les sujets du bras T seul.

Les sujets traités par E + SFO avaient une réduction statistiquement significative du risque de survenue d'un évènement lié au cancer du sein (évènement BCFI) par rapport aux sujets traités par T seul (HR = 0,64 ; IC à 95%, 0,49 à 0,83). Le pourcentage de patientes sans cancer du sein (BCFI) à 5 ans était de 90,9% (IC à 95%, 88,9% à 92,6%) parmi les sujets ayant reçu E + SFO, comparativement à 86,4% (IC 95%: 84,0% à 88,5%) parmi les sujets traités par T seul.

Les sujets traités par E + SFO ont une réduction statistiquement significative du risque d'une récidive à distance par rapport aux sujets traités par T seul (HR = 0,71 ; IC à 95%, 0,52 à 0,96). Le pourcentage de patientes sans récidive à distance (DRFI) à 5 ans était de 93,0% (IC à 95%, 91,2% à 94,5%) chez les sujets ayant reçu E + SFO comparativement à 90,7% (IC à 95%, 88,6% à 92,4%).

Le bénéfice absolu est plus élevé chez les femmes qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Le taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans pour les femmes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 83,8% dans le bras E + SFO et de 77,1% dans le bras T seul (HR = 0,70, IC à 95% : 0,53 à 0,92), avec un bénéfice absolu de 6,7% pour le bras E + SFO.

Estimation selon la méthode Kaplan-Meier de la survie sans maladie (DFS) chez les femmes ayant reçu une chimiothérapie préalable

Dans l'étude SOFT à 3 bras, les femmes ayant reçu une chimiothérapie présentaient une proportion plus élevée de critères cliniques associés à un risque élevé de récidive : 49,3% d'âge inférieur à 40 ans, 56,9% avec des ganglions positifs, 47,0% avec une tumeur de taille supérieure à 2 cm et 33,7% avec une tumeur de grade 3.

Résultats combinés des études SOFT et TEXT

L'objectif principal de l'étude TEXT était d'évaluer le rôle des inhibiteurs de l'aromatase (exémestane) chez les femmes traitées par SFO par rapport à aux femmes traitées par SFO+T incluant toutes les femmes des études SOFT et TEXT. Un total de 4690 femmes ont été analysées : 2346 femmes dans le bras E + SFO et 2344 femmes dans le bras T + SFO.

A un suivi médian de 68 mois (5,7 ans), le traitement par E + SFO a permis de réduire de manière statistiquement significative le risque de maladie (évènement DFS) par rapport au traitement par SFO + T (HR = 0,72, IC à 95%, 0,60 à 0,86, p = 0,0002). La survie sans maladie (DFS) à 5 ans était de 91,1% (IC à 95%, 89,7% à 92,3%) pour les femmes traitées par SFO + E contre 87,3% (IC à 95%, 85,7% à 88,7%) pour les femmes traitées par SFO + T.

Estimation selon la méthode Kaplan-Meier de la survie sans maladie (DFS) chez les femmes traitées par SFO+ E versus SFO+T

Les femmes traitées par SFO+ E avaient une réduction statistiquement significative du risque de survenue d'un évènement lié au cancer du sein (évènement BCFI) par rapport aux femmes traitées par SFO + T (HR = 0,66; IC à 95%, 0,55 à 0,80; P <0,0001). Le pourcentage de patientes sans cancer du sein (BCFI) à 5 ans à 92,8% (IC à 95%, 91,6% à 93,9%) pour les femmes traitées par SFO + E contre 88,8% (IC à 95%, 87,3% à 90,1%) pour les femmes traitées par SFO + T.