Triptoréline (embonate) 11,25 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Absorption

Après une injection unique par voie intramusculaire de SALVACYL, le tmax était de 2 (2-6) heures et le Cmax (0-85 jours) de 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. La triptoréline ne s'est pas accumulée après 9 mois de traitement.

Distribution

Les résultats d'études pharmacocinétiques conduites chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins.

Biotransformation

Le métabolisme de la triptoréline n'a pas été déterminé chez l'homme.

Elimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min.

Populations particulières

La clairance à la triptoréline diminue chez l'insuffisant rénal ou hépatique. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat 40 ml/min), la triptoréline avait une clairance de 120 ml/min ; 88.6 ml/min chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (Clcreat 8,9 ml/min) et 57.8 ml/min chez les patients avec une insuffisance hépatique faible à modérée (Clcreat 89,9 ml/min).

Au vu de l'importante marge thérapeutique de SALVACYL aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n'est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante de la durée d'administration. Toutefois, après administration aigüe chez des sujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l'augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un Cmax équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n'est pas maintenue malgré l'exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d'exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l'effet global sur les taux de testostérone sériques.

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux est faible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d'études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques sur les organes de la reproduction chez les rats, les chiens et les singes mâles. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont partiellement réversibles pendant la période de récupération. Après administration chez le rat par voie sous cutanée de 10 microgrammes/kg du jour 6 à 15 de la gestation, la triptoréline n'a pas démontré d'embryotoxicité, de tératogénicité, ou d'effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution de l'augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observées à 100 microgrammes/kg.

La triptoréline n'est pas mutagène in vitro ou in vivo. Aucun effet oncogène n'a été observé chez la souris à des doses de triptoréline allant jusqu'à 6000 microgrammes/kg, après 18 mois de traitement. Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré une incidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée. L'augmentation de l'incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet fréquemment associé au traitement par les agonistes de la LH-RH. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.